JP4559613B2 - アデノウイルス眼性感染の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アデノウイルスの眼および生殖器感染の分野、特にその治療および予防のための組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アデノウイルスは、多面体ＤＮＡ−ウイルスの群に属し、２０個の同一の面を有する、全体として六角形の形状の二十面体カプシド殻により特徴づけられる。
アデノウイルスにおいては、カプシドは裸である。すなわち、これは多くの他のウイルスに一般的な脂質膜エンベロープを有していない。このことは、アデノウイルスがほとんどの殺菌剤に耐性であること、および乾燥に抵抗する能力を有することの原因の一部であるかもしれない。
【０００３】
ヒトを苦しめるアデノウイルスは、５１の異なる血清型を示し、これらは異なる症状に基づいて６つの群に分けることができる。６つの亜属Ａ−Ｆの親和性は、アデノウイルス繊維（ｆｉｂｒｅ）の構造の相違により指示されていると示唆されている。アデノウイルス繊維は、細胞のコクサッキーアデノウイルスレセプター（ＣＡＲ）に対して特異性を有し、このレセプターはまた第１段階レセプターとも称されている。したがって、亜属Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの代表的なアデノウイルスのすべてがＣＡＲに結合することが示されたことは驚きであった。
【０００４】
ウイルス粒子においては、感受性細胞と最初に相互作用するものは、ヘキソン、ペントン基部および繊維である。カプシド蛋白質もまた、感染した宿主の免疫系と相互作用する。アデノウイルスは、繊維の遠位部分、すなわち繊維ノブ（ｆｉｂｒｅ ｋｎｏｂ）によって第１段階レセプターに結合する。この球形の構造（１７４−１９１アミノ酸残基を有する）の電荷は、その等電点が４．５から９．１までと様々である。
【０００５】
内在化工程には、おそらく、第２のレセプター−リガンド相互作用が関与する。リガンドは、アデノウイルスの頂点キャプソメアの可変部分であり、宿主細胞上のレセプターはアルファ−ｖ−インテグリンヘテロダイマーである。
【０００６】
群Ｄは生殖器および眼性感染を引き起こすことが知られている。眼性感染は、結膜に感染するか（結膜炎）、またはより重症な感染では角膜にも感染する（角結膜炎）。アデノウイルス眼性感染は、地域社会または職場に基づく流行病として、世界中で発生することが知られている。伝染の主要な経路は、眼−手−眼の直接接触、または二次的な眼−手−手−眼であると考えられている。また、性的伝染も生ずる。他の感染源は、スイミング・プール、眼科診療所、または眼科医局であると考えられる。
【０００７】
明らかに人口密度の高い地域では流行病が広まりやすく、したがって、この１０年間、アジア諸国でいくつかの流行病が認められている。定着した流行病を終止させることは困難でありうる。眼科診療所または眼科医局に起因する、完全に根絶するには数ヶ月を必要とする流行病の例がある。
【０００８】
角膜炎の発症は、ヘルペスウイルスタイプ１に加えて、主としてアデノウイルス血清型Ａｄ８、Ａｄ１９、Ａｄ３７およびＡｄ４により引き起こされる。一方、結膜炎は、主としてＡｄ３、Ａｄ４およびＡｄ７により引き起こされるが、またエンテロウイルス７０および他のアデノウイルスによっても引き起こされる。
【０００９】
ヘルペスウイルスが原因である眼性感染の治療のための抗ウイルス化合物が開発されている。アデノウイルス眼性感染を局所的抗ヘルペス抗ウイルス剤で治療する試みは成功しなかった。したがって、現在適用されている治療は、症状を緩和し、疾患の伝染を制限することを目的としている。緩和治療には、冷湿布、暗眼鏡、血管収縮薬、および一般的には許容されていないがシクロスポリンＡおよびコルチコステロイドが含まれる。抗生物質およびコルチコステロイドを別々にまたは組み合わせて使用することは有効であることが証明されておらず、さらに、これは副作用が生ずる危険を伴う。
【００１０】
アデノウイルス関連眼性感染の論説については、Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ，Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｅｄ，Ｊ．Ｓ．Ｐｅｐｓｏｓｅ Ｍｏｓｂｙ，１９９６，ｐ．８７７−８９４を参照されたい。
【００１１】
ヘパリンまたはヘパリン塩を用いてアレルギー性結膜炎を予防または治療しうることが知られている（ＤＥ １９５４７９７２ Ａ１）。１９９５年に出願されたこの特許出願においては、ヘパリンが、清澄化因子の活性化および内皮細胞からのリポ蛋白質リパーゼの排出により、脂質分解を促進することが開示されている。さらに、アレルギー反応およびアナフィラキシー反応におけるヘパリンの役割が議論されている。しかし、ウイルスの結合の阻害が見いだされるとの言及はない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
現在のところ、眼の表面および生殖器粘膜上で複製し、臨床疾患を発生させる多くの血清型のアデノウイルスを阻害する、臨床的に有効な抗ウイルス剤はない。アデノウイルス眼性感染は治療が困難であることが証明されているため、この目的のための改良された方法および組成物が求められている。したがって、本発明の目的は、有効な医薬組成物および治療方法を提供してこの要求を満たすことである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
上述の目的は、添付の特許請求の範囲に開示される組成物および方法により達成される。驚くべきことに、本発明の組成物が眼の細胞へのウイルスの結合を防止することが見いだされ、いくつかのタイプのアデノウイルスについてその結果が確認された。
