KR102495709B1 - 화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치 - Google Patents

화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법 및 합성 장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 제1 반응물을 일정하게 분배하고, 개별적인 공간에서 독립적인 반응을 일으킴으로써, 다양한 반응 변수에 대한 결과를 한 번에 확인할 수 있으므로 화합물 라이브러리의 합성 시간을 단축시킬 수 있고, 생성물의 합성 수율이 높은 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법 및 합성 장치를 제공한다.

Description

화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치{ MULTISYNTHESIS METHOD OF COMPOUND LIBRARY AND PARALLEL SYNTHESIS DEVICE OF COMPOUND LIBRARY USING SAME}
본 발명은 화합물 라이브러리의 병렬형 다중 합성 방법 및 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 시약을 복수의 수용공간에 분배한 후 동시에 여러 유형의 반응을 병렬적으로 수행하여 화합물 라이브러리의 효율적인 합성이 가능한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법 및 합성 장치에 관한 것이다.
화학 반응과 관련된 변수의 최적화 및 스크리닝은 역사 전반에 걸쳐 합성 커뮤니티에 문제가 된 가장 중요한 문제이다. 현재 합성 커뮤니티는 수율과 제품 순도를 극대화하고, 용매, 반응 온도, 시약 및 농도를 빠르게 스크리닝하기 위해 상용의 배치(batch) 합성 장치에 주로 의존한다. 이러한 배치 병렬형 합성 장치는 일반적으로 여러 플라스크에서 개별 반응 파라미터를 정확하게 제어하기 위해 단일 플랫폼에서 많은 수의 반응 플라스크를 동시에 처리하고 통합하여야한다.
최근에는 마이크로-웰 플랫폼을 높은 처리량의 조합 방식으로 사용하여 새로운 스크리닝 접근법이 시도되었으며 이는 유기 반응에 대한 첨가물 조합을 선별하기 위함이다. 2015년에는 모든 천연 제품 또는 약물 발견 프로그램의 초기 단계에서 최적화의 효율성을 향상시키기 위해 배치 모드에서 마이크로-역가 플레이트 시스템(micro-titer plate system)을 사용하여 나노 리터 볼륨으로 시약을 처리하는 접근 방식이 고안되었다. 이러한 맥락에서, 시간을 절약하고 동시에 여러 실험을 실행하기 위해 합성 및 스크리닝의 혁신적인 융합을 개발해야 할 필요성이 있음을 알 수 있다.
연속 유동 기술은 배치에 비해 더 나은 재현성, 높은 선택성 및 다양한 반응 파라미터에 대한 제어로 인해 많은 관심을 받았다. 더욱이, 연속 유동 기술은 유기 합성의 효율적인 최적화를 위한 "범용(universal)" 자동 유동 합성 플랫폼의 개발로 일상적인 배치 합성을 대체하고 있다. 이 출현은 CASP (Computer-Aided Synthesis Planning)의 효과적인 개발이나 로봇으로 실행되는 특정 분자의 표적 지향적 또는 다양성 지향적 유동 합성을 통해 신약 개발 탐색에 상당한 진전을 이루었다. 이러한 접근 방식은 화학 공정에 필요한 시간과 공간을 줄임으로써 생산성과 스크리닝 기술을 크게 향상시킬 수 있다. 또한 주문형 소분자 합성, 재구성 가능한 시스템 사용, 상업적으로 이용 가능한 다중 반응기 모듈 어레이는 유동 화학을 새로운 지평으로 확장했다. 이러한 모든 정교한 발전에도 불구하고, 실험실의 일상적인 워크 플로우를 위한 지속적인 유동에서 빠른 최적화 및 스크리닝을 위한 전반적인 기술 변환은 아직 유용하지 않다.
반면, 보고된 유동 플랫폼은 대부분 선형 또는 방사형 접근 방식을 기반으로 순차적 방식으로 단일 또는 다단계 변환을 수행하여, Ai x Bj와 같은 특정 유형의 반응 또는 조합만을 한 번에 테스트할 수 있으므로 전체 프로세스의 속도가 제한된다. 그럼에도 여러 반응을 수행할 수 있는 다중 병렬형 합성 및 화학 스크리닝을 위한 유동 병렬 합성기에 대한 연구가 보고된 바 없으므로, 이에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 화합물 라이브러리의 동시 합성을 위한 다중 합성 방법 및 병렬형 합성 장치를 제공함에 있다.
또한 본 발명은, 반응물을 일정하게 분배할 수 있는 분배부를 포함하는 병렬형 합성 장치를 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 반응물이 분배되어 독립적인 반응을 수행할 수 있는 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치를 제공함에 있다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위해 본 발명의 발명자들은, 사용자 친화적인 유동 병렬형 합성 장치의 잠재력을 최대한으로 개발하고자 하였다. 이에 본 발명은 화합물 라이브러리의 다중합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법은, a) 제1 반응물이 조절된 유량으로 투입되어 복수의 수용공간에 분배되는 단계, b) 상기 복수의 수용공간 각각에 제2 반응물이 투입되고 제1 반응물과 혼합되는 단계 및 c) 상기 수용공간에서는 독립적으로 화학반응이 수행된 후, 상기 화학반응의 생성물이 수용공간 일측의 토출부를 통해 배출되는 단계를 포함할 수 있다.
상기 복수의 수용공간은 독립적이며, 병렬적으로 구성되는 바 수용공간 별로상기 제2 반응물의 농도, 상기 화학반응 온도 및 시간을 각각 다르게 설정할 수 있다.
상기 단계 a)의 제1 반응물은 유량 분배부를 통해 복수의 수용공간에 동량으로 분배될 수 있다.
상기 수용공간은, 제1 반응물과 제2 반응물이 혼합되는 반응부; 및 반응부와 연결되어 제1 반응물을 반응부로 수송시키는 덕트;를 포함할 수 있다. 상기 반응부는 T 믹서(T-mixer)형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면 상기 유량 분배 모듈은 배플(baffle) 및 댐퍼(damper)를 포함하고, 상기 댐퍼는 상기 배플을 이용하여 제1 반응물의 유량 분배를 균등하게 조절할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 제1 반응물은 아릴디아조늄(aryldiazonium) 염이고, 상기 아릴디아조늄 염은 하기 화학식 1로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112021004439737-pat00001
상기 화학식에서 R은 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
상기 제2 반응물은 상기 제1 반응물과 화학반응하기 위한 물질로서, 수용공간마다 그 종류가 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 라이브러리의 다중 합성 방법은, 도 2에 표시된 것처럼 여러 Ai x Bj 유형 반응을 순차적으로 수행하는 대신 한 번의 동작으로 다중 모드에서 Ai x (B1, B2, B3 ... Bn)와 같은 많은 조합을 활성화한다.
