JP4559028B2 - 材料の組み合わせ登録集を作るための連続法 - Google Patents

Description

本発明は、プラグ流れ反応器内での材料の組み合わせ登録集の作成のためのスケールアップ可能な連続法に関する。

材料合成のための組み合わせアプローチの使用は、高分子材料、無機材料または固体状態材料の登録集を構築するために迅速な合成および選別方法の使用を目指す比較的新しい研究分野である。例えば、反応器技術の進歩は、化学者および技術者が新規薬物発見を目指してばらばらの有機分子の大きな登録集を迅速に作ることを可能にし、この登録集は組み合わせ化学と呼ばれる成長する研究分野の進展に導いてきた。小さいバッチ式反応器の配列からなるロボット駆動平行合成装置は、こうした取り組みのために設計されてきた（例えば、ケムスピード（Ｃｈｅｍｓｐｅｅｄ）、エンデバー（Ｅｎｄｅａｖｅｒ）、ネプチューン（Ｎｅｐｔｕｎｅ）、フレックスケム（ＦｌｅｘＣｈｅｍ）、リアクト−ステーションズ（Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎｓ））。これらの反応器はミリグラムからグラムの量の材料を合成し、それらの材料は、ガスクロマトグラフィー、ＦＴ−ＩＲおよびＵＶ−可視分光分析計を含む種々の技術によって迅速に選別するか、または分析することが可能である。

新規高分子材料を開発するための組み合わせ法の開発および使用は、現在かなりの関心をもたれている主題である。この材料に基づく研究の現在の焦点の大部分は、制御された構造材料、すなわち、ブロックポリマー、グラフトポリマー、樹枝状ポリマーおよび官能化ポリマーの合成である。例えば、１，０００種のポリマー／週を評価することができるバッチ式組み合わせ化学システムにおける１００℃より十分低い温度でのコポリマー乳化液の製造は最近実証されてきた非特許文献１を参照すること。

これらの配列を作る際の重要な考慮事項は、バッチ式反応器の熱伝達特性が劣り、それがバッチ配列で製造された材料に有害な影響を及ぼしうることである。例えば、「リビング」アニオン重合において、停止反応または他の副反応によるゲル化および高い多分散性は、劣った熱伝達および混合の結果として起きうる有害な影響の例である。さらに、小さいバッチ式反応器内で製造された材料は、用途試験および製品検定のために適切なレベルにスケールアップすることがなお必要であり、多少のプロセス開発およびスケールアップの理解が必須である。
（フェアリー（Ｆａｉｒｌｅｙ，Ｐ．）著、「Ｓｙｍｙｘは「リビング」ブロックコポリマーを製造する」（Ｓｙｍｙｘ Ｍａｋｅｓ「Ｌｉｖｉｎｇ」Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ケミカル・ウィーク（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｅｅｋ），１９９９年、１６１、Ｎｏ．１７，５ｔｈ、１９９９年５月、ｐ．１３）

用途開発のために適切な量で多くの組み合わせ配合物を容易に製造できる容易にスケールアップ可能で経済的な方法が必要とされている。本発明は、高処理量方式で化学的合成材料または化学的ブレンド材料の組み合わせ登録集を作る新規方法を提供する。その方法は登録集の構成材料を連続的に製造し収集することを考慮にいれている。出発材料が投入された時間にたどって調べることにより構成材料のための出発材料を後で決定する選択も可能にする。

一態様において、本発明は、材料の組み合わせ登録集を作る連続法であって、少なくとも一台のプラグ流れ反応器を提供する工程と、前記プラグ流れ反応器に一種以上の成分を導入する工程と、材料の前記組み合わせ登録集を作るために、一種以上の成分に影響を及ぼす少なくとも一個の変数を経時的に導入するか、または変更する工程と、任意に登録集の材料を評価する工程と、を含む連続法を提供する。本発明の方法は、高分子材料と、小分子材料と、少なくとも一種の高分子成分、生体材料および生物活性材料を含むブレンド材料と、を製造するために用いることが可能である。プラグ流れ反応器は、プラグ流れ反応器、例えば、攪拌チューブ反応器、押出機、スタチックミキサー、または押出機と連繋した攪拌チューブ反応器に材料をプラグ流れ方式で通すことを可能にするいかなる装置であってもよい。

この方法を行う時に変更できる変数には、出発材料の濃度、出発材料の種類、反応器内の圧力、反応器内の温度分布、反応ゾーンに供給されるエネルギーの量、反応ゾーンに供給されるエネルギーの種類、成分混合の種類、成分混合の程度、滞留時間、および前記プラグ流れ反応器に追加成分をいつどこで導入するかが挙げられる。その他の変数には、成分の物理的混合および成分の化学的反応が挙げられる。変数を連続的方式または段階的方式で変更してもよい。プラグ流れ反応器（ＰＦＲ）の例には、攪拌チューブ反応器（ＳＴＲ）、押出機またはスタチックミキサー反応器が挙げられる。ＰＦＲ内の原料流れ、フィード位置および組成変動を制御する能力は、連続、経済的且つスケールアップ可能な方式で多様な組成物を製造する機会を提供する。ＰＦＲ反応器における材料の組み合わせ登録集を作る主たる利点は、登録集の異なる成分をそのうちに分けるだけが必要であることである。それらの成分を物理的に分ける必要はない。

本明細書中で用いられる時、
「化学線」とは、電磁放射線、好ましくはＵＶおよびＩＲを意味する。
「アロイ」とは、成分の（分子規模での）均質な混合物を意味する。
「軸混合」とは、反応器内の流れの全体的な方向に平行な方向の混合を意味する。
「ブレンド」とは、成分の（マクロ規模での）均質な混合物または不均質な混合物を意味する。
「連続」とは、反応物が同時に（そして一般には同じ速度で）反応器に入り、ポリマー生成物が同じ反応器から出ていくことを一般に意味する。
「エネルギー」とは、化学線、熱エネルギーおよび電子ビームを意味する。
「多分散性」とは、重量平均分子量を数平均分子量で除したものを意味する。多分散性は、多分散性指数（ＰＤＩ）として報告される。
「リビングアニオン重合」とは、連鎖停止または連鎖移動を伴わずにアニオンメカニズムを介して進行する連鎖重合反応を一般に意味する（例えば、この主題のより完全な議論については、ハシエー（Ｈ．Ｌ．Ｈｓｉｅｈ）、クアーク（Ｒ．Ｐ．Ｑｕｉｒｋ）著、「アニオン重合の原理および用途」（Ａｎｉｏｎｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）出版、ニューヨーク州ニューヨーク（ＮＹ，ＮＹ）、１９９６年、ｐ７２−１２７を参照すること）。
「リビングエンド」とは、モノマーの後続の付加のためのポリマー上の反応サイトを意味する。
「感温性モノマー」とは、反応温度が上昇するにつれて甚だしい副反応を受けやすいモノマーを意味する。
「星型分岐ポリマー」とは、分岐点から放射する幾つかの直鎖からなるポリマーを意味する（ハシエー（Ｈ．Ｌ．Ｈｓｉｅｈ）、クアーク（Ｒ．Ｐ．Ｑｕｉｒｋ）著、「アニオン重合の原理および用途」（Ａｎｉｏｎｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）出版、ニューヨーク州ニューヨーク（ＮＹ，ＮＹ）、１９９６年、ｐ．３３３−３６８を参照すること）。
「組み合わせ」とは、二種以上の成分を組み合わせること、そして成分に影響を及ぼしうるか、または成分がどのように相互反応するかに影響を及ぼしうる一個以上の変数を増加方向に変更することを意味する。
「制御された構造材料」とは、設計されたトポロジー（直鎖状、分岐、星型、櫛型、網目）、組成（ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、ホモポリマー、グラフトコポリマー、勾配付き、または傾斜付き）または官能性（末端、サイト固有、テレチェリック、多官能性、マクロモノマー）を有するポリマーを意味する。
「ブロック」とは、すべての隣接モノマー単位（転移点を除く）が同じ種類であるポリマー鎖の部分を意味する。例えば、ＡＡＡＡＡＡＢＢＢＢＢＢはＡモノマー単位とＢモノマー単位を含むジブロックコポリマーである。
「プラグ」とは、反応器の流れの全体的な方向に垂直の方向で切断した反応混合物の理論切片を意味する。
「プラグ流れ反応器（ＰＦＲ）」とは、理想的には軸混合を伴わずに運転する反応器を意味する（チャールス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｇ．）、ヒル（Ｈｉｌｌ Ｊ．）著、「化学工学動力学および反応器設計の手引き）（Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｏｒ Ｄｅｓｉｇｎｅ）、ウィリー・アンド・サンズ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版、１９７７年、ｐ．２５１を参照すること）。
「放射混合」とは、反応器の流れの全体的な方向に垂直の方向での混合を意味する。
「滞留時間」とは、反応混合物の理論プラグが反応器を完全に通過するのに要する時間を意味する。
「反応ゾーン」とは、物理的反応例えば混合、または化学的反応などの成分の少なくとも一つの特定の相互反応が起きる反応器または反応器系の一部または複数の部分を意味する。温度などの条件に関して独立して制御可能な反応器の一つ以上の部分も意味しうる。
「温度分布」とは、反応混合物プラグが反応器を通して移動するにつれて経時的に反応混合物プラグが受けた温度または複数の温度（例えば、温度が反応器を通して一定である場合、温度分布は零の勾配を有する。温度が反応器を通して上昇する場合、分布は正の勾配を有する）。
「α−オレフィンモノマー」とは、直鎖または分岐１−アルケンを意味する。
「ポリ（α−オレフィン）」とは、一種以上のα−オレフィンモノマーの重合生成物を意味する。
「固有粘度」とは、式ｌｎ（Ｖ_ｒｅｌ）／Ｃ（式中、ｌｎは自然対数関数であり、Ｖ_ｒｅｌは希釈ポリマー溶液の相対粘度（すなわち、溶液の粘度対溶媒の粘度の比）であり、Ｃはポリマー溶液の濃度である）により計算された粘度を意味する（ソレンソン（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ）ら「ポリマー化学の調製方法」（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２^ｄ ｅｄ．ニューヨーク（１９６８年）の頁４６−５０も参照すること）。

本発明の少なくとも一つの実施形態の利点は、プラグ流れ系を連続プロセスとして行ってもよいことである。従って、この系により作られた登録集は、例えば、微量定量プレートのサイズに制限された体積で製造された構成材料より質量が大きい構成材料を有することが可能であり、より高いプロセス速度で作ることが可能である。

本発明の少なくとも一つの実施形態の利点は、重合の登録集を試験室規模の量から生産規模の量にスケールアップする能力である。

本発明の少なくとも一つの実施形態の利点は、多数の試薬を容易に反応器長さに沿って添加できることである。

本発明の少なくとも一つの実施形態の利点は、安定で密閉された精製系および原料系を通して連続的に反応物をフィードする能力のゆえに反応器系を潜在汚染物に露出する可能性が減る（バッチ式反応器を用いることに比べて）ことである。

本発明の少なくとも一つの実施形態の利点は、副反応を最小にし、よって多分散性が狭い製品を提供するような程度に反応混合物の温度を制御できることである。これは、感温性材料を用いる時に特に有利である。