【００１４】
本発明者らは、驚くべきことに、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）の原因となるアデノウイルスの結合は、それらのシアル酸への結合を妨害することにより阻害することができることを見いだした。これは、シアル酸がＥＫＣの原因となるアデノウイルスのための第１段階レセプターであるらしいという発見に基づく。結膜、角膜および生殖器上皮細胞へのウイルスの結合を妨害するため、治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を、感染の部位に投与する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
すなわち、本発明は、アデノウイルス感染、特に眼および生殖器アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物に関し、該組成物は、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を含み、該物質は治療上有効量で存在することを特徴とする。ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、酸性分子および負に荷電した分子、特に、シアル化糖類、その類似体、およびそれらの誘導体、およびグルコサミノグリカン、例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸、その類似体、およびそれらの誘導体から選択される。
【００１６】
好ましくは、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイド、それらの混合物または誘導体を含む群より選択される。
【００１７】
本発明の好ましい態様においては、医薬組成物は、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質として、治療上有効量のシアル酸を含む。
【００１８】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、コロミン酸およびそれらの混合物または誘導体からなる群より選択される。
【００１９】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、デキストラン硫酸、およびグリコサミノグリカン、例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸から選択される。
【００２０】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、負に荷電した糖蛋白質、例えばムチンまたはオロソムコイドであり、好ましくはムチンである。
【００２１】
医薬組成物は、ゲル、液体またはペーストとして処方してもよく、眼瞼下または膣中に挿入するのに適合した徐放製剤中に含ませてもよい。眼に適用する場合、視野に及ぼす影響を可能な限り小さくするために、組成物は透明であることが好ましい。本発明に従う医薬組成物は、治療的に有効な他の物質を含んでいてもよい。
【００２２】
組成物はさらに、眼科および生殖器医療の分野で通常用いられる適当な担体およびアジュバント、例えばセトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄ）、無菌水（ａｑ．ｓｔｅｒ．）、カルボマー、希水酸化ナトリウム、ワセリンなどを含んでいてもよい。
【００２３】
一般に、本発明は、アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造におけるシアル酸レセプター妨害剤の使用に関する。
【００２４】
特に、本発明は、アデノウイルス感染および特に角結膜炎の治療用の医薬組成物の製造における化合物の使用に関し、該化合物は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイドおよびそれらの混合物または誘導体からなる群より選択される。
【００２５】
特に、本発明は、アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造における、以下のいずれかの使用に関する；コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトース。
【００２６】
さらに、本発明は、角結膜炎および生殖器アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造における、以下のいずれかの使用を含む；コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトース。
【００２７】
本発明の範囲内には、アデノウイルス感染、特に眼および生殖器のアデノウイルス感染を治療する方法が含まれる。該方法は、治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を、感染部位に局所的に投与することを含む。好ましくは、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイドまたはこれらの混合物もしくは誘導体から選択される。治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を阻害する物質は、ゲル、液体、ペーストまたは徐放性の眼および生殖器挿入物として感染部位に投与する。
【００２８】