또한 본 발명의 다중 합성 방법을 이용하면, 화학자가 반응 변수를 스크리닝하여 온도, 용매, 촉매 및 로딩 양, 반응 당량 및 농도 파라미터에서 최적 값을 도출할 수 있도록 함으로써 효율적인 화학 개발을 가능하게 할 수 있다.
미세 유체의 고유한 특성으로 인해 본 발명의 화합물 라이브러리 다중합성 방법 및 이를 이용한 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치는 다양한 시간 척도와 다양한 반응 조합(도 1 및 도 2 참조)으로 반응을 동시에 수행할 수 있다. 본 발명은 시약, 반응 조건 및 분자 공간을 빠르고 효율적으로 조사하여 초기 발견 화학의 워크 플로우에 도움이 될 수 있는 화학 공간의 잠금을 해제하기위한 금속 기반 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치는, 제1 반응물이 유입되며 적어도 하나의 유입구가 형성된 제1 유입부, 상기 제1 유입부와 연결되어 유입된 제1 반응물을 동량으로 분배하며, 댐퍼, 배플이 형성된 유량 분배부, 상기 유량 분배부와 연결되어 분배된 제1 반응물이 각각 통과되는 복수 개의 덕트, 상기 덕트의 일측에 위치하며, 제2 반응물이 유입되는 유입구가 형성된 제2 유입부, 상기 덕트에 각각 연결되며, 상기 덕트를 통해 수송된 제1 반응물 및 제2 반응물의 화학반응으로 생성물이 생성되는 복수 개의 반응부 및 상기 반응부의 일측에 형성되어 상기 생성물이 토출되는 토출부를 포함하고, 상기 제1 반응물이 동량으로 분배되도록 상기 댐퍼가 조절될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 덕트 및 복수 개의 상기 반응부는, 코일형 모세관 형태로 구성될 수 있다.
또한, 상기 복수 개의 반응부는, 서로 다른 조건에서 화학반응이 일어나도록 독립적인 조절이 가능하다. 예를 들어, 상기 반응부 각각에 유입되는 제2 반응물의 농도를 조절할 수 있으며, 화학반응의 온도 및 시간을 독립적으로 조절할 수 있다. 상기 복수 개의 반응부는, 온도 조절부를 포함할 수 있으며, 온도 조절부는 가열 장치 또는 냉각장치를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 가열 장치 또는 냉각장치는 화합물 합성장치에 통상적으로 사용되는 장치를 이용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면 상기 제1 유입부 및 제2 유입부는 펌프를 포함하고, 상기 펌프는 반응물을 유입구로 유입시킬 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면 상기 펌프로 주사기 펌프 또는 연동 펌프를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 덕트는 유량 분배부와 연결되는 위치에 연동 펌프를 설치하여, 제1 반응물의 덕트로의 주입 유량을 조절할 수 있으며, 이에 따라 반응부에서의 체류시간이 개별적으로 조절될 수 있다. 상기 제1 반응물은 아릴디아조늄(aryldiazonium) 염을 포함하고, 상기 아릴디아조늄 염은 하기 화학식 1로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112021004439737-pat00002
상기 화학식에서 R은 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
또한, 상기 제2 반응물은 상기 제1 반응물과 화학반응하기 위한 물질로서, 유입되는 각 덕트마다 그 종류가 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
본 발명의 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치는 저장소 유형의 유량 분배부, 덕트 및 반응부(바람직하게는 16 개의 미세 반응기 모세관)를 갖추고 있으며, 광화학을 포함한 다양한 반응 조건에서 여러 유형의 반응을 동시에 병렬로 실행하도록 구성된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 테스트 케이스로서의 제1 반응물(바람직하게는 디아조늄염) 기반의 반응은 서로 다른 반응 변수(바람직하게는 96개 이상)의 다중 스크리닝으로 얻은 최적의 조건에서 화합물 라이브러리를 만들기 위해, 다양한 제2 반응물(빌딩 블록)이 공급되는 복수(바람직하게는 16개)의 덕트에 제1 반응물을 분배하여 다양한 반응 시간, 온도 및 농도 모드에서 화학반응을 탐색할 수 있다. 따라서, 본 발명은 다양한 C-C, C-N, C-X, C-S 결합의 멀티플렉스 형성을 가능하게 함으로써 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치의 효율성은 입증되며, 반응물(제1 반응물)로 아릴 디아조늄 염을 이용하는 경우, 다양한 아릴 디아조늄 염 유도체 (바람직하게는 2종 이상의 디아조늄 염 유도체)를 전환함으로써 확장 테스트를 포함한 수 많은 아릴 디아조늄 화학물질(바람직하게는 24가지 이상의 아릴 디아조늄 화학물질)을 최적화할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 라이브러리 병렬형 합성장치의 기능은 낮은 제조 비용으로 기기를 재구성하지 않고도 실행된다.
본 발명의 금속 기반 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치 (도 3 및 도 4 참조)는 특정 기능이 있는 여러 모듈의 어셈블리이다. 이 시스템은 바닥에 위치하는 유입부, 배플 디스크(baffle discs)가 내장된 유량 분배부, 코일형 모세관(Coiled capillary, 바람직하게는 16 개 이상) 형태의 덕트와 반응부(마이크로 리액터) 및 이와 연결된 토출부로 구성된다. 상기 반응부(바람직하게는 코일형 모세관)은 개별 반응에 대한 독립적인 온도 제어를 위한 가열 장치와 결합될 수 있고, 이는 75℃와 100℃의 두 가지 다른 온도에서 IR 이미징으로 입증된다(도 10 참조). 모든 구성 요소는 도 3의 (a)와 같이 CAD (Computer-Aided Design) 프로그램을 사용하여 모델링된다.