本発明は、プラグ流れ反応器を用いて材料の組み合わせ登録集を作る方法を提供する。「プラグ流れ」は、材料が反応器を通して移動する方式を特徴づける。反応器の構成および／または運転のゆえに、反応器を横切る選択された特定の一切の材料プラグは、たとえプラグ内に放射混合があるとしても、隣接材料プラグとは最小限の軸混合しかない。反応器のこの態様によって、たとえサンプルを物理的に分離できないとしても、異なる出発材料を用いてまたは異なる処理条件下でサンプルを連続且つ逐次に製造することが可能になる。こうした系は、不安定状態条件下で得られるサンプルを含む多くのサンプルを製造する能力、および材料または運転条件を変更する時に「ダウンタイム」がないなどの多くの運転上の利点を提供する。これは、個々のサンプルの組成または個々のサンプルを製造する条件を変更するために運転を止める必要がないからである。プラグ流れ反応器が運転している間に変更を行うことが可能である。サンプルがプラグ流れ反応器から出るにつれてサンプルを連続的に集めることが可能である。さらに、特定の出発材料を添加する時間（またはもう一つの変更が行われる時間）、反応器を通過する材料の滞留時間（典型的には流量）、およびサンプルを集めることができ、そしてサンプルの出発材料またはサンプルが供された運転条件を後で決定できるために特定のサンプルを集める時間を知る必要があるだけである。

プラグ流れ反応器（ＰＦＲ）を用いる材料合成に対する組み合わせアプローチの利点は、重合プロセスを止めずに制御された構造材料の成分を変える能力を含む。合成された材料登録集は、反応器の運転中にどれくらい多くのファクターを変えるかに応じて構成材料のいかなる数も含んでよい。

特定のサンプルは、系を通した材料の流量に基づいて、サンプルが反応系に入る時から系を出る時まで追跡することが可能である。サンプルが系に留まる時間をサンプルの滞留時間と呼ぶ。滞留時間および原材料が反応器に入る時間が知られている時、サンプルが系から出る時を決定することが可能である。この情報によって、得られた材料は、出発材料、および材料が反応器を通して流れるにつれて行われたプロセス条件の変更または組成追加と照合することが可能である。インライン分析は、異なる材料プラグを集めるべき場所を決定するために不要である。変数が変更された後に異なるプラグを集めるために、特定の相互作用の滞留時間を知ることのみが必要である。しかし、反応器系をオンライン検出機能（ＵＶ、ＩＲ、ラーマン（Ｒａｍａｎ）、粘度計（Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ））と必要ならば連結することが可能であろう。

材料の組み合わせ登録集は、一般に、材料の関連サンプルの群であって、各サンプルが他のサンプルとは幾つかの点で異なる群を指す。相違は、例えば、成分の種類、成分の量、または温度および圧力などのサンプルが供される条件であってもよい。特にＰＦＲ系を連続的に運転しつつＰＦＲ系の態様の数を迅速且つ容易に変える能力は、従来の組み合わせ法によって作られた登録集と比べて、登録集内の異なるサンプルの範囲と数を実質的に増加させることが可能である。典型的な組み合わせ合成アプローチとは異なり、本発明のプロセスは、反応条件および各サンプルが反応条件に供される時間の長さを変更するか、または調節する能力を提供する。本発明のプロセスは、反応プロセス中の個々のサンプルへの瞬間添加、または個々のサンプルの変更のためにも前記能力を可能にする。例えば、追加の反応性成分をＰＦＲ経路に沿って種々の点で添加してもよい。

プラグ流れ反応器系に対する変更は様々な方法で行ってもよい。例えば、特定の成分の量の影響を試験している場合、添加される量を変更してもよい。変更は直線的方式または段階的方式で行ってもよい。添加される成分の種類を試験している場合、異なる種類の成分をＰＦＲの入り口で、またはある特定の下流点で逐次に添加してもよい。

圧力またはエネルギー照射などの運転条件も特定のサンプルまたはサンプル組だけのために変更してもよい。例えば、反応器の区画または反応器全体を幾つかのサンプルが通過している間に冷却してもよく、その後、温度を後続のサンプルのために上げてもよい。あるいは、条件を連続的に変えることが可能であり、たとえ定常状態に達しなくても、得られた材料を連続的に分析することが可能である。

プラグ流れ系は、一度に一成分または一運転条件より多く変更することも容易に可能にする。さらに、プラグ流れ反応器は、特定のサンプルのサイズを制御することができる利点を提供する。プラグ流れ系（必ずしも同じ系でなくても）によって、サンプルサイズは、例えば、ミリグラムから多キログラムの範囲または所望するどんな量であれ可能であろう。この融通性は、意図した選別方法に基づいて適切なサイズのサンプルを製造することを見込むことが可能である。

ＰＦＲ内で、化学的反応または物理的反応は、サンプルが反応ゾーンを通過するにつれて起きることが可能である。反応ゾーンは、ＰＦＲの長さ全体であってもよく、あるいはＰＦＲの特定の区画に限定してもよい。反応ゾーンは、例えば、熱、冷却、ＵＶ線、ｅ−ビーム線、圧力または真空の少なくとも一種にサンプルを供するために用いてもよい。各サンプルが反応条件に供される持続期間は、反応ゾーンの長さおよび／または直径あるいは成分が反応ゾーンを通過する速度を調節することにより制御してもよい。サンプルは、離れた容器または隣接容器内に収集してもよく、後続または別の反応または分析のために標識付けし個々に保管することが可能である。

一旦サンプルが反応ゾーンから取り出され、化学的反応および／または物理的反応が行われてしまうと、ＩＲ、遠ＩＲ、ＵＶ、可視またはラーマン（Ｒａｍａｎ）分光分析、屈折率、音響測定、圧縮試験、粘度、光散乱、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的メカニカル分析（ＤＭＡ）、ｘ線回折（ＸＤ）、および質量分析（ＭＳ）、インピーダンス測定および超音波などの技術を用いてサンプルを分析することが可能である。

プラグ流れ反応器系
Ａ．反応混合物
本発明は、広範囲の反応化学成分を考慮に入れている。反応は、化合物、ポリマー、小分子材料、ブレンド、アロイ、生物活性物質または生体物質を作るために化学反応または物理的反応に基づくことが可能である。反応の多くは、反応ゾーンに供給されたエネルギーの種類（化学線、熱、ｅ−ビームなど）または個々の成分の反応性によって制御することが可能である。

本発明の少なくとも一つの態様は、反応の生成物が反応媒体に可溶なままである溶液反応、反応生成物が反応媒体に不溶性であり、反応媒体に懸濁される懸濁反応または反応物が別個の相に存在し、反応が別個の相の界面で行われる二相反応などの種々の技術を用いて、化学的化合物、生体物質および生物活性物質を製造するために用いることが可能である。化合物は、当業界で知られているようなこれらの技術によって製造することが可能である。例えば、欧州特許ＷＯ第９５／１８９７２号「選択された特性を有するアミンイミド系分子およびオキサゾロン系分子の系統的モジュラ製造」（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍｏｄｕｌａｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｉｍｉｄｅ−ａｎｄ ｏｘｓａｚｏｌｏｎｅ ｂａｓｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｈａｖｉｎｇ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）および欧州特許ＷＯ第９１／１７２７１号「組換え登録集選別方法」（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｌｉｂｒａｒｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）を参照すること。

本発明により組み合わせ登録集を作るために使用できる有機反応種および有機金属反応種には、例えば、置換（求核性、求電子性）、開環、エステル化、エステル交換、遷移金属触媒型、アミノ化、還元、酸化、ハロゲン化、酵素誘導、光化学、音波化学または高周波誘導、超音波、加水分解、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）、ヘック（Ｈｅｃｋ）、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）、ヒドロシリル化、ススキ（Ｓｕｓｕｋｉ）カップリング、脱水カップリング、付加環化、脱カルボキシル化、脱水ハロゲン化、ヒドロホルミル化、エポキシ化、酸化付加、還元除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）、配位子置換、ヒドロ硼素化、不均化、配位された配位子への求核性試薬の付加、酸化脱カルボキシル化、カルボキシ金属化および光脱アルキルが挙げられる。マーチ（Ｍａｒｃｈ）著、「進歩的有機化学」（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）出版、１９９２年、ニューヨーク州ニューヨーク（ＮＹ，ＮＹ））を参照すること。

本発明のために適するポリマー合成方法には、段階成長（例えば重縮合）重合メカニズムまたは連鎖成長（例えば、アニオン、カチオン、ラジカル、リビングラジカル、配位、基移動、メタロセンおよび開環など）重合メカニズムが挙げられる（オジアン（Ｏｄｉａｎ）著、「重合の原理」（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）
３版、ウィリー・サイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）出版、１９９１年、ニューヨーク州ニューヨーク（ＮＹ，ＮＹ））を参照すること）。これらの方法は、化学的化合物および生物活性物質の合成のために用いられる重合技術に似た重合技術、例えば、溶液重合および懸濁重合を用いて実行することが可能である。別の有用な方法は、微細製品がラテックスまたは分散液を形成するために十分に小さい乳化重合である。

本発明の重合プロセスにおいて、反応混合物は少なくとも一種のモノマーを含む。幾つかの実施形態において、反応混合物は、開始剤または触媒系をさらに含み、別の実施形態において、少なくとも一種の溶媒を含む。開始剤または触媒を必要とする実施形態において、これらは、適するモノマーの存在下で重合を促進する反応性物質を発生させる。溶媒を用いる実施形態において、溶媒系は、モノマー、開始剤系および生じたポリマーの流動性を促進するとともに部分ヒートシンクとして機能する。

本発明は、適切な重合技術を用いることにより、ホモポリマー、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、星型分岐ホモポリマー、ランダムコポリマーおよびブロックコポリマーおよび末端官能化ポリマーの合成を可能にする。

ブレンドおよびアロイもプラグ流れ反応器内で製造することが可能である。これらは、成分の物理的混合により製造してもよい。得られた組み合わせ登録集は、異なる運転条件下で混合された異なる成分の種類および量を含む製品を含むことができよう。ブレンドまたはアロイは、例えば、ナノ複合材型材料あるいは他の強化材料を構成するシリカ、カーボンブラック、または白土などの無機物と混合されたポリマーを含んでもよい。

無機反応も、この種の処理に影響を受けやすい。例えば、アルコキシシランは重合して、条件に応じて粒状沈殿物または液相ポリマーを生成させることが可能である。こうした材料の登録集は、反応器の滞留時間全体を通して温度および／または反応混合物組成を変えることにより作ることができよう。懸濁微粒子または液相無機ポリマーの表面官能化も可能である。例えば、無機表面上の有機ポリマーの配座が吸着条件の強い関数であることが知られている。この例において、有機／無機複合材料の登録集は、反応器の長さに沿った吸着条件（例えば、温度、混合物組成）の分布を変えることにより作ることが可能である。

生物活性材料および生体材料の登録集も本発明において作ってよい。生物活性材料および生体材料の例には、ペプチド、ヌクレオチド、糖、例えば多糖、酵素、細菌およびアミノ酸が挙げられる。