シアル酸レセプターの一価の類似体は、ウイルス粒子の１２の角の各々の１２の繊維のほとんどをカバーして、ウイルス粒子の宿主細胞レセプターへの結合を有効に妨害することができなければならないであろう。二価または多価の類似体は、いくつかの繊維と総合作用することにより、多数のウイルス粒子を凝集させてラティスとすることができるであろう。このことは、ウイルス感染をより高い効率で妨げるか阻害するであろう。すなわち、リガンド１マイクロモルあたりの阻害がより大きいであろう。本発明者らが行った実験においては、多価リガンド、すなわちムチンは、アデノウイルスの接着の阻害に非常に効果的であることが見いだされている。
【００２９】
したがって、ビリオンが凝集してラティスとなることを可能とする多価リガンドを妨害の原理として用いることは、本発明の１つの態様として含有される。したがって、そのようなリガンドに基づいて、ウイルス感染、特にアデノウイルス眼性感染および生殖器感染の治療用の有効な医薬を製造することができる。
【００３０】
したがって、本発明の１つの態様は、多価物質、例えばリンカーを含み、このリンカーに、少なくとも２つ、好ましくは３つまたはいくつかの結合基が結合している多価物質を包含する。好ましくは、多価物質は３−５個の結合基を有し、これらは１つの中心ノードもしくはリンカーに結合している。本発明においては、そのような化合物を合成し、結合構造を解明した。
【００３１】
【実施例】
実施例１．Ａｄ３７の結合の妨害
デキストラン硫酸およびグリコサミノグリカン（例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸）を用いて、アデノウイルスサブタイプ３７（Ａｄ３７）の第１段階細胞レセプターへの結合の妨害を調べた。このように負に荷電した分子は、ウイルスの結合を妨害しうることが示されている。さらに、Ａｄ３７は、アデノウイルス亜属Ｄの特徴的なレセプターであると言われているレセプターであるＣＡＲに結合しないことが示された。実際、Ａｄ３７は、ＣＡＲを発現していないチャイニーズ・ハムスター卵母細胞に結合することが示された。この結合は、（２−３）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼにより阻害されうるが、（２−６）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼによっては阻害されない。さらに、（２−３）結合シアル酸に特異的なＭａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ由来のレクチン、およびすべてのタイプのシアル酸に結合する小麦胚芽アグルチンは、結合を妨害した。しかし、（２−６）結合シアル酸に特異的なＳａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａレクチンは結合をブロックしなかった。したがって、Ａｄ３７のための細胞のレセプターは、（２−３）結合シアル酸であることが確認された。図２を参照。
【００３２】
ヘパリンを用いて得られた結果は表１に示される。
【００３３】
【表１】
さらに拡張した研究においては、アデノウイルス・タイプＡｄ８、Ａｄ１９ａおよびＡｄ３７（これらはすべて流行性角結膜炎（ＥＫＣ）を引き起こすことが知られている）を、ＥＫＣを引き起こさないＡｄ９およびＡｄ１９ｐと比較した。ヒト上皮細胞Ａ５４９への結合を調べた。１０ユニットのノイラミニダーゼ（シアル酸を除去する）による細胞の処理は、Ａｄ８、Ａｄ１９ａおよびＡｄ３７により引き起こされる結合および続く感染の両方を有意に阻害した。この効果は、対照であるＡｄ９およびＡｄ１９ｐでは認められなかった。このことは、Ａｄ８、Ａｄ１９ａおよびＡｄ３７は細胞表面シアル酸に結合することによりＡ５４９細胞に感染するが、タイプ９および１９ｐはそうではないことを示す。結果は図１に示される。
【００３４】
実施例２．シアル化糖蛋白質の阻害効果
糖蛋白質がＡｄ３７のＣｈａｎｇ Ｃ結膜細胞への結合を阻害する効果を、次の糖蛋白質：フェチュイン、ムチン、オロソムコイドおよびグリコホリンＡを用いて調べた。結果は表２に示される。
【００３５】
【表２】
結果は、非常に低い濃度の糖蛋白質により有意な阻害を達成しうることを示す。例えば、８μＭのムチンが５０％の阻害に達するのに十分であり、濃度５００μＭでは８９％の阻害が得られた。
【００３６】
実施例３．種々の炭水化物がＡｄ３７の結合を阻害する能力
本発明者らは、アデノウイルス・タイプ３７およびＣｈａｎｇ Ｃ結膜細胞を用いて、種々の炭水化物により達成される阻害を測定することにより、発明概念を確認した。
【００３７】
濃度１６０ｍｍｏｌの、ラクトース、ガラクトース、マンノース、またはアセチルガラクトースアミン、アセチルグルコースアミン、およびアセチルマンノースアミンの形では、Ａｄ３７のシアル酸発現細胞への結合を阻害しなかったことが示された。しかし、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトースはすべて、Ａｄ３７のシアル酸発現細胞への結合を阻害するのに有効であった。結果は表３に示される。
【００３８】
【表３】
すべてのデータは、アデノウイルス結合の５０％阻害に必要な用量およびアデノウイルス結合の最大阻害として表される。
【００３９】
結果は、非常に低い濃度の炭水化物で有意な阻害を達成することができることを明確に示す。特に、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、およびコロミン酸は、１０ｍＭより低い用量で５０％の阻害を引き起こした。
【００４０】
さらに、１６０ｍＭの濃度の特定の炭水化物、特にＮ−アセチルノイラミニルラクトースにより、ほぼ完全な阻害が達成された。
【００４１】
試験していない別の炭水化物の候補としては、２−Ｏ−メチル−α−β−Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチルノイラミン酸メチルエステルが挙げられる。