도 3의 (a)는 본 발명에 따른 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치의 구성도이며, (b)는 상기 합성 장치의 사진이다. 도 3을 참조하면, 바닥의 2 개의 유입구로 주입된 시약이 저장소 유형의 분배부를 통해 위쪽으로 균일하게 분배되고, 반응부(바람직하게는 T-mixer)에서 다양한 제2 반응물(빌딩 블록)과 연속적으로 병합된다.
도 4는 (a) x-y 평면, (b) x-z 평면을 따라 금속 기반 병렬 유동 플랫폼의 단면 레이아웃 및 세부 치수의 개략도를 나타내며, 특정 위치 번호가 매겨진 상단에 16 개의 모세관 및 토출부가 존재한다.
도 5의 (a)는 본 발명에 따른 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치의 배관 및 계장도이며, (b)는 일 실시예에 따른 아릴디아조늄 라이브러리의 동시 합성을 위한 금속 기반 병렬형 합성 장치의 이미지이다. 도 5를 참조하면, 아릴 디아조늄 시약은 연속 펌프 (D1, D2)를 통해 반응기 시스템으로 주입되고 유량 분배기를 통해 16 개의 모세관으로 분배되며, 제2 반응물(빌딩 블록) 시약은 주사기 펌프 (I1 ~ I8)와 연동 펌프 (I9 ~ I16)로 도입된다. 또한 연동 펌프 (P1 ~ P3)를 사용하여 해당 모세관의 체류 시간을 개별적으로 제어할 수 있다.
구체적으로, 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치는 다음 순서로 작동된다. 반응물이 포함된 용액은 액체 펌프를 통해 시스템 바닥의 반대편에 위치한 제1 유입부(D1 및 D2)에 순차적으로 주입되고, 세척 용액도 주입되어 반응 순서가 끝난 후 정화된다. 주입된 용액은 상향 유동 채널을 통과하여 최적으로 설계된 유체 댐퍼와 배플 디스크가 장착된 유동 분배부를 점차 채우고 16 개의 개별 모세관에 고르게 분배된다. 분배된 용액(제1 반응물이 포함된 용액)은 각각의 입구(제2 유입부, I1 ~ I16)를 통해 유입된 제2 반응물(빌딩 블록)과 각각의 반응부(T-mixer, M1 ~ M16)에서 병렬적으로 화학반응을 일으킨다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 3 개의 모세관에서 개별적으로 체류 시간을 선택적으로 조정하기 위해 연동 펌프(P1 ~ P3)가 설치될 수 있다. 시스템은 남아있는 모세관(R1 ~ R3)의 유량 변화에 관계없이 모세관(R4 ~ R16)에서 균일한 유동 분포(flow distribution)를 나타낸다. 이것은 배플 구조가 있는 댐퍼를 기반으로하는 시스템의 주로 작용하는 중력으로 인해 나타나는 현상으로, 수동 구동 버퍼링 효과(buffering effect)를 생성한다.
본 발명은 3D CAD 프로그램을 통해 생성된 모델링을 기반으로 시스템에서 CFD 분석을 수행하였다 (도 6, 도 8 및 도 9, 표 2 및 3 참조). 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치의 제작 방식은 각 모듈의 설계 특성, 정밀도, 비용 및 생산 시간을 고려하여 선택되었다. 그 결과 복잡한 구조의 배플 디스크는 3D 금속 프린팅으로 제작되었고, 이외의 크고 단순하지만 높은 정밀성을 요하는 부품은 CNC (Computer Numerical Control) 가공으로 제작되었다. 제조된 모듈은 결합형, T 형 및 굽힘형 Swagelok 커넥터를 사용하여 스테인리스 스틸(stainless steel) 모세관 및 펌프로 조립되었으며, 도 3 (b)과 같이 금속 기반 화합물 라이브러리 병렬형 합성 장치의 완전한 설정을 렌더링한다. 병렬형 합성장치의 유동 성능은 CFD 수치 분석과 제조된 시스템의 유동 실험을 비교하여 평가했다(도 6 ~ 9, 표 2 및 3 참조). 유동 분포의 균일성은 16개 모세관에서 평균 질량 유량의 표준 편차인 MF (maldistribution factor) 값으로 정량화하여 확인하였다. 결과적으로 다양한 유속에서 이론적인 MF 값은 1 % 미만으로 시뮬레이션되는 반면 DMSO 용매의 양을 수집하여 측정한 실험 MF 값은 4 % 미만이었다 (도 6 및 표 1 참조). 낮은 MF 값은 모세관 사이의 균일한 유동 분포를 나타낸다. 또한 저장소 유형의 분배부는 단일 또는 여러 모세관에서 막힌 경우에도 나머지 모세관에서 유속의 균일한 동작을 유지한다. 또한, 채널 차단 상태에서 입력 유량을 조정하여 공정 중단없이 균일한 화학적 성능을 위해 원하는 최적의 유량을 복구할 수 있다. 특히 기존 유동 반응기 시스템에 비하여, 본 발명은 채널의 막힘에도 불구하고 기울기(gradient) 유동 프로파일이형성되지 않는다는 장점이 있다(도 8 및 표 2). 또한, 이 시스템은 16 개 반응기의 일부에 별도의 펌프를 사용하여 개별적으로 다른 유속을 사용하는 것이 가능함을 수치 및 실험적으로 확인하였으며, 나머지 반응기는 균일한 유동 분포를 유지하여 반응 시간과 온도의 다른 조건에서 다중 합성이 가능하다(도 9).
본 발명은 아릴디아조늄(aryl diazonium) 화학 라이브러리의 유동 병렬 합성 및 파라미터 스크리닝(parameter screening)을 위해 사용될 수 있다.
디아조 그룹은 광범위하고 조정 가능한 반응성을 갖는다. 아릴디아조늄 화학의 화학적 다양성은,“슈퍼 친전자체”라고 불리는 -N2 +X- 작용기 또는 좋은 이탈기 역할을 함으로써 아릴 그룹의 수송 허브로 불린다. 따라서, 디아조 그룹은 이온 또는 라디칼 경로를 통해 수소, 산소, 질소, 할로겐, 황 및 탄소와 같은 친핵체와 반응하여 거의 모든 형태의 결합을 형성할 수 있다. 더욱이, 다양한 기능화(functionalization) 방법은 새로운 화학 물질의 준비를 위한 스크리닝 또는 신약 발견의 리드 또는 다음 반응의 출발 물질 역할을 할 수 있는 다양한 화학 라이브러리의 생성을 위한 중요한 모델이 될 수 있다.