Ｂ．任意の精製および反応器への送出
本発明による材料の組み合わせ登録集を作るシステムを図１に例示している。図１を参照すると、反応系１０は、反応混合物送出システム２０、任意の熱交換器３０、反応器４０、任意の揮発成分除去メカニズム５０、出口６０、および系を通して一切の残留溶媒を再循環させることを可能にする任意の再循環ストリーム７０を含む。反応混合物送出システム２０は、成分原料供給装置１２ａ〜１２ｇ、任意の精製装置１４ａ〜１４ｅおよび任意のポンプ１６ａ〜１６ｇを含む。

任意の精製
図１に示したように、初期成分は、任意のポンプ１６ａ〜１６ｅを介して原料供給１２ａ〜１２ｅの一種以上から任意の精製装置１４ａ〜１４ｅに、その後反応器４０に送出される。

ポンプの数およびシステムの構成、例えば、精製装置が必要か否かは、用いられる成分の数および種類に応じて決まる。例えば、開始剤または触媒として用いてもよいアルキルリチウム試薬、チーグラー・ナッタ試薬またはメタロセン試薬などの反応混合物中にあってもよい幾つかの成分は、特にＨ_２ＯおよびＯ_２を含む様々な失活性物質に影響を受けやすいことは周知のことである。グリニャール反応におけるような小分子反応については、材料および試薬は、１４ａ〜１４ｅなどの精製装置の使用を通して完全に乾燥させなければならない。従って、影響を受けやすい試薬を用いる時、こうした失活性物質を成分および一切の溶媒または添加剤から除去するか、追い出すために注意を払わなければならない。この除去は、精製装置１４ａ〜１４ｅによって行われる。

好ましい精製方法は、除去される有害物質の性質に応じて決まり、不活性ガス（例えばＮ_２）で成分をパージし、成分と一切の溶媒の組み合わせストリームを一つ以上の精製カラムに通すことを含んでもよい。こうしたカラムは、溶解した失活性物質を選択的に除去する粒子が詰められている。例えば、モレキュラーシーブおよび様々な乾燥剤はＨ_２Ｏを除去できる一方で、活性化銅は、活性化銅に接触する流体からＯ_２を除去することができる。当業者は、特定の反応混合物成分からＨ_２ＯおよびＯ_２を除去する重要性およびそれを実行する多くの方法を知っている。

幾つかの重合反応において、低い水濃度および酸素濃度を有すること、すなわち、１０ｐｐｍ未満を有することは、開始剤も「リビング」ポリマー鎖も殆ど失活されないことを確実にする。重合開始剤は、塩基性アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）またはジルコニア（ＺｒＯ_２）などの種々の無機吸着剤あるいは当業界で知られているようなイオン交換樹脂などの有機ポリマーによる処理によってモノマーから除去してもよい。精製後、成分を反応器４０の入口で混合するか、または別個の入口を通して導入し、反応器４０の入口端から下流の幾つかの点で混合してもよい。

反応器への送出
大抵の場合、例えば、殆どの重合、小分子反応、生体反応または生物活性反応において、精製装置１４に通さずに、例えば、ポンプ１６ｆおよび１６ｇによって原料供給１２ｆおよび１２ｇから成分を直接反応器４０にフィードしてもよい。開始剤または触媒は空気に敏感でありうるので、開始剤または触媒を用いる場合、反応器に開始剤を直接フィードして、開始剤供給に空気を導入しうる過剰の処理を避けることが望ましい場合がある。

重合のために、初期反応混合物成分（典型的には、モノマー、任意の溶媒および開始剤）は、成分原料供給装置から、例えば、モノマー／溶媒混合物については１２ｂ、１２ｃおよび１２ｄ、開始剤については１２ｆからそれぞれポンプ１６ｂ、１６ｃ、１６ｄおよび１６ｆによって送出される。他のモノマー、分岐剤、クエンチング剤および溶媒は、モノマーの初期投入から一層下流の幾つかの点で反応器４０に添加することが可能である。例えば、追加の溶媒およびモノマーは、それぞれポンプ１６ａおよび１６ｅを介して成分原料供給装置１２ａおよび１２ｅから添加してもよい。原料供給は、系に存在するならば対応する精製装置１４を通過する。

加圧原料（すなわち、制御弁付き加圧槽）を成分ごとに使用できるけれども、成分は、好ましくはポンプメカニズムによって送出される。酸素に敏感な反応および水分に敏感な反応のために、様々なポンプ設計は、ポンプシールが酸素、水および他の開始剤失活性材料を排除するのに十分であるかぎり、本発明において有用でありうる。潜在的に有用なポンプの例には、ギヤポンプ、ダイヤフラムポンプ、渦巻ポンプ、ピストンポンプおよびぜん動ポンプが挙げられる。

一部の開始剤系は、スラリーの形、すなわち、溶媒中の小粒子の懸濁液の形で反応器４０に送出される。こうしたスラリー開始剤系は、注意しなければ原料供給装置１２ｆおよびポンプ１６ｆ中で沈殿しうる。原料供給装置１２ｆ中で開始剤系を十分に混合しておくメカニズムは好ましい。こうしたメカニズムの例には、多数攪拌機翼およびポンプアラウンドループが挙げられる。さらに、こうした開始剤系は、スラリーを容易に処理できるポンプ１６ｆによって反応器４０に送出することができる。適するポンプの例には、ぜん動ポンプ、往復動ピストンポンプおよびダイヤフラムポンプが挙げられる。１２ａ〜１２ｇから反応器４０に反応混合物成分を輸送するために用いられる管材料は、好ましくは、高圧を取り扱うことが可能であるとともに用いられる開始剤を失活させることが可能な材料、例えば、水および酸素を実質的に排除することが可能である。有用な管材料には、ステンレススチール、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびポリテトラフルオロエチレンが挙げられる。ぜん動ポンプをポンプ１６ａ〜１６ｇの一つとして用いる時、管材料は好ましくはフルオロエラストマーである。

ポンプ１６ａ〜１６ｇが反応混合物成分を反応器４０に送出する速度は、反応器４０内での反応混合物の滞留時間が所望の値または所望の値近辺であるように調節することが可能である。

Ｃ．反応器
反応器４０は、反応混合物の本質的なプラグ流れを考慮に入れているいかなる型式の反応器または反応器設計であることも可能である。ＰＦＲは単純または複雑であることが可能である。例えば、ＰＦＲは、定温スタチックミキサーまたはジャケット付き紫外線照射可変温度攪拌チューブ反応器であることが可能であろう。

反応器は、好ましくは多数の下流原料注入点を有し、好ましくは温度制御装置を有する。ＳＴＲは好ましい。ＳＴＲ内の反応経路に沿った多くの点で試薬を添加する能力によって、ＳＴＲは、様々な反応のために適合するようになる。用いられる反応器の型式は、成分の所望の化学的相互作用または物理的相互作用が起きることを可能にするのに滞留時間が十分であるような形式であるのがよい。

本発明のプロセスにおいて用いられる前に、用いられる化学成分に応じて反応器４０を中和（ｓｗｅｅｔｅｎｅｄ）することが望ましい場合がある。一般的な中和は、開始剤または触媒の希釈溶液を反応器４０に満たし、反応器４０を例えば約２４時間にわたり放置することにより実行される。その後、ガスパージおよび適する無水物溶媒を用いて中和混合物を除去することが可能である。

反応器４０に到達する前に、反応混合物成分を任意に熱交換機３０に通すことが可能である。任意の熱交換機３０は、反応器４０に導入される前の反応混合物成分の温度より上または下の温度で反応器４０を運転しようとする時に用いられる。例えば、反応器４０の第１の区画を５０℃の温度または５０℃の温度付近で維持する場合、好ましくは、５０℃または５０℃付近で反応器４０の第１の区画に反応混合物を入れることが好ましい場合がある。反応器４０は、反応器４０およびその内容物から熱を除去するか、あるいは反応器４０およびその内容物に熱を加える手段として機能する循環熱媒液（例えば、水、蒸気、液体窒素など）を含むジャケットによって取り囲まれることが可能である。この温度制御を助けるために、温度検出器具（例えば、温度計および／または熱電対）を反応器４０に伸ばし込んで、温度検出器具を通る反応混合物の温度を測定することが可能である。温度検出器具の出力に基づいて、ジャケット内に含まれた熱媒液の温度および循環速度を手動または自動（例えば、コンピュータ制御メカニズムによって）で調節することが可能である。

さらに、反応器４０の少なくとも一部は、囲い板によって取り囲むことが可能である。反応器４０の外面と囲い板との間で、反応器系１０内または反応器系１０付近に存在しかねない一切の易燃性材料または可燃性材料の着火を効果的に防ぐ環境が維持される。囲われた反応器は、米国特許第５，８１４，２７８号および第５，８８２，６０４号において、より完全に記載されている。

反応器４０を区画またはゾーンに分割し、各ゾーンの温度を個別に制御することにより、反応混合物に温度分布を生じさせることが可能である。例えば、反応器４０の各ゾーンを同じ（または殆ど同じ）設定温度に維持することが可能であり、よって反応混合物が定常（零の勾配）温度分布を生じることを確実にする。これは、各ゾーンの周りに別個のジャケットを備えることにより、あるいは各区画の温度を独立して制御する幾つかの他の手段を備えることにより行うことができる。周期性温度分布も可能である。あるいは、反応器４０の各連続区画を前の区画より高い（または低い）温度に維持することが可能であり、よって反応混合物が上昇（下降）温度分布を生じることを確実にする。必要ならば、進行中の物理的相互作用または化学的相互作用の経過中に、一個以上の区画の温度を変えることにより温度分布を変えることが可能である。

温度制御に加えて、反応器４０の必須の機能は、反応器に含まれた反応混合物を本質的にプラグ流れの方式で反応器４０の入口端から出口端に送出する能力である。「本質的にプラグ流れ」とは、反応器４０を通る経路中で反応混合物を遅らせうる渦および死点ならびに反応混合物が反応器４０を通してあまりに速く通過することを可能にする反応器出口への短絡が最小化されていることを意味する。反応器４０を通して反応混合物を送出する方式は、加圧フード（例えばポンプ）などの外部手段によるか、あるいは内部手段（例えば押出機内のスクリュー）によることが可能である。横向き混合手段（例えば、ＳＴＲ内の半径方向パドル）によってプラグ流れを助勢することが可能である。

反応器４０の一実施形態は攪拌チューブ反応器（ＳＴＲ）であり、それは、管を形成するために合わせて接合された一連の円筒体から成ってよい。ＳＴＲは、この管の中心より下に、管の主軸に沿って伸びるシャフトから放射上に広がる複数のパドルを有するシャフトを備えてもよい（各円筒体は、前述したようにジャケット付きであることが可能である）。外部ドライブがシャフトを回転させるにつれて、パドルは反応混合物を攪拌し伝熱を助ける。さらに、管を通して反応混合物を進ませる際にパドルがポンプおよび／または加圧原料系を助勢するようにパドルを設計することが可能である。ＳＴＲの設計は当業者に知られている。