【００４２】
Ｎ−グリコリル−ノイラミン酸およびＮ−アセチル−ノイラミン酸は単糖類である。Ｎ−アセチル−ノイラミニル−フコシル−ラクトースは、次式：α−Ｎｅｕ−５−Ａｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ（１−４）−（α−Ｆｕｃ−（１−３））−Ｇｌｃ を有する。３’−Ｎ−アセチル−ノイラミニル−Ｎ−アセチル−ラクトースアミンは、次式：α−ＮｅｕＮＡｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ を有する。６’−Ｎ−アセチル−ノイラミニル−Ｎ−アセチル−ラクトースアミンは、次式：α−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−６）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ を有する。Ｎ−アセチル−ノイラミニル−ラクトースは、α−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−Ｇｌｃとα−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−６）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−Ｇｌｃ の混合物である。
【００４３】
図３に示される、薄膜クロマトグラフィーからの予備的結果は、Ａｄ３７ウイルス結合には以下の構造が有効であることを示す：
α−ＮｅｕＡｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−３）−β−ＧａｌＮＡｃＮｅｕＡｃ−ＧＤ１ｂ または Ｇａｌβ３ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα８ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃ−ＧＤ１ａ または ＮｅｕＡｃα３Ｇａｌβ３ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃＧＭ２ または ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃ−ＧＤ２ または ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα８ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
【００４４】
この情報を用いて、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害するための医薬組成物を開発することができる。特に、上述の構造に基づいて、いくつかのウイルス粒子と相互作用してウイルスの凝集を引き起こす多価物質を構築することができる。
【００４５】
本発明を、好ましい態様に関して記述してきたが、これは現在のところ発明者が知る最良の形態を構成するものであり、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を逸脱することなく、当業者には自明であろう種々の変更および改変をなしうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ノイラミニダーゼによる処理により、ある種のアデノウイルスがヒト上皮細胞Ａ５４９に感染するのにシアル酸に依存することを示す（図１Ａ−Ａｄ８；図１Ｂ−Ａｄ９；図１Ｃ−Ａｄ１９ｐ；図１Ｄ−Ａｄ１９ａ；図１Ｅ−Ａｄ３７）。
【図２】 図２は、デキストラン硫酸およびグリコサミノグリカンを用いるＡｄ３７の結合の妨害を示す。Ａ）Ａｄ３７のＡ５４９細胞への結合は、細胞を（２−３）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼで前処理することにより阻害される；Ｂ）Ａｄ３７のＡ５４４細胞への結合は、細胞を、ａ）（２−３）および（２−６）結合シアル酸の両方に結合するレクチン小麦胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）およびｂ）（２−３）結合シアル酸に特異的なレクチンＭａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ（ＭＡ）とともにプレインキュベートすることにより阻害されるが、（２−６）結合シアル酸に特異的なレクチンＳａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａでは阻害されない。
【図３】 図３は、マイクロタイターウエル中での、１２５Ｉで標識したＡｄ３７のグリコスフィンゴ脂質への結合を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アデノウイルスの眼および生殖器感染の分野、特にその治療および予防のための組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アデノウイルスは、多面体ＤＮＡ−ウイルスの群に属し、２０個の同一の面を有する、全体として六角形の形状の二十面体カプシド殻により特徴づけられる。
アデノウイルスにおいては、カプシドは裸である。すなわち、これは多くの他のウイルスに一般的な脂質膜エンベロープを有していない。このことは、アデノウイルスがほとんどの殺菌剤に耐性であること、および乾燥に抵抗する能力を有することの原因の一部であるかもしれない。
【０００３】