본 발명의 다중 병렬형 합성 방법 및 병렬형 합성 장치를 이용하면, 반응 변수를 스크리닝하여 온도, 용매, 촉매 및 로딩 화학 양론 및 농도에서 최적의 파라미터를 선별할 수 있도록 함으로써 효율적인 화학 개발을 가능하게 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 반응 프로세스를 개략적으로 나타낸 이미지이다.
도 2는 유동 시스템의 공지된 접근 방식과 본 발명의 일 실시예에 따른 유동 병렬 합성 방법을 비교한 모식도이다.
도 3은 본 발명에 따른 병렬형 합성 장치의 구성도이다.
도 4는 본 발명에 따른 병렬형 합성 장치의 단면도이다.
도 5의 (a)는 반응물의 흐름에 따라 나타낸 병렬형 합성 장치의 개요도이며, 도 5의 (b)는 일 실시예에 따른 병렬형 합성 장치의 이미지이다.
도 6는 본 발명의 일 실시에에 따라 토출부에서의 유속을 나타낸 그래프이다.
도 7은 병렬형 합성 장치에 의해 합성된 생성물의 양을 비교한 이미지이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 따라 특정 모세관이 막힌 경우 나타나는 유속 의 비교 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 특정 제2 유입부에 펌프를 이용하여 모세관의 속도를 달리한 경우 나타나는 유속의 그래프이다.
도 10는 각 반응부의 속도를 달리하여 관찰한 IR 포토 이미지이다.
도 11 및 도 12는 아릴 디아조늄 염의 반응 모식도이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따라 병렬형 합성 장치를 이용한 경우 반응 조건에 따른 생성물의 합성 수율을 나타낸 그래프이다.
도 14는 반응물의 종류에 따른 생성물 및 합성 수율을 나타낸 도표이다.
도 15 내지 도 58은 본 발명의 일 실시예에 따라 합성된 각 화합물의 NMR 결과를 나타낸다.
본 발명자들은 복합 라이브러리의 다중 합성 및 최적화를 수행하기 위해 최초의 유동 병렬형 합성 장치를 설계하고 개발했다. 본 발명에서는 다양한 유속, 농도, 온도 및 막힘 사례에서 유동 병렬형 합성 장치의 신뢰할 수 있는 유동 분포 성능을 확인하기 위해 수치 분석 및 실험 검증을 수행했다.
본 발명은 또한, 상기 장치(플랫폼)를 이용하여, 반응 시간 및 농도가 잘 제어된 반응 파라미터에서 소분자 빌딩 블록에 대한 다양한 아릴 디아조늄 염 기반 반응을 동시에 최적화했다. 결과적으로 방향족 치환 반응 (C-C, C-N, C-X, C-S 결합), 카르보 사이클(carbocycles) 및 헤테로 사이클(heterocycles) 기반 아조-커플링(azo-coupling) 반응을 96 가지 다른 조건에 대해 동시에 스크리닝하여 반응 변수를 선별한 결과 최적의 조건이 1 시간 이내에 얻어졌다. 이를 바탕으로 12 x 2 화합물의 다중 합성이 단일 유동 플랫폼에서 시연되었다. 학문적 및 산업적 관점, 특히 실험실에서 상업화에 이르는 제약 분야에서, 본 발명의 합성 장치는 히트 투 리드(hit-to-lead) 최적화 성공률과 관련된 시간, 노동, 자본 투자를 최소화할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
실험 방법
모든 시약과 용매는 상용 등급으로 사용되었다. 모든 반응은 유동 병렬형 합성 장치 또는 단일 모세관 반응기에서 수행되었다. 유동 병렬형 합성 장치 구성을 위한 부품은 IDEX Health & Science LCC에서 구입했다. 펌프와 플랫폼을 연결하는 튜브는 고순도 PFA 및 PTFE 튜브 (1/16 'O.D., 0.75 mm I.D.) 및 폴리에테르 에테르 케톤(polyether ether ketone) 1/4 4-28 너트로 구성되었다. Swagelok 튜브 피팅 (SS-100-1-1, SS-600-1-2, SS-100-3 및 SS-100-9)은 Swagelok에서 구입했다. 1/16 ″ O.D 및 0.75 mm I.D의 스테인리스 스틸 모세관은 Swagelok 커넥터를 통해 분배부 본체에 연결되었다. O- 링(SM9-4D, 내열성 불소 고무, 8.5 파이 O.D. 및 1.5mm 두께)은 한국 미스미(Misumi)에서 구입했다. SGE 유리 주사기 (SGE Analytical Science) 또는 일정한 유동 구배 HPLC 피스톤 펌프(PrimeLine™ 및 Scientific Systems Inc.)가 장착된 PHD Ultra 주사기 펌프(Harvard Apparatus)를 사용하여 시약을 주입했다. 모세관의 개별 가열을 위해 온도 시스템은 아래와 같이 구성하였다.
한국 오메가 엔지니어링(Omega Engineering)의 k형 열전대(thermocouple)를 HANYOUNG NUX의 NX2 PID (Proportional-Integral-Differential) 기반 온도 컨트롤러에 연결하여 모세관 반응기의 현재 온도에 따른 출력 값을 피드백하였다. 출력 값은 (주)운영(Woonyoung Co., Ltd)의 사이리스터 전력 조정기(thyristor power regulator) WYU-DG 25 SI에 의해 Super Heat 사의 카트리지형 로드 히터(rod heater)에 유입되는 고전압 전류로 변환된다. 모든 반응은 UV에 의해 검출된 Merck 실리카겔 60-F254 코팅 0.25mm 플레이트상의 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링되었다. 플래쉬 크로마토 그래피는 실리카겔(입자 크기 0.064-0.210 mm)에서 표시된 용매로 수행되었다. 보고된 수율은 분리된, 분광학적으로 순수한 화합물에 대한 것이다. 내부 표준으로 TMS를 사용하여 Bruker-500MHz 및 Bruker-300MHz 기기에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록했다. 화학적 이동(Chemical shifts)은 1H NMR의 경우 테트라메틸실란(TMS, d = 0.00ppm) 또는 잔류 CHCl3 피크 (d= 7.27ppm), 13C NMR의 경우 CDCl3의 13C-공명 (d= 77.0ppm)을 내부 표준으로 참조하여 ppm (d)으로 제공된다. 데이터는 화학적 이동, 다중도 (s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiples, b = broad, 각각) 결합 상수 (J, Hz) 및 적분으로 표시된다.