ＳＴＲ管は、用いられる円筒体の数および半径に応じてリットルのほんの一部分から数百リットル以上の範囲の体積を備えることが可能である。円筒体は、ガラス、強化ガラス、種々のステンレススチール、ガラスライニングスチール、あるいは通過する反応混合物と反応性でない他のあらゆる材料から製造することが可能であり、内部反応ゾーンから潜在的開始剤失活性材料（例えば、大気Ｏ_２およびＨ_２Ｏ）を排除することができ、熱を伝達することができ、好ましくは高圧に耐えることが可能である。好ましい材料には、３１６Ｌステンレススチールおよび低膨張率型ガラス（例えば、ニューヨーク州コーニングのコーニング・ガラス・ワークス（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｌａｓｓ Ｗｏｒｋｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ））によって販売されているパイレックス（ＰＹＲＥＸ）ガラス）が挙げられる。円筒体は、種々の種類のガスケットおよびフランジによって接合することが可能である。管は水平であるか、あるいは角度付きであることが可能であるけれども、ＳＴＲ中の一切の不活性ガスが出口を通して確実に逃げることができるように入口端から出口端に上向きに若干角度付きである。

シャフトは、種々の不活性金属、好ましくはステンレススチールから製造することができる。アルキルリチウムなどの腐食性開始剤をＳＴＲ内で用いようとする時、シャフトは、好ましくは、耐食性ステンレススチール（例えば、３１６Ｌステンレススチール）から製造される。

シャフトが中空である時、（必要ならば）それを冷却することができる。これは、シャフトを通して水などの熱媒液を流すことにより実行することが可能である。

ＳＴＲを通して本質的なプラグ流れを維持するのを助けるため、パドルおよびシャフト上に反応混合物が蓄積するのを最小にするようにパドルを設計することが可能である。蓄積は、通常は管の壁上またはパドルの下流表面上に位置する停滞領域で起きることが多く、ＳＴＲの低下した熱伝達および詰まりの原因になりうる。ＳＴＲが回分式反応器より少ない頻度で洗浄されるので（そして長期連続運転が望ましいので）、蓄積は滞留時間の損失の原因になりうる。ＳＴＲから蓄積を除去する必然的作業は、生産時間の損失の原因になる可能性があり、ＳＴＲへの溶媒の導入は、以後の運転中に触媒を失活させうる。蓄積および蓄積から生じる問題は、適切なパドル設計によって最小にすることが可能である。

パドル設計の最適化は、円筒設計および／または流線型設計の使用ならびにＳＴＲの外側端向けた壁とのより狭い隙間を設けることを含むことが可能である（パドル構成の好ましいタイプの説明に関する「実施例」節を参照すること）。可撓性チップ（例えば、ポリテトラフルオロエチレンなどのポリマーから製造されたもの）付きパドルの使用は、管の壁のかき取りを助けることが可能である。あるいは、パドル回転の方向を周期的に交互に変えることにより、蓄積を最小にすることが可能である。方向を数秒または数分（あるいは、特定の反応混合物による蓄積を最善に抑制すると思われるどんな時間枠でも）ごとに交互に変えることが可能である。

気体モノマーを用いる場合、ＳＴＲ管は、好ましくは、気体モノマーの溶解度を確保（ａｓｓｕｒｅ）するために必要な高圧に耐えることができる非常に強い材料（例えばステンレススチール）から製造される。

ＳＴＲは約５０Ｐａ−ｓ（５０，０００センチポイズ）未満の溶液粘度のために最もよく適合する。溶液重合または塊状重合はモノマー５０〜１００重量％で実施することが可能である。より粘性の材料を製造する時、典型的にはモノマー２５〜５０重量％がより適する。

反応器４０のなおもう一つの実施形態は押出機である。押出機は、典型的には、ＳＴＲおよびスタチックミキサーより良好に高固形物高粘度材料を取り扱うことが可能である。重合反応が望まれる時、１，０００〜１０，０００の平均分子量を有する典型的にはモノマー８０〜９０重量％の高固形物装填量を用いることが可能である。押出機は、一軸スクリューまたは多軸スクリューとして広く分類され、二軸スクリューは多軸スクリューの最も一般的な型式である。多軸スクリュー押出機は、スクリューの相対的方向、すなわち、逆回転（スクリューが逆方向に回転する）および同方向回転（スクリューが同方向で回転する）によりさらに分類することが可能である。逆回転二軸スクリュー押出機は、二つの押出機のフライト（すなわち、溝）が相互作用する方式によりさらに副次的に分類することが可能である。「噛合」装置においては、一方の押出機のフライトは、一方のフライト内の極僅かの材料しか他方のフライト内の材料と混合できないような方式で他方の押出機のフライトと交互するのに対して、「接線」装置においては、二つのスクリューのフライトは、大きい体積およびより長い反応時間を備えるように整列（すなわち、調和）されるか、または互い違いにされる。スクリューの数にも、スクリューが回転する方向にもスクリュー内のフライトの配列にも関係なく、反応混合物の本質的なプラグ流れを見込む一切の押出機設計は反応器４０として使用することが可能である。

押出機は様々なサイズで一般に入手でき、スクリュー直径は約１３５ｍｍまでの範囲である（遙かにより大きい型式は特注で入手しうることがある）。モジュラユニットも入手できる。押出機のバレルの長さは、好ましくは、混合であろうと、モノマーからポリマーへの転化であろうと、または他の何らかの相互作用であろうと所望の相互作用が起きることを見込むのに十分な長さである。例えば、チーグラー・ナッタ重合については、６０：１の長さ対直径の比（約８．５分の滞留時間を提供できる５０ｒｐｍのスクリュー速度を用いて）は、チーグラー・ナッタ触媒約４０〜４５ｐｐｍで５０℃での約９５％の転化率およびチーグラー・ナッタ触媒約１０ｐｐｍで１００℃での約９５％の転化率を可能にすることが見出された。

典型的には、押出機のバレルおよびスクリューは、様々な硬度レベルおよび耐腐食性が入手できる金属合金（例えば、高クロム鋼合金）から製造される。通常は、スクリューは、バレルに用いられる合金より若干柔らかい合金から製造される。スクリューが中空である場合、スクリューを通して冷却溶液（例えば、冷却水または冷却アセトン）をポンプで送り、反応混合物からの熱移動を助けることが可能である（すなわち、スクリュー自体を冷却するか、または加熱する）。

スクリューは、典型的には一台以上のモーターによって駆動される。モーターおよびトランスミッション用のオイルポンプは、好ましくは防爆型であるように製造され、パージされたキャビネット内で押出機から離して配置され、前に論じた囲い板システム内で用いられる。

モジュラ押出機ユニットを用いる場合、種々の区画を接合することにより、簡単にスクリュー構成をカストマイズすることが可能である。実用的に、これは有利であることが分かった。例えば、押出機の入口端で、大きなフライト前進エレメント（すなわち、速いピッチ）をフライト間の大きな空間として用いることが可能であり、それはフライトを清浄にしておくのを助ける。押出機の出口端付近で、反応混合物が押出機を通して前進する速度を制限するために遅いピッチエレメントを用いることが可能である。押出機の内部体積を増やすために（および滞留時間を長くするために）、逆フライトスクリュー設計の区画を用いることが可能である。こうした区画は、所定のいずれの時間においても押出機内の反応混合物の量を増やしつつ良好なポンプ輸送を提供するために「正規」フライト区画と交互にすることが可能である。可能な他のエレメントの組み合わせは当業者に対して容易に明らかであろう。

押出機の入口端に導入された成分がスクリューを滑り抜けないようにするのに十分に粘性でない時、加圧原料を用いてもよい。これは、前述したポンプ１６、１６ａおよび１６ｂまたは単純加圧原料槽によって実行される。

押出機が重合反応のために用いられる時、押出機の端付近でバレル内に、好ましくは、ポリマーへのモノマーの％転化率が９５％に達する点または超えた点で（例えば、遅いピッチスクリューセグメントの直前で）開口を設けて、真空を押出機の内部に加えることが可能である。この開口下で、（ポリマー製品が真空開口を詰まらせないようにするために）所定のフライト内の反応混合物の量を最小にするために、多スタートスクリューセグメント、好ましくはトリプルスタートスクリューセグメントを用いてもよい。この種の真空は、反応混合物から未反応モノマーを除去するのを助けることが可能である。さらに、押出機のスクリューの速度を変えることにより様々な滞留時間を達成することが可能である。

押出機の入口で、あるいは入口端から下流であるが真空開口または遅いピッチセグメントの前のある点で、他の入口開口を押出機のバレル内に備えることが可能である。これらの入口を通して一種以上の追加成分を導入することが可能である。

気体モノマーを重合反応のために用いる時、気体モノマーは、好ましくは、液体モノマーまたは溶媒のための入口開口後に押出機に導入される。しかし、気体モノマーは、好ましくは、液体モノマーの一部が導入され、気体モノマーが出口または真空開口からベントアウトしないように働く「ポリマープラグ」を形成するように液体モノマーの一部が反応することが可能になった後まで系にフードされない。あるいは、気体モノマーは液体溶媒中にあってもよい。押出機内の気体モノマーの分圧は、気体モノマーを液体モノマーまたは溶媒に可溶性にしておくのに十分に高いレベルで維持される。

反応器４０のなおもう一つの実施形態は、ＳＴＲの産出物（ｏｕｔｐｕｔ）を押出機の前面端にポンプで送る組み合わせ系である。こうした組み合わせ系は、ＳＴＲから出る部分転化反応混合物を取り入れる（ｔａｋｅ）ことが可能であり、そして押出機内で一層の転化を見込むことが可能である。押出機にフィードされる反応混合物が既にかなり粘性であるので、加圧原料に関する必要性（押出機に関して前で論じたもの）はなくなっている。

チーグラー・ナッタ重合およびラジカル重合については、ＳＴＲ内で用いられる触媒または開始剤のレベルは、ＳＴＲで一般に達成される、より低い転化率レベルのゆえに、押出機で用いられるレベルよりも低い。従って、追加の触媒または開始剤系成分は、好ましくは、反応混合物をＳＴＲから押出機に移送する前に反応混合物に添加される。これは、非常に高い転化率を見込んでいる。

スタチックミキサーも反応器４０として用いることが可能である。スタチックミキサーはＳＴＲ内で用いられる管に似た管を含み、一連のねじれ固定翼が管の長さ全体を通して様々な角度で取り付けられている。翼の各区画は分岐し、区画を通り過ぎる反応混合物を回転させる。

ＳＴＲ、押出機、ＳＴＲと押出機の組み合わせおよびスタチックミキサーを反応器４０のための有用な設計の例として挙げてきた。それらは単に例証目的の積もりである。本質的なプラグ流れを見込む他の設計は、反応器４０として用いる時に本発明の範囲内である。

Ｄ．クエンチ
反応器４０の出口で、または出口のすぐ後でクエンチ溶液を反応混合物に添加してもよい。これは、単純なＴ管設備を通して反応混合物とクエンチ原料（図示していない）をブレンドすることにより実行することが可能である。二種の原料の完全混合を確実にするために、組み合わせ原料をもう一つのミキサー（例えばスタチックミキサー）にフィードすることが可能である。

押出機重合プロセスにおいて、クエンチ溶液または化合物（使用する場合）は、スクリューの端付近で、好ましくは用いられるなら真空開口の直前で添加される。従来のクエンチ剤を用いることが可能である。これらには、水、アルコール、ケトン、アミンなどが挙げられる。しかし、安定剤（例えば、ヒンダードフェノール）として従来から用いられてきた特定の材料は、クエンチ材料としても有効であることが見出された。触媒サイトを失活させることができることに加えて、クエンチ材料は、好ましくは、反応混合物に可溶性である（触媒サイトが反応混合物中にあるという事実により）。