ヒトを苦しめるアデノウイルスは、５１の異なる血清型を示し、これらは異なる症状に基づいて６つの群に分けることができる。６つの亜属Ａ−Ｆの親和性は、アデノウイルス繊維（ｆｉｂｒｅ）の構造の相違により指示されていると示唆されている。アデノウイルス繊維は、細胞のコクサッキーアデノウイルスレセプター（ＣＡＲ）に対して特異性を有し、このレセプターはまた第１段階レセプターとも称されている。したがって、亜属Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの代表的なアデノウイルスのすべてがＣＡＲに結合することが示されたことは驚きであった。
【０００４】
ウイルス粒子においては、感受性細胞と最初に相互作用するものは、ヘキソン、ペントン基部および繊維である。カプシド蛋白質もまた、感染した宿主の免疫系と相互作用する。アデノウイルスは、繊維の遠位部分、すなわち繊維ノブ（ｆｉｂｒｅ ｋｎｏｂ）によって第１段階レセプターに結合する。この球形の構造（１７４−１９１アミノ酸残基を有する）の電荷は、その等電点が４．５から９．１までと様々である。
【０００５】
内在化工程には、おそらく、第２のレセプター−リガンド相互作用が関与する。リガンドは、アデノウイルスの頂点キャプソメアの可変部分であり、宿主細胞上のレセプターはアルファ−ｖ−インテグリンヘテロダイマーである。
【０００６】
群Ｄは生殖器および眼性感染を引き起こすことが知られている。眼性感染は、結膜に感染するか（結膜炎）、またはより重症な感染では角膜にも感染する（角結膜炎）。アデノウイルス眼性感染は、地域社会または職場に基づく流行病として、世界中で発生することが知られている。伝染の主要な経路は、眼−手−眼の直接接触、または二次的な眼−手−手−眼であると考えられている。また、性的伝染も生ずる。他の感染源は、スイミング・プール、眼科診療所、または眼科医局であると考えられる。
【０００７】
明らかに人口密度の高い地域では流行病が広まりやすく、したがって、この１０年間、アジア諸国でいくつかの流行病が認められている。定着した流行病を終止させることは困難でありうる。眼科診療所または眼科医局に起因する、完全に根絶するには数ヶ月を必要とする流行病の例がある。
【０００８】
角膜炎の発症は、ヘルペスウイルスタイプ１に加えて、主としてアデノウイルス血清型Ａｄ８、Ａｄ１９、Ａｄ３７およびＡｄ４により引き起こされる。一方、結膜炎は、主としてＡｄ３、Ａｄ４およびＡｄ７により引き起こされるが、またエンテロウイルス７０および他のアデノウイルスによっても引き起こされる。
【０００９】
ヘルペスウイルスが原因である眼性感染の治療のための抗ウイルス化合物が開発されている。アデノウイルス眼性感染を局所的抗ヘルペス抗ウイルス剤で治療する試みは成功しなかった。したがって、現在適用されている治療は、症状を緩和し、疾患の伝染を制限することを目的としている。緩和治療には、冷湿布、暗眼鏡、血管収縮薬、および一般的には許容されていないがシクロスポリンＡおよびコルチコステロイドが含まれる。抗生物質およびコルチコステロイドを別々にまたは組み合わせて使用することは有効であることが証明されておらず、さらに、これは副作用が生ずる危険を伴う。
【００１０】
アデノウイルス関連眼性感染の論説については、Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ，Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｅｄ，Ｊ．Ｓ．Ｐｅｐｓｏｓｅ Ｍｏｓｂｙ，１９９６，ｐ．８７７−８９４を参照されたい。
【００１１】
ヘパリンまたはヘパリン塩を用いてアレルギー性結膜炎を予防または治療しうることが知られている（ＤＥ １９５４７９７２ Ａ１）。１９９５年に出願されたこの特許出願においては、ヘパリンが、清澄化因子の活性化および内皮細胞からのリポ蛋白質リパーゼの排出により、脂質分解を促進することが開示されている。さらに、アレルギー反応およびアナフィラキシー反応におけるヘパリンの役割が議論されている。しかし、ウイルスの結合の阻害が見いだされるとの言及はない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
現在のところ、眼の表面および生殖器粘膜上で複製し、臨床疾患を発生させる多くの血清型のアデノウイルスを阻害する、臨床的に有効な抗ウイルス剤はない。アデノウイルス眼性感染は治療が困難であることが証明されているため、この目的のための改良された方法および組成物が求められている。したがって、本発明の目的は、有効な医薬組成物および治療方法を提供してこの要求を満たすことである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
上述の目的は、添付の特許請求の範囲に開示される組成物および方法により達成される。驚くべきことに、本発明の組成物が眼の細胞へのウイルスの結合を防止することが見いだされ、いくつかのタイプのアデノウイルスについてその結果が確認された。
【００１４】
本発明者らは、驚くべきことに、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）の原因となるアデノウイルスの結合は、それらのシアル酸への結合を妨害することにより阻害することができることを見いだした。これは、シアル酸がＥＫＣの原因となるアデノウイルスのための第１段階レセプターであるらしいという発見に基づく。結膜、角膜および生殖器上皮細胞へのウイルスの結合を妨害するため、治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を、感染の部位に投与する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