유동 병렬형 합성 장치(flow parallel synthesizer)의 제조 및 조립
금속 3D 프린팅은 50μm의 정확도로 Direct Metal Laser Sintering 프린터 (DMLS, ProX DMP320, 3DS Systems Inc.)를 사용하여 수행되었다. 3D 프린팅에는 SUS630 17-4PH 스테인리스 스틸 분말이 사용되었다. CNC 가공의 경우 DMG MORI의 CTX Beta 1250 TC 장비를 사용하여 SUS316L의 가공을 수행했다. CNC 기계는 6μm 이내의 위치 정확도와 2μm 이내의 반복성을 제공한다. 개별적으로 제조된 부품은 조립된 부품 사이에 폴리머 O-링을 배치하여 누출없이 결합되었다. 유입부/토출부 튜브와 스테인리스 스틸 모세관은 유니온 유형, T 유형 및 굽힘 유형 Swagelok 커넥터를 통해 분배부 본체, 유입부 또는 토출부의 접합부위에 연결되었다. 스테인리스 스틸 모세관 (1/16″O.D., 0.75 mm I.D.) 기반 미세 반응부(microreactors)는 원통형 스풀 (11 mm I.D, 1.6 mm 피치) 주위로 모세관을 구부려 공간 효율적이다. 유체 댐퍼에서 배플의 위치는 상부와 하부 공간의 높이 비율 1:2로 설정하였으며, 배플의 다공성 값은 분배 성능에 최적화된 0.5이다.
전산 유체역학 시뮬레이션 설정(Computational fluid dynamics simulation setup)
분배부와 모세관을 포함한 장치 전체의 유체 흐름은 질량 보존 방정식과 함께 비압축성 Navier-Stokes 방정식으로 설명할 수 있다. 정상 상태를 가정하면, 본 발명에 사용된 유체 흐름에 대한 지배 방정식은 아래와 같이 단순화할 수 있다.
ρv·∇v = -∇p + μ∇2v + ρg: Navier-Stokes equation (1)
∇·v = 0: Mass conservation equation (2)
상기 ρ는 유체 밀도, v는 유체 선형 속도, p는 압력, μ는 유체 동적 점도, g는 중력 가속도이다. 지배 방정식은 일반적인 경우 출구가 대기압으로 설정된 적절한 경계 조건(boundary conditions)으로 해결된다. 해당 흐름 조건은 주기적 펌프에 의해 강제되는 토출부의 경우에 부과되었다. 속도와 농도에 대한 논-슬립 경계 조건이 벽 경계에 적용되었다. 경계 조건의 경우 DMSO의 물리적 특성 (1.1004 gcm-3, 20℃에서 1.996 cP)을 조건으로 부과했다. 유한체적법(finite volume method)을 기반으로 방정식을 이산화하고 상용화된 수치 소프트웨어 COMSOL (COMSOL, INC.)을 수치 시뮬레이션에 사용하였다.
유동 병렬형 합성 장치의 전산 및 실험 유체역학 (Computational and experimental fluid dynamics of flow parallel synthesizer)
본 발명에 따른 병렬형 합성 장치의 유동 성능은 전산 유체 역학(CFD)의 수치 해석 및 제조된 시스템의 예비 유동 실험을 통해 평가되었다. 유동 분포의 균일 성은 이상 분포 계수(MF, maldistribution factor)를 사용하여 정량화되었다.
Figure 112021004439737-pat00003
Figure 112021004439737-pat00004
(3)
상기 수식에서 n은 모세관 수, mi는 i 번째 모세관의 질량 유량이다. 상기
Figure 112021004439737-pat00005
는 각 모세관의 평균 질량 유량을 나타낸다. 결과적으로 MF 값은 각 모세관에서 질량 유량의 표준 편차이다. 따라서 낮은 MF 값은 모세관 사이의 균일한 유량 분포를 나타낸다.
도 6은 다양한 유량 조건에서 16 개 배출구의 실험 (검은 색 선) 및 수치해석적(빨간색 선) 연구에서 유량을 비교한 그래프이다. DMSO는 제1 유입부(D1 또는 D2)를 통해 각각 10.56, 5.28, 2.64, 1.06, 0.53 및 0.35 mL / min의 유속으로 주입된다. 빌딩 블록은 각각의 경우 0.66, 0.33, 0.17, 0.066, 0.033 및 0.022 mL / min의 유속으로 입구 I1에서 I16을 통해 주입된다. 실험 및 수치 연구를 통해 얻은 MF 값은 하기 표 1에 나타나있다.
다양한 유속 조건에서 16 개 출구에 대한 실험 및 수치해석적 연구를 통해 얻은 MF 값
유속
(mL/min)		 D1 또는 D2 10.56 5.28 2.64 1.06 0.53 0.35
I1 ~ I16 0.66 0.33 0.17 0.066 0.033 0.022
체류 시간(s) 30 60 120 300 600 900
수치해석적 연구 (Numerical study),
MF (%)		 0.54 0.59 0.53 0.51 0.22 0.25
실험 연구 (Experimental Study),
MF (%)		 1.27 1.85 2.27 2.61 3.06 3.86
다양한 체류 시간 조건에서 개별 반응의 수율을 스크리닝하기 위해 모든 모세관에 균일한 유동 분포가 필요한 상황을 가정하여 CFD 수치 해석 및 유동 분포 실험을 수행하였다. DMSO 용액은 제1 유입부(도 5의 D1 또는 D2)를 통해 6 개 케이스 (10.56, 5.28, 2.64, 1.06, 0.53 및 0.35 mL / min)의 유속으로 주입된다. 이 경우 연동 펌프 (P1 ~ P3)가 선택적으로 분리된다. I1 내지 I16의 경계 조건은 제2 반응물(빌딩 블록)을 포함한 유동이 제2 유입구를 통해 6 개 케이스 (0.66, 0.33, 0.17, 0.066, 0.033 및 0.022 mL / min)의 유속으로 결합되도록 설정되었다. 이 경우 각 모세관의 부피가 0.662ml이므로 각 모세관의 체류 시간은 30, 60, 120, 300, 600 및 900 초가된다. 마지막으로, 16 개의 개별 모세관에서 출구 유속을 확인하고 MF 값을 얻어 유동의 균일성을 정량화하였다. 수치 및 실험 결과에서 MF 값은 각각 1, 4 % 미만으로 충분히 낮았다. 미세 반응기의 만성적인 문제인 막힘은 최적화되지 않은 일부 유기 반응에서 발생할 수 있다.