当業者は、種々の開始剤系をクエンチするために使用できる多様な材料を知っている。一般に用いられる例には、酸素、水、蒸気、アルコール、ケトン、エステル、アミン、ヒンダードフェノールなどが挙げられる。

Ｅ．熱安定剤
ポリマーおよび／または反応混合物を高温で処理しようとする時（例えば、反応混合物の高温揮発分除去またはポリマーのホットメルトコーティング）、反応混合物への熱安定剤の添加は好ましい。ヒンダードフェノールおよびホスフィットを含む種々の熱安定剤が工業において広く用いられている。

Ｆ．材料の単離および収集
個々のサンプルがＰＦＲから出る時に個々のサンプルを収集し、目録を作ってもよい。揮発性材料は、材料の種類に応じて、典型的には、小さいロータリーエバポレータ、ぬぐい膜エバポレータによって除去されるか、または非溶媒中に沈殿する。高分子材料は、分析の前に、典型的には、８０〜１５０℃の高温で乾燥させる。小分子材料は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、沈殿、抽出および昇華によって混合物から単離してもよい。

本発明の目的および利点を以下の実施例によってさらに例示する。これらの実施例で挙げた特定の材料およびその量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を不当に限定するために用いられるべきではない。

実施例
試験方法
分子量および多分散性
サンプルの平均分子量および多分散性をゲル透過クロマログラフィー（ＧＰＣ）分析によって決定した。約２５ｍｇのサンプルを１０ミリリットル（ｍＬ）のテトラフドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させて混合物を形成させた。０．２マイクロメートルのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）シリンジフィルタを用いて混合物を濾過した。その後、約１５０マイクロリットル（μＬ）の濾液をＰｌｇｅｌ−Ｍｉｘｅｄ Ｂカラム（マサチューセッツ州アマーストのポリマー・ラブズ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ（Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ））によって販売されている）に注入した。そのカラムは、ウォーターズ７１７オートサンプラー（Ｗａｔｅｒｓ７１７Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）およびウォーターズ５９０ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ５９０Ｐｕｍｐ）も備えるＧＰＣシステムの一部であった。約０．９５ｍＬ／分の流量で移動するＴＨＦ溶離剤を用い、システムは室温で動作した。濃度の変化を検出するために、Ｅｒｍａ ＥＲＣ−７５２５Ａ屈折率検出器（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いた。数平均分子量（Ｍ_ｎ）および多分散性指数（ＰＤＩ）の計算は、６×１０^６から６００×１０^６までの分子量に至る狭い多分散性ポリスチレン対照を用いた計算方式に基づいていた。実際の計算は、ポリマー・ラブズ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）によって販売されているカリバー（Ｃａｌｉｂｅｒ）ソフトウェアで行った。

三重検出法
高度分岐材料の分子量分析のための三重検出法は、（１）光散乱と相まったサイズ排除クロマトグラフィー、（２）粘度計および（３）一つのＰＬｇｅｌ Ｍｉｘｅｄ−Ｂ１０マイクロメートル（６０ｃｍ）および一つのＰＬｇｅｌ５００Ａ（３０ｃｍ）からなるカラムセットを備えたマサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズ・アソーシエーツのア・ディビジョン・オブ・ミリポア（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ））によって販売されているウォーターズ・アライアンス２６９０セパレーションズ・モジュール（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｍｏｄｕｌｅ）を用いる屈折率検出を用いる。検出器は、ビスコテック（Ｖｉｓｃｏｔｅｋ）直角レーザー光散乱（Ｒｉｇｈｔ Ａｎｇｅｌ Ｌａｓｅｒ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＲＡＬＬＳ））ならびにビスコテック・モデル（Ｖｉｓｃｏｔｅｋ Ｍｏｄｅｌ）２５０粘度計（Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）Ｍｏｄｅｌ２５０粘度計（Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）および屈折計（Ｒｅｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）であった。系（移動相）の溶媒は３０℃（Ｂｐｐｅｎｄｏｒｆ ＣＨ−４６０カラムヒーターに使用により設定）で１．０ｍｌ／分の流量のＴＨＦであった。

キャリブレーション方法
Ｍ_ｗ＝１１５，０００の狭い多分散性の単一ポリスチレン標準（アメリカン・ポリマー・スタンダーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）によって販売されている）を用いて検出器定数を校正した。光散乱、粘度計および屈折計定数を上の既知分子量および０．４９０の既知固有粘度（ＩＶ_ｗ）（Ｍａｒｋ Ｈｏｕｗｉｎｋ式から計算されたもの、ａ値およびｋ値はポリマーハンドブック（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）（４^ｔｈ Ｅｄ、Ｊ．ウィリー（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９９年）に公表されている）に関して計算した。校正定数をＭ_ｗ＝２５０，０００およびＭ_ｎ＝１００，０００のブロードポリスチレン標準について照合確認した。ポリスチレン標準に関するｄｎ／ｄｃ値は０．１８５であった（ポリマーハンドブック（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）からのＴＨＦ中のポリスチレン）。約２５ｇのサンプルを１０ミリリットル（ｍＬ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させて混合物を生じさせた。０．２マイクロメートルのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）シリンジフィルタを用いて混合物を濾過した。

ブロック濃度
ブロックコポリマー中の異なるブロックの濃度を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析によって決定した。サンプルを重水素化クロロホルムに約１０重量％の濃度まで溶解させ、カリフォルニア州パロアルトのバリアン（Ｖａｒｉａｎ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ））によって販売されているユニティ（ＵＮＩＴＹ）５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光分析計内に入れた。ブロック濃度を特徴的ブロック成分スペクトルの相対面積から計算した。

固有粘度（Ｉ．Ｖ．）測定値を合計し、データ点の数で除して平均Ｉ．Ｖ．をもたらした。以下の式を用いてデータ点の標準偏差（ＳＤ）を計算した。
ＳＤ＝［Σ（Ｘ_ｉ−Ｘ_ａ）^２／（ｎ−１）］^１／２
式中、Ｘ_ｉは個々のＩ．Ｖ．測定値であり、Ｘ_ａは平均Ｉ．Ｖ．であり、ｎはデータ点の数である。ｎが２０未満である時、この式によってＳＤが過小評価されるので、２０データ点より少ない実施例に関する信頼限界（ＣＬ）を以下の式を用いて計算した。
ＣＬ＝Ｘ_ａ±ｔ_α）［（ＳＤ）／（ｎ）^１／２］
式中、Ｘ_ａ、ＳＤおよびｎは上で定義された通りであり、（１−２α）は、真の平均が計算信頼限界内である確率であり、ｔ_ａは所望の確率に関するスチューデントのｔの分布の値である。この式は、統計的分析の当業者に周知されている。フォックス（Ｇ．Ｅ．Ｐ．Ｆｏｘ）、ハンター（Ｗ．Ｈｕｎｔｅｒ）、ハンター（Ｊ．Ｓ．Ｈｕｎｔｅｒ）著、「実験のための統計学」（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）（ジョン・ウィリー−インターサイエンス（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９７８年）を参照すること。

[表１]
用いた材料

モノマーの調製および取り扱い
アニオン化学：実施例１〜７
Ｏ_２濃度が１パーツパーミリオン（ｐｐｍ）未満になるまで、実施例の反応物モノマー（イソプレン、スチレン、ビニルピリジン、ｔ−ブチルメタクリレート、イソデシルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ジフェニルエチレンおよびジビニルベンゼン）を窒素パージした。脱酸素したモノマーを塩基性アルミナ（Ａｌ_２Ｏ_３、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）Ｉ、約１５０メッシュ）のカラム（ｌ＝５０ｃｍ、ｄ＝２ｃｍ）に通してポンプで送った。その後、初期ブロックのために用いられる時に精製したモノマーを攪拌チューブ反応器（ＳＴＲ）の第１のゾーンに直接、または後続のブロック生成のためにＳＴＲの後のゾーンにフィードした。反応溶媒（トルエン、シクロヘキサンまたは混合物のいずれか）をモレキュラーシーブビーズ（「ゼオライト」（Ｚｅｏｌｉｔｅ）３Ａという商品名で、アラバマ州チカソーのユーオーピー（ＵＯＰ）（Ｃｈｉｃｋａｓａｗ，ＡＬ））によって販売されている）を通してポンプで送り、ＳＴＲに直接フィードした。ＴＨＦ共溶媒を用いたイソプレン系実施例において、３０分にわたる窒素パージによってＴＨＦも脱酸素し、３Ａモレキュラーシーブビーズ（「ゼオライト」（Ｚｅｏｌｉｔｅ）３Ａという商品名で、ユーオーピー（ＵＯＰ）によって販売されている）とアルミナ（Ａｌ_２Ｏ_３という商品名で、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によって販売されている、ブロックマン（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）Ｉ、約１５０メッシュ）のカラムの両方を通してポンプで送ることにより精製した。その後、ＴＨＦストリームをＰＦＲの第１のゾーンまたは第２のゾーンに直接フィードした。実施例１〜６については、ｓ−ブチルリチウム開始剤（シクロヘキサン中の１．３モル（Ｍ）ｓ−ブチルリチウム）を予備精製されたトルエンの添加によって希釈した。実施例７については、１，１ジフェニルヘキシルリチウムをｓ−ブチルリチウムの代わりに用いた。各実施例では、開始剤をＳＴＲの第１のゾーンに添加した。

ラジカル化学：実施例８
反応の前にモノマーおよび開始剤を窒素で３０分にわたりパージした。

チーグラー・ナッタ化学：実施例９
酸素濃度が１ｐｐｍ未満になるまでモノマーおよび触媒を窒素パージした。水濃度が１ｐｐｍ未満になるまで３Ａモレキュラーシーブビーズを含むモレキュラーシーブカラムを通して、脱酸素したモノマーをポンプで送った。その後、精製したモノマーを原料槽にフィードした。活性化アルミナ（ペンシルバニア州ピッツバーグのフィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ））とＧｒａｄｅ４０８シリカゲル活性化乾燥剤（メリーランド州バルチモアのダビッドソン・ケミカルズ（Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ））を２５：７５の比で含む長さ３３ｃｍ（内径５．１ｃｍ）のカラムを通して、精製したモノマーを原料槽からＰＦＲに加圧フィードした。

ＳＴＲの説明
１０ＬのＳＴＲ
このＳＴＲは１０Ｌの容量を有し、各々が外径７．６２ｃｍ、内径６．９９ｃｍおよび長さ５７．２ｃｍの五個のほぼ等しいパイレックス（Ｐｙｒｅｘ）円筒体から構成されていた。孔付き溝付きステンレススチールディスクを用いて、これらを合わせて接合した。ステンレススチールディスクを用いてＳＴＲを両端で閉じ、パイレックス（Ｐｙｒｅｘ）ガラス（ニューヨーク州コーニングのコーニング・ガラス・ワークス（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｌａｓｓ Ｗｏｒｋｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ））によって販売されている）として入手できるガラス製のジャケットで円筒状区画を囲った。ジャケットは、外径１１．５ｃｍ、長さ５２．１ｃｍであり、円筒状区画の内部に伸びる個々の温度検出器具が装着されていた。これらの温度検出器具は、各区画内の反応混合物の温度を監視することを可能にし、ジャケット付き区画を通して流れる熱媒油の温度を変えることにより設定点に対して（必要に応じて）上または下に調節した。