すなわち、本発明は、アデノウイルス感染、特に眼および生殖器アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物に関し、該組成物は、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を含み、該物質は治療上有効量で存在することを特徴とする。ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、酸性分子および負に荷電した分子、特に、シアル化糖類、その類似体、およびそれらの誘導体、およびグルコサミノグリカン、例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸、その類似体、およびそれらの誘導体から選択される。
【００１６】
好ましくは、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイド、それらの混合物または誘導体を含む群より選択される。
【００１７】
本発明の好ましい態様においては、医薬組成物は、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質として、治療上有効量のシアル酸を含む。
【００１８】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、コロミン酸およびそれらの混合物または誘導体からなる群より選択される。
【００１９】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、デキストラン硫酸、およびグリコサミノグリカン、例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸から選択される。
【００２０】
別の態様に従えば、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、負に荷電した糖蛋白質、例えばムチンまたはオロソムコイドであり、好ましくはムチンである。
【００２１】
医薬組成物は、ゲル、液体またはペーストとして処方してもよく、眼瞼下または膣中に挿入するのに適合した徐放製剤中に含ませてもよい。眼に適用する場合、視野に及ぼす影響を可能な限り小さくするために、組成物は透明であることが好ましい。本発明に従う医薬組成物は、治療的に有効な他の物質を含んでいてもよい。
【００２２】
組成物はさらに、眼科および生殖器医療の分野で通常用いられる適当な担体およびアジュバント、例えばセトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄ）、無菌水（ａｑ．ｓｔｅｒ．）、カルボマー、希水酸化ナトリウム、ワセリンなどを含んでいてもよい。
【００２３】
一般に、本発明は、アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造におけるシアル酸レセプター妨害剤の使用に関する。
【００２４】
特に、本発明は、アデノウイルス感染および特に角結膜炎の治療用の医薬組成物の製造における化合物の使用に関し、該化合物は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイドおよびそれらの混合物または誘導体からなる群より選択される。
【００２５】
特に、本発明は、アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造における、以下のいずれかの使用に関する；コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトース。
【００２６】
さらに、本発明は、角結膜炎および生殖器アデノウイルス感染の治療用の医薬組成物の製造における、以下のいずれかの使用を含む；コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトース。
【００２７】
本発明の範囲内には、アデノウイルス感染、特に眼および生殖器のアデノウイルス感染を治療する方法が含まれる。該方法は、治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を、感染部位に局所的に投与することを含む。好ましくは、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイドまたはこれらの混合物もしくは誘導体から選択される。治療上有効量の、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を阻害する物質は、ゲル、液体、ペーストまたは徐放性の眼および生殖器挿入物として感染部位に投与する。
【００２８】
シアル酸レセプターの一価の類似体は、ウイルス粒子の１２の角の各々の１２の繊維のほとんどをカバーして、ウイルス粒子の宿主細胞レセプターへの結合を有効に妨害することができなければならないであろう。二価または多価の類似体は、いくつかの繊維と総合作用することにより、多数のウイルス粒子を凝集させてラティスとすることができるであろう。このことは、ウイルス感染をより高い効率で妨げるか阻害するであろう。すなわち、リガンド１マイクロモルあたりの阻害がより大きいであろう。本発明者らが行った実験においては、多価リガンド、すなわちムチンは、アデノウイルスの接着の阻害に非常に効果的であることが見いだされている。
【００２９】
したがって、ビリオンが凝集してラティスとなることを可能とする多価リガンドを妨害の原理として用いることは、本発明の１つの態様として含有される。したがって、そのようなリガンドに基づいて、ウイルス感染、特にアデノウイルス眼性感染および生殖器感染の治療用の有効な医薬を製造することができる。
【００３０】
したがって、本発明の１つの態様は、多価物質、例えばリンカーを含み、このリンカーに、少なくとも２つ、好ましくは３つまたはいくつかの結合基が結合している多価物質を包含する。好ましくは、多価物質は３−５個の結合基を有し、これらは１つの中心ノードもしくはリンカーに結合している。本発明においては、そのような化合物を合成し、結合構造を解明した。