본 발명에서는 제1 유입부인 D1과 D2를 통해 10.56 mL/min의 유속으로 두 종류의 액체를 별도로 주입할 때 R1 내지 R16에서 수집된 16 개의 샘플 바이알을 시각화하여 유동 병렬형 합성 장치의 균일한 유동 분포를 실험적으로 확인했다(도 7 참조). 도 7의 (a)에는 DMSO 용매만, (b)에는 (DMSO과 혼합된) 0.77 M의 디아조늄 염 용액을 사용하였다. 본 발명자들은 모세관 (R12에서 R16까지) 중 하나에서 발생한 막힘이 다른 모세 혈관에 미치는 영향을 조사했다(도 7 및 표 1). 결과적으로 도 7 및 표 1에 표시된 것처럼 막힌 모세관을 제외한 나머지 모세관의 MF는 수치적으로나 실험적으로 3 % 미만으로 균일한 유동 분포를 나타냈다.
다음으로, 최적화된 조건에서 화합물 라이브러리의 동시 합성을 위해 체류 시간의 변화를 여러 모세관으로 제공하여 시뮬레이션을 수행했다. 용액은 제1 유입부(도 5의 D1 또는 D2)를 통해 5.14 mL / min의 유속으로 주입된 것으로 가정했다. 연동 펌프(P1 내지 P3)를 통한 세 개의 모세관의 유속 변화를 반영하기 위해, 세 출구 모세관에 대한 T- 믹서 이전 출구 유동의 경계 조건은 유속 0.022, 0.17 및 0.66 mL /min으로 설정된다. 세 개의 모세관 (I1 내지 I3)에 대한 제2 반응물(빌딩 블록)의 유동은 또한 유속을 0.044, 0.17 및 0.66 mL / min으로 설정하였다. 다른 모세관의 경우 0.33 mL / min의 유속이 각 T- 믹서를 통해 병합되도록 I4에서 I16에 대한 경계 조건을 설정했다. 마지막으로 1 내지 3 개의 모세관을 제외한 나머지 13 개 모세관의 출구 유량을 확인하여 유량 분포를 정량화하였다(도 8).
도 8은, 다양한 막힘 사례에 대한 유동 분포의 실험 및 수치 분석 그래프이다. 도 8의 (a)는 D1과 D2를 통과하는 총 유속이 4.95 mL/min 이고, I12를 제외한 모든 제2 유입구의 유속이 0.33 mL/min 일 때 R12에서의 막힘 시 유속 분포를 나타낸다. 도 8의 (b)는, 총 유속이 4.62 mL/min 이고 I13 및 I16을 제외한 모든 제2 유입구의 유속이 0.33 mL/min 일 때 두 개의 반응기 R13 및 R16에서 막힘 시 유속의 분포를 나타낸다. 도 8의 (c)는 참조하면, 총 유속이 4.29 mL/min 이고 I12, I13 및 I15를 제외한 모든 제2 유입구의 유속이 0.33 mL/min 일 때 3 개의 반응기 R12, R13 및 R15에서 막힘 시 유속의 분포를 나타낸다. 도 8을 참조하면, 막힘이 나타난 모세관을 제외하고는 전반적으로 고른 유속 분포가 나타남을 알 수 있다. 실험 및 수치 연구를 통해 얻은 MF 값은 하기 표 2에 요약되어 있다.
세 가지 다른 사례에서 막힘에 대한 실험 및 수치 연구를 통해 얻은 MF 값.
사례 (a) (b) (c)
수치해석적 연구
(Numerical study),
MF (%)		 0.47 0.22 0.04
실험 연구
(Experimental Study),
MF (%)		 2.96 2.25 2.31
수치 해석을 통해 R1 내지 R3 번 출구를 제외한 출구의 유량 분포에서 계산된 MF는 1 % 미만이었다. 이에 의하면, 연동 펌프 (P1 내지 P3)를 통해 모세관 1 내지 3의 유속을 선택적으로 변화시켜도 이를 제외한 다른 모세관의 유량 분포가 균일하게 유지됨을 알 수 있다. 또한, 실험적으로 확인된 MF는 4 % 미만으로 유동 분포가 충분히 균일함을 알 수 있다. 도 9는 반응기 R1-R3이 3 개의 연동 펌프에 의해 서로 다른 유속 (0.033, 0.16, 0.66 mL / min)으로 개별적으로 제어되는 경우, 병렬형 유동 합성을 가정한 16 개 토출구의 실험(검정) 및 수치(빨간색) 유량 데이터를 비교한 그래프이다. 이 경우, DMSO는 5.14 mL/min의 유속으로 D1 및 D2를 통해 주입되고 I1-I3 (0.033, 0.16, 0.66 mL/min)의 제2 유입구를 통해 주입되어 1 : 1의 비율로 병합하였다. 도 8을 참조하면, R4 내지 R16의 수치 MF 값은 0.57로, 실험 MF 값 3.37보다 약간 높았다.
덕트 및 반응부를 포함하는 모세관의 온도조절을 통한 반응의 개별적 조절
도 10의 IR 이미지(평면도)를 참조하면 본 발명에 따른 유동 병렬형 합성 장치에서 코일형 반응기 2 개만 제어된 가열을 확인할 수 있다. 해당 온도는 PID (Proportional-Integral-Differential) 기반 온도 조절기, 열전대 및 가열 막대를 사용하여 100 ℃ (R13) 및 75 ℃ (R15)로 설정되었다. R13과 R15는 단시간 (10 분)에 안정적으로 설정점에 도달한 반면, 주변의 다른 반응부(코일형 모세관)는 실온에서 안정적으로 유지되어 더 나은 온도 제어를 위해 반응기 사이의 공간 (1mm)에 충분한 단열재를 채우는 것을 제안한다.