シャフト位置合わせピンによって円筒体軸に沿って懸架された直径１．２７ｃｍのステンレススチールシャフトは、接合された円筒体の中心を通して伸びていた。各パドル間が約３．２ｃｍの４３個の取り外し式ステンレススチールパドルは、シャフトに取り付けられていた。二つの異なる型式のパドルをＳＴＲ内で用いた。パドルは、（１）円筒軸に垂直の円筒体の中心を通り抜ける１．２７ｃｍの孔を有する円筒体、および（２）矩形の中心がシャフト周りで中途まで包まれるように長端がシャフト軸と曲りに垂直である矩形から構成されていた。円筒状パドルは、直径１．９ｃｍ、長さ２．５ｃｍであり、よってガラス円筒体の内壁からの約１．０ｃｍの空隙を提供した。矩形パドルは、反応器区画１および２内で厚さ１．９ｍｍ、幅４．１ｃｍおよび長さ４．８ｃｍ（生じた空隙は１．４ｃｍ）、あるいは反応器区画３、４および５内で幅５．１ｃｍおよび長さ５．７ｃｍ（生じた空隙は０．６ｃｍ）であった。末端フランジとの衝突を避けるために、長さ５．７ｃｍ、幅１．３ｃｍ〜２．５ｃｍの間で異なる矩形パドルを孔付きエンドキャップ付近で用いた。用いたパドル構成は次の通りであった。区画１において６個の円筒状パドル、引き続いて４個の矩形パドル、区画２において８個の矩形パドル、区画３において９個の矩形パドル、区画４において８個の矩形パドルおよび区画５において８個の矩形パドル。

４ＬのＳＴＲ
このＳＴＲは４Ｌの容量を有し、１個の３１６ステンレススチール入口区画（長さ２１．５９ｃｍ×直径５．４８ｃｍ）と、各々が外径６．０３ｃｍ、内径５．４８ｃｍおよび交互長さ６７．３１ｃｍと３８．５８ｃｍの４個の別のステンレススチール区画（３１６ＳＳ）から構成されていた。ステンレススチールクランプを用いて、これらを合わせて接合した。ステンレススチールディスクを用いてＳＴＲを両端で閉じ、ステンレススチール製のジャケットで円筒状区画を囲った。ジャケットは、円筒状区画の内部に伸びる個々の温度検出器具が装着されていた。これらの温度検出器具は、各区画内の反応混合物の温度を監視することを可能にし、ジャケット付き区画を通して流れる熱媒油の温度を変えることにより設定点に対して（必要に応じて）上または下に調節した。

シャフト位置合わせピンによって円筒体軸に沿って懸架された直径０．９５ｃｍのステンレススチールシャフトは、接合された円筒体の中心を通して伸びていた。各パドル間が約１．９ｃｍの５９個の取り外し式ステンレススチールパドルは、シャフトに取り付けられていた。矩形パドルは、反応器区画内で厚さ３．２ｍｍ、幅１．９１ｃｍおよび長さ３．８１ｃｍであった。用いたパドル構成は次の通りであった。入口区画において５個の矩形パドル、区画１において１０個の矩形パドル、区画２において１７個の矩形パドル、区画３において１０個の矩形パドル、区画４において１７個の矩形パドル。

２Ｌのステンレススチール製ＳＴＲ
このＳＴＲは２Ｌの容量を有し、各々が外径６．０３ｃｍ、内径４．９２ｃｍおよび長さ４５．９７ｃｍの４個のほぼ等しい円筒体から構成されていた。ＳＴＲの構造は事実上一体であり、円筒体間の区画は溶接で連結されていた。ステンレススチールディスクを用いてＳＴＲを両端で閉じ、ステンレススチール製のジャケットで円筒状区画を囲った。ジャケットは、円筒状区画の内部に伸びる個々の温度検出器具が装着されていた。これらの温度検出器具は、各区画内の反応混合物の温度を監視することを可能にし、ジャケット付き区画を通して流れる熱媒油の温度を変えることにより設定点に対して（必要に応じて）上または下に調節した。

シャフト位置合わせピンによって円筒体軸に沿って懸架された直径０．９５ｃｍのステンレススチールシャフトは、接合された円筒体の中心を通して伸びていた。各パドル間が約１．９ｃｍの５０個の取り外し式ステンレススチールパドルは、シャフトに取り付けられていた。矩形パドルは、反応器区画内で厚さ３．２ｍｍ、幅１．９１ｃｍおよび長さ３．８１ｃｍであった。用いたパドル構成は次の通りであった。区画１において１３個の矩形パドル、区画２において１２個の矩形パドル、区画３において１２個の矩形パドル、区画４において１３個の矩形パドル。

２Ｌのガラス製ＳＴＲ
このＳＴＲは２Ｌの容量を有し、各々が外径５．０８ｃｍ、内径４．４５ｃｍおよび交互長さ３０．４８ｃｍと６０．９６ｃｍの４個ガラス区画（パイレックス（Ｐｙｒｅｘ）円筒体）から構成されていた。ステンレススチールクランプを用いて、これらを合わせて接合した。ステンレススチールディスクを用いてＳＴＲを両端で閉じ、パイレックス（ＰＹＲＥＸ）製のジャケットで円筒状区画を囲った。ジャケットは、円筒状区画の内部に伸びる個々の温度検出器具が装着されていた。これらの温度検出器具は、各区画内の反応混合物の温度を監視することを可能にし、ジャケット付き区画を通して流れる熱媒油の温度を変えることにより設定点に対して（必要に応じて）上または下に調節した。

シャフト位置合わせピンによって円筒体軸に沿って懸架された直径０．９５ｃｍのステンレススチールシャフトは、接合された円筒体の中心を通して伸びていた。各パドル間が約１．９ｃｍの５２個の取り外し式ステンレススチールパドルは、シャフトに取り付けられていた。矩形パドルは、反応器区画内で厚さ３．２ｍｍ、幅１．９１ｃｍおよび長さ３．８１ｃｍであった。用いたパドル構成は次の通りであった。区画１において９個の矩形パドル、区画２において１７個の矩形パドル、区画３において９個の矩形パドルおよび区画４において１７個の矩形パドル。

シャフトを２．２ｋＷの可変速モーターに取り付け、約１５０ｒｐｍで駆動させた。シャフトの方向は、ほぼ毎分ごとに逆転した。

押出機の説明
用いた押出機は、Ｎ_２パージされた囲い板を備えたモジュラ（１６区画）噛合式逆回転二軸スクリューモデル（ドイツ国ニュルンベルグのレイストリッツ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＡＧ（Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ））であった。

二本のシャフト上の噛合スクリューエレメントをシャフトの始めに速いピッチエレメントで構成し、その後、それを遅いピッチエレメントに切り下げた（ｔａｐｅｒｅｄ）。補助剤（クエンチング溶液および酸化防止剤など）の添加が望ましい場合、添加点でのスクリュー構成は、大量添加を可能にするために、より速いピッチエレメントを用いた。モノマーまたは他の揮発性成分を反応生成物から除去することが望ましい場合、除去点でのスクリュー構成は、スクリューのスロット内の反応混合物の体積を減らすためにトリプルスタートスクリューエレメントを用い、揮発性成分を移動させるために反応混合物がトリプルスタートスクリューエレメント上に配置された真空開口を詰まらせないようにした。

スクリューの直径は５０ｍｍであり、長さ対直径の比は６０であった。スクリューを高合金クロム硬化鋼から製造し、高合金窒化物処理鋼から製造された水冷バレルに填め込んだ。

ポリ（イソプレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマー−１０ＬのＳＴＲ
この実施例は、アニオン重合性モノマーから製造されたブロックコポリマー中の成分ブロックの組成を連続プロセスにおいて時間とともに変えることができることを例示する。この着想は大きな材料登録集を作るために用いることが可能である。

シクロヘキサン中の１２６７ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウムを４０９４ｇの無酸素トルエンと混合することにより開始剤スラリーを調製し、室温で約３０分にわたり攪拌した。精製されたイソプレンモノマー（８５．８ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）、精製されたＴＨＦ（２３ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１２３．８ｇ／分の速度でダイヤフラムポンプで送られたもの）をＳＴＲのゾーン１にフィードした。ＳＴＲのゾーン１に１２．５ｍｌ／分の速度でぜん動ポンプによって開始剤スラリーを導入した。開始剤溶液がモノマーと接触し、発熱が生じた時にクリアから黄色への色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を２０℃に調節することにより、反応温度を約５３℃で保った。ＳＴＲの５ゾーンの各々内の反応混合物の温度を次の通り個別に維持した。＃１＝５３℃、＃２＝４０℃、＃３＝４０℃、＃４＝４０℃および＃５＝５０℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の４ゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン４の末端によって本質的に１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリイソプレンポリマー混合物を形成した。ゾーン５の始めにおいて、精製されたビニルピリジン（ＶＰ）を「リビング」ポリイソプレン反応混合物に（様々な流量で、表参照）加圧フィードし、黄色からブルガンディ（ｂｕｒｇａｎｄｙ）褐色へのもう一つの色変化が生じ、ポリ（イソプレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマーが生じたことを示した。ゾーン１内の初期反応混合物は３７重量％のイソプレンモノマーを含んでいた。得られた粘性溶液は反応器から流れ、個々のシリコーン被覆容器内に集めた。これらの反応に関する全滞留時間は３７．５分であった。重合実験における様々な点でビニルピリジンの流量を変え、サンプルを分析のために集めた。

各サンプルの数平均分子量（Ｍ_ｎ）、多分散性指数（ＰＤＩ）およびビニルピリジンに対する１，４−ポリイソプレン、１，２−ポリイソプレン、３，４−ポリイソプレンの相対濃度を試験した。結果を表１に示している。イソプレン微細構造の変動は経時的なＴＨＦ濃度の若干の変化による。

[表２]
表１−PI-PVPブロックコポリマーに関する分析結果

ポリ（スチレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマー−２Ｌのガラス製ＳＴＲ
この実験は、本発明を異なるサイズのＳＴＲに広げることができることを例示する。６０４９ｇの無Ｏ_２トルエン中で５８５ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウム溶液を混合し、室温で約３０分にわたり連続的に攪拌することにより、開始剤スラリーを調製した。層化および酸素汚染を防ぐために攪拌を窒素下で行った。精製されたスチレンモノマー（３１．７ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１５４．９ｇ／分の速度でダイヤフラムポンプで送られたもの）をＳＴＲのゾーン１に通した。ＳＴＲのゾーン１に１９．６ｍｌ／分の速度でぜん動ポンプによって開始剤スラリーを導入した。この反応の固形物装填量はスチレンモノマー中で４４重量％であった。開始剤溶液がモノマーと接触し、発熱が生じた時にクリアから赤−オレンジへの色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を３０℃に調節することにより、ゾーン１内の混合物の温度を約４３℃で保った。必要に応じてジャケット温度を調節することにより、ＳＴＲの４ゾーンの各々内の混合物の温度を各反応区画の端で測定して次の通り個別に維持した。＃１＝４３℃、＃２＝３０℃、＃３＝３０℃、＃４＝３０℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の３ゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン３の末端によって１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリスチレン反応混合物を形成した。ゾーン３の始めにおいて、精製されたビニルピリジンを「リビング」ポリスチレン反応混合物に（様々な流量で、表２参照）加圧フィードし、赤−オレンジからブルガンディ（ｂｕｒｇａｎｄｙ）赤色へのもう一つの色変化が生じた。色変化は、ポリ（スチレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマーが生じたことを示した。ＳＴＲ内のこれらの反応に関する組み合わせ滞留時間は２６．５分であった。