【００３１】
【実施例】
実施例１．Ａｄ３７の結合の妨害
デキストラン硫酸およびグリコサミノグリカン（例えばヘパリンおよびヘパラン硫酸）を用いて、アデノウイルスサブタイプ３７（Ａｄ３７）の第１段階細胞レセプターへの結合の妨害を調べた。このように負に荷電した分子は、ウイルスの結合を妨害しうることが示されている。さらに、Ａｄ３７は、アデノウイルス亜属Ｄの特徴的なレセプターであると言われているレセプターであるＣＡＲに結合しないことが示された。実際、Ａｄ３７は、ＣＡＲを発現していないチャイニーズ・ハムスター卵母細胞に結合することが示された。この結合は、（２−３）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼにより阻害されうるが、（２−６）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼによっては阻害されない。さらに、（２−３）結合シアル酸に特異的なＭａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ由来のレクチン、およびすべてのタイプのシアル酸に結合する小麦胚芽アグルチンは、結合を妨害した。しかし、（２−６）結合シアル酸に特異的なＳａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａレクチンは結合をブロックしなかった。したがって、Ａｄ３７のための細胞のレセプターは、（２−３）結合シアル酸であることが確認された。図２を参照。
【００３２】
ヘパリンを用いて得られた結果は表１に示される。
【００３３】
【表１】
【００３４】
実施例２．シアル化糖蛋白質の阻害効果
糖蛋白質がＡｄ３７のＣｈａｎｇ Ｃ結膜細胞への結合を阻害する効果を、次の糖蛋白質：フェチュイン、ムチン、オロソムコイドおよびグリコホリンＡを用いて調べた。結果は表２に示される。
【００３５】
【表２】
【００３６】
実施例３．種々の炭水化物がＡｄ３７の結合を阻害する能力
本発明者らは、アデノウイルス・タイプ３７およびＣｈａｎｇ Ｃ結膜細胞を用いて、種々の炭水化物により達成される阻害を測定することにより、発明概念を確認した。
【００３７】
濃度１６０ｍｍｏｌの、ラクトース、ガラクトース、マンノース、またはアセチルガラクトースアミン、アセチルグルコースアミン、およびアセチルマンノースアミンの形では、Ａｄ３７のシアル酸発現細胞への結合を阻害しなかったことが示された。しかし、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、およびＮ−アセチルノイラミニルラクトースはすべて、Ａｄ３７のシアル酸発現細胞への結合を阻害するのに有効であった。結果は表３に示される。
【００３８】
【表３】
【００３９】
結果は、非常に低い濃度の炭水化物で有意な阻害を達成することができることを明確に示す。特に、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、およびコロミン酸は、１０ｍＭより低い用量で５０％の阻害を引き起こした。
【００４０】
さらに、１６０ｍＭの濃度の特定の炭水化物、特にＮ−アセチルノイラミニルラクトースにより、ほぼ完全な阻害が達成された。
【００４１】
試験していない別の炭水化物の候補としては、２−Ｏ−メチル−α−β−Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−アセチルノイラミン酸メチルエステルが挙げられる。
【００４２】
Ｎ−グリコリル−ノイラミン酸およびＮ−アセチル−ノイラミン酸は単糖類である。Ｎ−アセチル−ノイラミニル−フコシル−ラクトースは、次式：α−Ｎｅｕ−５−Ａｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ（１−４）−（α−Ｆｕｃ−（１−３））−Ｇｌｃ を有する。３’−Ｎ−アセチル−ノイラミニル−Ｎ−アセチル−ラクトースアミンは、次式：α−ＮｅｕＮＡｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ を有する。６’−Ｎ−アセチル−ノイラミニル−Ｎ−アセチル−ラクトースアミンは、次式：α−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−６）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−ＧｌｃＮＡｃ を有する。Ｎ−アセチル−ノイラミニル−ラクトースは、α−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−Ｇｌｃとα−Ｎｅｕ−５Ａｃ−（２−６）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−４）−Ｄ−Ｇｌｃ の混合物である。
【００４３】
図３に示される、薄膜クロマトグラフィーからの予備的結果は、Ａｄ３７ウイルス結合には以下の構造が有効であることを示す：
α−ＮｅｕＡｃ−（２−３）−β−Ｄ−Ｇａｌ−（１−３）−β−ＧａｌＮＡｃＮｅｕＡｃ−ＧＤ１ｂ または Ｇａｌβ３ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα８ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃ−ＧＤ１ａ または ＮｅｕＡｃα３Ｇａｌβ３ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃＧＭ２ または ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