배치에서 시작 시약의 합성(Synthesis of starting reagents in batch)
6-1. 아릴 디아조늄 테트라 플루오로보레이트 염(aryl diazonium tetrafluoroborates salt)의 합성을 위한 일반 절차
<반응식 1>
Figure 112021004439737-pat00006
적절한 아닐린 (214.75 mmole, 20 g, 1 equiv.)을 86 mL의 증류수와 57 mL의 48 중량 % 하이드로플루오로 붕산(hydrofluoroboric acid)의 혼합물에 용해시켰다. 아이스 베스(ice bath)를 사용하여 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 아질산 나트륨 (32 mL에 15.6 g) 용액을 5분 간격으로 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 침전물을 여과하여 수집한 후, 최소량의 아세톤에 재용해시켰다. 디아조늄 테트라 플루오로보레이트(diazonium tetrafluoroborate)가 침전될 때까지 디에틸 에테르를 첨가하고, 이를 여과한 후 디에틸 에테르(diethyl ether)로 여러 번 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
6-2. 이미다조피리딘(imidazopyridine) 및 이미다조티아졸(imidazothiazole)의 합성을 위한 일반 절차
<반응식 2>
Figure 112021004439737-pat00007
2-아미노피리딘(2-aminopyridine)/ 2-아미노티아졸(2-aminothiazole) (5mmol, 1 당량) 및 브로모메틸 케톤 30(bromomethyl ketone 30) (5mmol, 1 당량)의 EtOH (30mL) 용액을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고 TLC를 사용하여 반응 진행을 모니터링했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 NaHCO3 포화 용액(30 mL)을 남은 고체에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (30 mL, ×3)로 추출하고, 유기 층이 결합된 후, Na2SO4로 건조시켰다. 농축된 조 생성물(crude product)을 진공 하에 밤새 건조시킨 다음, (4:1) EtOAc : n- 헥산을 사용하여 분쇄함으로써 프루드 이미다조피리딘(prude imidazopyridine)/이미다조티아졸(imidazothiazole)을 얻었으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
배치에서 디아조늄 염을 사용한 합성(Synthesis of starting reagents in batch)- 배치에서 디아조늄의 SNAr 유형 반응(SNAr type reactions of diazonium in batch)
디아조늄 염을 제1 반응물로 사용하여 제1 유입부를 통해 주입하였으며, 각각의 반응부에서는 하기와 같은 반응을 진행하였다.
7-1. 요오드화 반응
디아조늄 염 (738mg, 3.85mmol)을 9mL의 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각한 후, 1 mL의 H2O에 녹인 요오드화 칼륨 (640 mg, 3.85 mmoles) 용액을 적가하여 질소 가스를 생성하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응의 진행은 GC에 의해 모니터링되었다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토 그래피 (n-펜탄 / n-헥산, 1:1)를 통해 정제하여 70 % 수율로 무색 액체인 아이오도벤젠(iodobenzene)을 수득하였다.
7-2. 염소화 반응
디아조늄 염(738mg, 3.85mmol)을 8mL의 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 후, 2 mL의 HCl에 녹인 CuCl (518 mg, 3.85 mmoles) 용액을 적가하여 질소 가스를 생성하고 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응의 진행은 GC를 사용하여 모니터링되었다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고, 컬럼 크로마토 그래피(n-펜탄/n-헥산, 1:1)로 정제하여 클로로벤젠(chlorobenzene)을 무색 액체로 64 % 수율로 수득하였다.
7-3. Azidation 반응
디아조늄 염 (738mg, 3.85mmol)을 9mL의 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시킨 후, 1mL의 H2O에 녹인 아지드화 나트륨 (250 mg, 3.85 mmoles) 용액을 적가하여 질소 가스를 생성하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응의 진행은 GC에 의해 모니터링되었다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수하고 컬럼 크로마토그래피 (n-펜탄/n-헥산, 1:1)를 통해 정제하여 89 % 수율로 연황색 액체의 아지도벤젠(azidobenzene)을 수득하였다.
7-4. 디아릴 설파이드(diaryl sulfides)의 합성
디아조늄 염(738mg, 3.85mmol)을 4mL의 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각한 후, 6 mL의 DMSO:H2O (2 : 1)에 용해된 p-티오크레졸(p-thiocresol) (478 mg, 3.85 mmoles) 및 NaOH (154 mg, 3.85) 용액을 납과 함께 적가하여 질소 가스를 생성하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트, 98:2)를 통해 정제하여 60 % 수율로 무색 액체의 디아릴 설파이드(diaryl sulfides)를 수득하였다.
7-5. 퓨란의 α-아릴화(α-Arylation of furan)
디아조늄 염 (738mg, 3.85mmol)을 9mL의 DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시킨 후, 10 mL의 DMSO에 용해된 퓨란 (5.6 mL, 77 mmoles) 및 4- 아미노모르폴린(4-aminomorpholine) (0.193 mmoles, 5 mol %) 용액을 적가하여 질소 가스를 생성하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 모니터링했다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산/에틸아세테이트, 98:2)를 통해 정제하여 무색 액체의 α-아릴화 퓨란(α-arylated furan )을 55 % 수율로 수득하였다.
7-6. 퓨란의 α-아릴화를 위한 광화학 반응(Photochemical reactions for α-Arylation of furan)
디아조늄 염 (738mg, 3.85mmol) 및 퓨란 (38.5mmol)을 10mL DMSO에 용해시키고 여기에 에오신 Y (0.193mmol, 5mol %)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 녹색 LED 아래에서 2 시간 동안 교반하고 반응의 진행은 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에테르로 3 회 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트, 98:2)를 통해 정제하여 무색 액체의 α-아릴화 퓨란을 61 % 수율로 수득하였다.
7-7. 배치에서 이미다조피리딘/이미다조티아졸의 아릴화(Arylation of imidazopyridine / imidazothiazole in batch)
디아조늄 염 (738mg, 3.85mmol) 및 이미다조피리딘/이미다조티아졸 (2.55mmol)을 함께 취하고, 10mL의 DMSO에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 반응의 진행은 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산/에틸아세테이트, 다양한 비율)를 통해 정제하였다.