各サンプルの数平均分子量（Ｍ_ｎ）、多分散性指数（ＰＤＩ）およびビニルピリジンに対するスチレンの相対ブロック濃度を試験した。結果を表２に示している。

[表３]
表２−PS-PVPブロックコポリマーに関する分析結果

ポリ（スチレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマー−２Ｌのガラス製ＳＴＲ
この実験は、プロセス変更後に反応器に定常状態を達成させないことにより、予測された登録集構成材料と選択された登録集構成材料との間で意外な中点を得ることができることを例示している。

６０４９ｇの無Ｏ_２トルエン中で５８５ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウム溶液を混合し、室温で約３０分にわたり連続的に攪拌することにより、開始剤スラリーを調製した。層化および酸素汚染を防ぐために攪拌を窒素下で行った。精製されたスチレンモノマー（３１．７ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプでフィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１５４．９ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプでフィードされたもの）をＳＴＲのゾーン１に通した。ＳＴＲのゾーン１に１９．６ｍｌ／分の速度でぜん動ポンプによって開始剤スラリーを導入した。この反応の固形物装填量はスチレンモノマー中で４４重量％であった。開始剤溶液がモノマーと接触し、発熱が生じた時にクリアから赤−オレンジへの色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を３０℃に調節することにより、ゾーン１内の混合物を制御した。必要に応じてジャケット温度を調節することにより、ＳＴＲの４区画の各々内の混合物の温度を各反応器ゾーンの端で測定して次の通り個別に維持した。＃１＝４３℃、＃２＝３０℃、＃３＝３０℃、＃４＝３０℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の３ゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン３の末端によって１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリスチレン反応混合物を形成した。ゾーン３の始めにおいて、精製されたビニルピリジンを「リビング」ポリスチレン反応混合物に（様々な流量で、表３参照）加圧フィードし、赤−オレンジからブルガンディ（ｂｕｒｇａｎｄｙ）赤色へのもう一つの色変化が生じた。色変化は、ポリ（スチレン−４−ビニルピリジン）ブロックコポリマーが生じたことを示した。ＳＴＲ内のこれらの反応に関する組み合わせ滞留時間は２６．５分であった。

各サンプルの数平均分子量（Ｍ_ｎ）、多分散性指数（ＰＤＩ）およびビニルピリジンに対するスチレンの相対ブロック濃度を試験した。結果を表３に示している。

[表４]
表３−PS-PVPブロックコポリマーに関する分析結果

ポリ（スチレン−アルキルメタクリレート）ブロックコポリマー：ポリ（スチレン−イソデシルメタクリレート）、ポリ（スチレン−ｔ−ブチルメタクリレート）およびポリ（スチレン−グリシジルメタクリレート）の合成−１０ＬのＳＴＲ
この実験は、連続方式でブロックコポリマー組成物中の特定のセグメントの同一性を変更する能力を例示する。

１７８５ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウム溶液を４９１８ｇの乾燥無酸素トルエンと混合し、室温で約３０分にわたり攪拌することにより、開始剤スラリーを調製した。精製されたスチレンモノマー（９６．７ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１３７．５ｇ／分の速度でポンプで送られたもの）をＳＴＲの第１のゾーンにフィードした。ＳＴＲの第１のゾーンに（１４．６ｍｌ／分の速度で）ぜん動ポンプによって開始剤スラリーを導入した。開始剤溶液がモノマーに接触し、発熱が生じた時にクリアからオレンジ−赤への色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を３４℃に調節することにより、第１のゾーン内の材料を約６５℃の一定温度に保った。ＳＴＲの５ゾーンの各々内の反応混合物の温度を次の通り個別に維持した。＃１＝６５℃、＃２＝４０℃、＃３＝２０℃、＃４＝２０℃および＃５＝１５℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の２ゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン３の末端によって実質的に１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリスチレン反応混合物を形成した。ゾーン３の始めにおいて、トルエン中の５重量％として精製されたジフェニルエチレンを「リビング」ポリスチレン反応混合物に（２０．０ｇ／分の速度で）往復動ピストンポンプによって添加し、ジフェニルエチレン変性ポリスチリル鎖が生じた。この鎖を精製アルキルメタクリレート（種々の速度で加圧フィードされたもの）でゾーン４の始めに処理して、ポリ（スチレン−アルキルメタクリレート）ブロックコポリマー（アルキル＝イソデシル、ｔ−ブチル、グリシジル）を生成させた。用いた最初のメタクリレートはイソデシルメタクリレート（ＩＤＭＡ）（４５ｇ／分で加圧フィードされたもの）であった。一定時間後に、ＩＤＭＡ流れをブチルリチウム、スチレンおよびトルエンの初期流れを中断させずに止めた。これは、コポリマーサンプルを分離したポリスチレンホモポリマーの生成を可能にした。７．５分後に、ｔ−ブチルメタクリレート（ＴＢＭＡ）ストリームを開始した（３０ｇ／分で加圧フィード、固形物含有率３９％）。この手順をグリシジルメタクリレートストリーム（ＧＭＡ）について繰り返した。これらの反応に関する滞留時間は３７．５分であった。サンプルを適切な間隔で反応器から採取し、真空乾燥のためにシリコーン被覆板紙箱に入れた。

１００℃で２４時間にわたりオーブン内でこれらの材料を真空乾燥することにより、揮発性成分を除去し、サンプルの数平均分子量（Ｍ_ｎ）、多分散性指数（ＰＤＩ）およびアルキルメタクリレートに対するスチレンの相対ブロック濃度を試験した。結果を表４に示している。

[表５]
表４−ポリ（スチレン−アルキルメタクリレート）ブロックコポリマー材料に関する分析結果

星型分岐／超分岐ポリ（スチレン）−１０ＬのＳＴＲ
この実施例は、この方法によって入手できる材料クラスが星型分岐材料を含むことを示すことにより連続法の融通性を示す。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）（トルエン中の２重量％溶液として）流量を経時的に変え、６から３０ｇ／分に経時的に増加させて、スチレン分岐に及ぼすＤＶＢ濃度の影響を調べた（表５）。

９９５ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウム溶液を４６６５ｇの乾燥無酸素トルエンと混合することにより、開始剤スラリーを調製し、室温で約３０分にわたり攪拌した。１１２６ｇの無酸素トルエン中の２８１ｇの二官能性モノマー（ＤＶＢ）を窒素雰囲気下で混合することにより、精製されたトルエン溶媒中のジビニルベンゼンの２重量％溶液を調製した。精製されたスチレンモノマー（７８．２ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１５５．１ｇ／分の速度でポンプで送られたもの）をＳＴＲの第１のゾーンにフィードした。ＳＴＲのゾーン１にぜん動ポンプによって開始剤スラリー（７５ｇ／分の速度で）を導入した。この反応の固形物装填量はスチレンモノマー中で２２重量％であった。開始剤溶液がモノマーと接触し、発熱が生じた時にクリアからオレンジ赤への色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を３０℃に調節することにより、第１のゾーン内の材料を約５８℃の一定温度で保った。ＳＴＲの５ゾーンの各々内の反応混合物の温度を次の通り個別に維持した。＃１＝５８℃、＃２＝５８℃、＃３＝６３℃、＃４＝５６℃および＃５＝５０℃。材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の４ゾーンを通して流れた。この重合は、ゾーン４の末端によって実質的に１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリスチレンポリマーを形成した。トルエン中の２重量％溶液としての精製ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）ストリームをゾーン５の始めにおいて添加（種々の速度で加圧フィード、表５Ａ参照）し、ジビニルベンゼンによる分岐を示すバーガンディー（ｂｕｒｇｕｎｄｙ）色の溶液の外観によって証明されるように星型分岐ポリスチリル鎖が生じた。これらの反応に関する滞留時間は３７．５分であった。ゾーン５の後で５ガロンのバケツ内に材料を集め、イソプロパノールの添加によってクエンチした。サンプルごとに、１００℃で２４時間にわたりオーブン内でこれらの材料を真空乾燥させることにより、揮発性成分を除去した。サンプルを各流量調節から１５分後に採取した。

各実施例の数平均分子量（Ｍ_ｎ）および多分散性（ＰＤＩ）を試験した。結果を表５Ａおよび５Ｂに示している。ＩＶ_ｗは固有粘度を指す。Ｍ−Ｈは、三重検出法のマーク・ハウインク（Ｍａｒｋ Ｈｏｕｗｉｎｋ）式を指す。

[表６]
表５Ａ−DVB-PS星型分岐材料に関する分析データ^＊

＊：三重検出法によって測定した。

[表７]
表５Ｂ
直鎖状^＊ポリスチレン粘度対星型分岐^＊＊ポリスチレン粘度の比較

^＊：アメリカン・ポリマー・スタンダーズ(American Polymer Standards)からの比較データ。
^＊＊：実験データから。

三重検出結果から分かるように、星型分岐材料に関するＩＶデータと直鎖状材料に関するデータとの比較は、星型ポリマーのコンパクトな性質を示している。また、星型分岐材料は、球状配座と一致して０．３未満のＭ−Ｈ定数を有する。直鎖状ポリスチレン鎖に関する対応Ｍ−Ｈ定数は、ランダムコイルを示す０．７である。

ポリ（スチレン−イソプレン−４−ｔ−ビニルピリジン）ＡＢＣトリブロックコポリマー−１０ＬのＳＴＲ
この方法の有用性をさらに強調するために、ＳＴＲを用いて逐次モノマー添加によりＡＢＣ型トリブロックコポリマーを合成した。この実施例は、二種以上の成分を変える本発明の能力を示す。スチレンとビニルピリジンの流量を適切な間隔で変えて、得られたトリブロック材料のスチレンとビニルピリジンの含有率を調節した。

６０７ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウム溶液を６０２８ｇの乾燥無酸素トルエンと混合し、室温で約３０分にわたり連続的に攪拌することにより、開始剤スラリーを調製した。層化および酸素汚染を防ぐために攪拌を窒素下で行った。精製されたスチレンモノマー（２０．０ｇ／分、そして後で３０ｇ／分の速度で加圧フィードされたもの）および精製されたトルエン溶媒（１５３．５ｇ／分の速度でダイヤフラムポンプで送られたもの）をＳＴＲの第１のゾーンにフィードした。ＳＴＲに（１５．７ｇ／分の速度で）ぜん動ポンプによって開始剤スラリーを導入した。開始剤溶液がモノマーに接触し、発熱が生じた時にクリアからオレンジ−赤への色変化をゾーン１で観察した。ゾーン１のジャケット温度を３６℃に調節することにより、第１のゾーン内の材料を約６５℃の一定温度に保った。ＳＴＲの５区画の各々内の反応混合物の温度を次の通り個別に維持した。＃１＝６５℃、＃２＝５９℃、＃３＝５０℃、＃４＝４１℃および＃５＝３５℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初のゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン１の末端によって実質的に１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリスチレンポリマーを形成した。ゾーン２の始めにおいて、イソプレン（７６．５ｇ／分の速度で）および精製ＴＨＦ（６．５ｇ／分の速度で）を添加し、赤から黄色への色変化と合わせて強い発熱が生じ、ポリスチレン−イソプレンブロックコポリマーの生成を示した。材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進されたゾーン２−４を通して流れ、重合は、実質的に１００％完了まで続いた。ゾーン５の始めにおいて、ビニルピリジン（１４および２１ｇ／分の速度で）を添加し、得られた溶液の色は黄色から黒っぽいバーガンディー（ｂｕｒｇｕｎｄｙ）に変わった。この反応に関する固形物含有率は全モノマー中で約３６％であった。これらの反応に関する全滞留時間は５０分であった。