ＮｅｕＡｃ−ＧＤ２ または ＧａｌＮＡｃβ４（ＮｅｕＡｃα８ＮｅｕＡｃα３）Ｇａｌβ４Ｇｌｃβ１
【００４４】
この情報を用いて、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害するための医薬組成物を開発することができる。特に、上述の構造に基づいて、いくつかのウイルス粒子と相互作用してウイルスの凝集を引き起こす多価物質を構築することができる。
【００４５】
本発明を、好ましい態様に関して記述してきたが、これは現在のところ発明者が知る最良の形態を構成するものであり、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を逸脱することなく、当業者には自明であろう種々の変更および改変をなしうることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ノイラミニダーゼによる処理により、ある種のアデノウイルスがヒト上皮細胞Ａ５４９に感染するのにシアル酸に依存することを示す（図１Ａ−Ａｄ８；図１Ｂ−Ａｄ９；図１Ｃ−Ａｄ１９ｐ；図１Ｄ−Ａｄ１９ａ；図１Ｅ−Ａｄ３７）。
【図２】 図２は、デキストラン硫酸およびグリコサミノグリカンを用いるＡｄ３７の結合の妨害を示す。Ａ）Ａｄ３７のＡ５４９細胞への結合は、細胞を（２−３）結合シアル酸に特異的なノイラミニダーゼで前処理することにより阻害される；Ｂ）Ａｄ３７のＡ５４４細胞への結合は、細胞を、ａ）（２−３）および（２−６）結合シアル酸の両方に結合するレクチン小麦胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）およびｂ）（２−３）結合シアル酸に特異的なレクチンＭａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ（ＭＡ）とともにプレインキュベートすることにより阻害されるが、（２−６）結合シアル酸に特異的なレクチンＳａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａでは阻害されない。
【図３】 図３は、マイクロタイターウエル中での、１２５Ｉで標識したＡｄ３７のグリコスフィンゴ脂質への結合を示す。
Claims (9)
- 流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物であって、前記組成物は、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質を含み、前記物質は治療または予防上有効量で存在し、ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質は、シアル化糖類、負に荷電したグリコサミノグリカン、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイドおよびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする医薬組成物。
- ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質が、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトースおよびコロミン酸からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質が、Ｎ−アセチル−ノイラミニルラクトース、ヘパリンまたはムチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- ウイルスとシアル酸レセプターとの間の相互作用を妨害する物質の、流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物の製造における使用であって、前記物質が、シアル酸、デキストラン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、コロミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトース、Ｎ−アセチルノイラミニルラクトース、ムチン、オロソムコイド、またはそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする使用。
- 流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物の製造におけるヘパリンの使用。
- 流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物の製造におけるＮ−アセチル−ノイラミニルラクトースの使用。
- 流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物の製造におけるムチンの使用。
- 流行性角結膜炎の治療または予防用の医薬組成物であって、シアル酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、３'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、６'Ｎ−アセチルノイラミニルＮ−アセチルラクトースアミン、Ｎ−アセチルノイラミニル−３−フコシルラクトースおよびＮ−アセチルノイラミニルラクトースからなる群より選択される少なくとも２つの結合基を有する多価物質を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記結合基はシアル酸である、請求項８記載の医薬組成物。
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