実施例をスチレン対イソプレン対ビニルピリジンの相対ブロック濃度について試験した。結果を表６に示している。

[表８]
表６−PS-PI-VPコポリマーの定量的結果

ポリ（イソデシルメタクリレート）星型分岐材料−２Ｌのステンレススチール製反応器
この実施例は、低温で本発明を実施する能力を示す。

７２ｇの予備精製ＨＤＤＭＡを１３６８ｇの無酸素トルエンと混合し、室温で約１０分にわたり攪拌することにより、トルエン中の５％の１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート（ＨＤＤＭＡ）を調製した。

シクロヘキサン中の７１２ｍｌの１．３Ｍ・ｓ−ブチルリチウムを２９４９ｇの無酸素トルエンと混合することにより、開始剤スラリーを調製し、室温で約１０分にわたり攪拌した。この溶液に１６７ｇの１，１−ジフェニルエチレンを添加し、それは、１，１−ジフェニルヘキシルリチウムの赤色溶液の生成をもたらした。精製されたイソデシルメタクリレートモノマー（１１．５ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプを介して送られたもの）および精製されたトルエン溶媒（２７．８ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプを介して送られたもの）を２Ｌのステンレススチール製ＳＴＲのゾーン１に−７８℃浴に浸漬された熱交換機を通してフィードした。触媒添加の前のＳＴＲゾーンのバッチ温度分布は次の通りであった。＃１＝−６４℃、＃２＝−６３℃、＃３＝−６３℃、＃４＝−５４℃。

ＳＴＲのゾーン１に８．０ｍｌ／分の速度でぜん動ポンプによって開始剤溶液を導入した。開始剤溶液がモノマーに接触した時、発熱が生じた。ＳＴＲの４ゾーンの各々内の反応混合物の温度を次の通り個別に維持した。＃１＝−５８℃、＃２＝−６３℃、＃３＝−６３℃、＃４＝−５４℃。

材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の４ゾーンを通して流れた。重合は、ゾーン３の末端によって１００％完了まで続き、よって「リビング」ポリ（イソデシルメタクリレート）ポリマー溶液を形成した。ゾーン４の始めにおいて、トルエン中のＨＤＤＭＡ（種々の流量で往復動ピストンポンプを介して送られたもの、表参照）の精製５％溶液を「リビング」ポリ（イソデシルメタクリレート）反応性混合物に添加し、ポリ（イソデシルメタクリレート）星型分岐材料が生じた。この反応の初期固形物装填量はイソデシルメタクリレートモノマー中で２５重量％であった。得られた粘性溶液は反応器から流れ、個々のシリコーン被覆容器内に集めた。これらの反応に関する全滞留時間は４０分であった。重合試験における様々な点で、イソデシルメタクリレートおよびＨＤＤＭＡの流量を変え、サンプルを分析のために集めた。

ゲル透過クロマツグラフィーによって各サンプルの数平均分子量（Ｍ_ｎ）および多分散性指数（ＰＤＩ）を試験した。ポリマーの特定および残留モノマーに関する反応混合物の検査をＮＭＲ分光分析によって行った。結果を表７に示している。

[表９]
表７
ポリ（イソデシルメタクリレート）星型分岐材料に関する定量的結果

Ｐ（Ｘ）はモル％高分子成分を指す。
Ｍ（Ｘ）はモル％未反応モノマー成分を指す。

ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−ブチルアクリレート）ＥＨＡ−ＡＡ−ＢＡコポリマー−４ＬのＳＴＲ
この実施例は、この組み合わせアプローチにおいてラジカル重合メカニズムを使用できることを例示する。

ドライアイスを含むバケツに入れることにより外部冷却しつつ２．１６ｇのバゾ（Ｖａｚｏ）５２を１７９７．８４ｇの無酸素ＥＨＡと混合し、室温で約３０分にわたり攪拌することにより、開始剤溶液を調製した。３７，５４７ｇのＥＨＡ、３，８９４ｇのＡＡおよび３４．６ｇのｔ−ドデシルメルカプタン（ｔ−ＤＤＭ）を窒素雰囲気下で混合し、混合物を３０分にわたりパージすることにより、ＥＨＡ／ＡＡおよび連鎖移動剤の溶液を調製した。外部熱交換機に通すことにより、ＥＨＡ／ＡＡ／ｔ−ＤＤＭ混合物（１１５．２ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプを介して送られたもの）を６５℃に予熱し、ＨＡＡ／バゾ（Ｖａｓｏ）５２ストリーム（５ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプを介して送られたもの）をＳＴＲのゾーン１にフィードした。開始剤溶液がモノマーに接触した時、発熱が生じた。反応温度を外部的措置によって制御しなかった。材料は、反応経路に沿った攪拌パドルによって促進された最初の４ゾーンを通して流れた。ＳＴＲの４ゾーンの端の各々内の反応混合物の温度は次の通り測定された。＃１＝１５５℃、＃２＝１４２℃、＃３＝１３７℃、＃４＝１１３℃。この重合は、ゾーン４の末端によって約６０％完了まで続き、よってＥＨＡ／ＡＡコポリマーを生成した。これらの反応に関する全滞留時間は約３３分であった。

これらの条件下で約１時間にわたり反応を行った後、ブチルアクリレート（ＢＡ）流れを開始した。ブチルアクリレート（２０ｇ／分の速度で往復動ピストンポンプを介して送られたもの）をゾーン１の中点に供給し、全モノマー流れを増加させるとともに滞留時間を２８分に短くした。種々の流れの周期的変化を以下に示した表８Ａに従って行った。

[表１０]
表８Ａ
時間の関数としてのプロセス流量

材料を種々の時間間隔でサンプリングし、大部分の材料を５ガロンの容器に集めた。実施例のＭ_ｎ、ＰＤＩおよび^１Ｈ ＮＭＲによるＥＨＡ、ＡＡおよびＢＡの相対的組み込みを試験した。結果を表８Ｂに示している。

[表１１]
表８Ｂ−EHA/AA/BAコポリマーの定量的結果

実施例１〜７とは異なり、この重合はリビングではなく、従って、この反応において統計的にランダムなコポリマーが生成する。ブチルアクリレート含有率の非線形増加は、正味流量の変化の結果としてのこれらの反応に関する滞留時間の変化の結果である（表８Ａ参照）。

オクテン／プロピレンコポリマー−囲われた容器押出機
この実施例は、この組み合わせアプローチにおいて用いられるもう一つの重合化学（配位重合）を例示する。チーグラー・ナッタ重合性モノマーのランダムコポリマーを連続プロセスにより異なるコポリマーレベルで製造した。この実施例は、プラグ流れ反応器のもう一つの種類である囲われた押出機容器の種類も例示する。

９９．０ｇのリンクス（Ｌｙｎｘ）７１５チーグラー・ナッタ触媒を９９２６．７ｇのオクテンと混合することにより触媒スラリーを調製した。触媒スラリーを攪拌容器内に含め、ぜん動ポンプによって押出機の第１のゾーンに計量して供給した。

１０，０９４ｇのオクテンをヘプタン中のトリエチルアルミニウムの２５重量％溶液１１６．７ｇと混合することにより共触媒溶液を調製し、押出機の第１のゾーンに加圧フィードした。主オクテンストリームを押出機の第１のゾーンに加圧フィードした。マテソン・ガス（Ｍａｔｈｅｓｏｎ ｇａｓ）によって販売されているプロピレンボンベを用い、ボンベ内の圧力を用いてプロピレンを押出機の第１のゾーンに加圧フィードした。プロピレンを押出機の第１のゾーンに圧力フィードする前に、プロピレンはマテソン・ガス（Ｍａｔｈｅｓｏｎ ｇａｓ）精製システム（Ｍｏｄｅｌ６４０６−Ａ）を経ていた。

１６ゾーンの各々のバレル区画を３０℃の温度で保った。滞留時間は１１分であり、押出機ＲＰＭは４０に設定した。

プロピレン／オクテンコポリマー中のプロピレン含有率を変えるために、この実験について三種の条件を実験した。目標は、三種の異なるプロピレンレベル（１０、１５および２０％）で実験することであった。この実験の条件および結果を表９に示している。

[表１２]
表９：オクテン／プロピレンコポリマープロセスの流量および定量的結果

^＊：ＮＭＲから。

本発明の範囲と精神から逸脱しない種々の修正および変更は当業者に対して明らかになるであろう。本発明は、本明細書中で記載された例示実施形態に不当に限定されない。

本発明の重合プロセスを実施するために有用な例示的な反応系の概略図である。

Claims (13)

1. 材料の組み合わせ登録集を作る連続法であって、
   少なくとも一台のプラグ流れ反応器を提供する工程と、
   前記プラグ流れ反応器に二種以上の成分を導入する工程と、
   材料の前記組み合わせ登録集を作るために、一種以上の成分に影響を及ぼす少なくとも一個の変数を経時的に導入するか、または変更する工程と、を含み、
   前記変数は、成分の種類、成分の濃度、反応ゾーンに供給される化学線の量、成分混合の種類、成分混合の程度、成分の化学的反応および前記プラグ流れ反応器に導入される追加成分からなる群から選択される変数であり、
   前記材料が、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、網目ポリマー、末端官能性ポリマー、サイト固有官能性ポリマーおよびテレチェリックポリマーの少なくとも１つから成る連続法。
2. 前記プラグ流れ反応器から取り出され、化学的反応および／または物理的反応が行われた、前記登録集の材料を評価する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記プラグ流れ反応器から取り出され、化学的反応および／または物理的反応が行われて、得られた材料は、高分子材と、少なくとも一種の高分子成分を含むブレンド材料と、のうちの少なくとも一種を含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記プラグ流れ反応器は撹拌チューブ反応器を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記プラグ流れ反応器は押出機を含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記プラグ流れ反応器はスタチックミキサーを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記プラグ流れ反応器は押出機と連繋した撹拌チューブ反応器を含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記変数の変更は連続的方式で行われる、請求項１に記載の方法。
9. 前記変数の変更は段階的方式で行われる、請求項１に記載の方法。
10. 前記変数は成分の物理的混合である、請求項１に記載の方法。
11. 前記変数は成分の化学的反応である、請求項１に記載の方法。
12. 前記化学的反応は、段階成長反応、連鎖成長反応および配位反応からなる重合方法である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記配位反応はチーグラー・ナッタ触媒またはメタロセン触媒を用いる、請求項１２に記載の方法。

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