7-8. 배치에서 디아조늄 염과 β-나프톨의 아조-커플링(Azo-coupling of diazonium salts and b-naphthol in batch)
디아조늄 염 (각각 6.375, 5.1, 3.825, 3.1875 및 2.55mmol)을 5 개의 다른 바이알에 있는 10mL DMSO에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 후, DMSO : H2O (9 : 1) 10mL에 녹인 β-나프톨과 NaOH (각각 6.375, 5.1, 3.825, 3.1875 및 2.55mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 반응의 진행을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 이어서 생성물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 화합물을 실리카겔에 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트 98:2)로 정제하여 붉은 오렌지색 고체를 각각 77, 79, 78, 76 및 75 % 수율로 수득하였다.
단일 모세관 및 유동 병렬형 합성 장치를 위한 디아조늄 염 및 빌딩 블록 용액의 준비(Preparation of Solutions using diazonium salts and other building blocks for single capillary and flow parallel synthesizer)
- 디아조늄 용액(Diazonium Solution): DMSO를 사용하여 의 100mL, 0.77M의 각 디아조늄 염 (77mmol) 용액을 제조하였다.
- 빌딩 블록 1: DMSO : H2O (9 : 1)를 사용하여 10 mL, 0.77M의 KI 용액 (7.7 mmoles)은 제조하였다.
- 빌딩 블록 2 : DMSO : HCl (3 : 2)를 사용하여 10 mL, 0.77M의 CuCl 용액 (7.7 mmoles)을 제조하였다.
- 빌딩 블록 3 : DMSO : H2O (9 : 1)를 사용하여 10 mL, 0.77 M의 NaN3 용액 (7.7 mmoles)을 제조하였다.
- 빌딩 블록 4 : DMSO : H2O (2.5 : 1)를 사용하여 10mL, 0.77M의 p- 티오크레졸 및 NaOH (각각 7.7mmol) 용액을 제조하였다.
- 빌딩 블록 5 : 4- 아미노모르폴린 (0.385 mmoles, 5 mol %)을 포함하는 10 mL의 순수한 퓨란 용액.
- 빌딩 블록 6 : DMSO를 사용하여 10mL, 7.7M 퓨란 (77mmol) 및 에오신 Y (0.385mmol, 5mol %) 용액을 제조하였다.
- 빌딩 블록 7 : DMSO : H2O (9 : 1)를 사용하여 10 mL, 각각 0.6375, 0.51, 0.3825, 0.31875 및 0.255 M의 b-나프톨 및 NaOH 용액(각각 6.375, 5.1, 3.825, 3.1875 및 2.55 mmoles)을 제조하였다.
- 빌딩 블록 8-12 : DMSO를 사용하여 5mL, 0.51M의 이미다조피리딘/이미다조티아졸(2.55mmol) 용액을 제조하였다.
복합 라이브러리의 동시 최적화
디아조늄 (0.77M) 용액 및 기타 빌딩 블록을 실시예 7에 따라 준비하였다. 디아조늄 및 빌딩 블록의 스톡 용액을 각각 2 개의 10mL NORM-JECT 플라스틱 주사기로 옮기고 2 개의 주사기 펌프를 사용하여 PTFE 반응기에 도입하였다. 상기 디아조늄 및 빌딩 블록의 스톡 용액은 하기 표 N에 표시된 필수 체류 시간에 맞추기 위해 두 개의 주사기 펌프를 사용하여 특정 유속(빌딩 블록 1 : 0.033 mL / min, 빌딩 블록 2 : 0.16 mL / min, 빌딩 블록 3 : 0.66 mL / min 및 기타 모든 빌딩 블록(4-12)은 0.33 mL / min, 디아조늄과 빌딩 블록 용액의 유속 비율 = 1 : 1)으로 펌핑되었다. 두 용액은 T- 믹서에서 만나 실온으로 설정된 PTFE 반응기 (L = 1500mm, 1/16 'O.D., 0.75mm I.D.)에 주입되었다. 정상 상태를 유지한 후, 각 개별 반응을 위해 샘플을 수집하였다. 이후 물을 이용하여 work up한 후, 정제하였으며 정제 절차는 설명된 절차와 유사하다(실시예 6 참조).
도 11 및 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 디아조늄의 병렬형 합성 방법을 나타낸다. 제1 반응물로 디아조늄 염을 이용하여 다양한 반응을 동시에 수행할 수 있다. 특히, 도 12는 두 개의 일련의 실험을 통한 유동 병렬형 합성 장치의 다중 반응에 의해 가능해진 아릴 디아조늄 화학의 개략도이다. 도 12를 참조하면 12 개의 빌딩 블록 목록이 두 가지 유형의 디아조늄 염과 반응하여 24 개의 화합물 라이브러리에서 6 가지 유형의 화학 결합 (C-Halogen, C-N, C-S, C-C, -N=N-)을 형성할 수 있음을 알 수 있다.
도 13은 16 개의 반응기에서 96 개의 조건을 다른 시간에 6 개의 순서로 스크리닝할 수 있음을 나타낸다. 아릴 디아조늄 기반 화학 라이브러리의 최적 조건을 찾기 위해 본 발명에 따른 유동 병렬형 합성 장치를 사용하여 반응 시간 (30 ~ 900 초) 또는/및 농도에서 반응 변수를 스크리닝할 수 있다.
96 개의 반응 조건의 최적화 결과는 하기 표 3 및 도 14와 같았다.
전체 Rx.
타입		 반응기
#		 제2
반응물
(빌딩 블록)의
농도		 반응시간 생성물 수율, % [e] Batch 수율, %
[e]		 Capillary 수율, %
[e]
1 a1 R3 0.77 M t r = 30 s
Figure 112021004439737-pat00008
 65 72
30 min		 75
30 s
2 tr = 60 s 61
3 tr = 120 s 63
4 tr = 300 s 62
5 tr = 600 s 60
6 tr = 900 s 58
7 a2 R2 0.77 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00009
 30 64
30min		 66
120 s
8 tr = 60 s 45
9 t r = 120 s 57
10 tr = 300 s 56
11 tr = 600 s 53
12 tr = 900 s 46
13 a3 R9 0.77 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00010
 70 89
30 min		 91
60 s
14 t r = 60 s 86
15 tr = 120 s 87
16 tr = 300 s 85
17 tr = 600 s 82
18 tr = 900 s 79
19 a4 R10 0.77 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00011
 48 60
2 h		 64
60 s
20 t r = 60 s 55
21 tr = 120 s 54
22 tr = 300 s 53
23 tr = 600 s 51
24 tr = 900 s 47
25 a5 [c] R11 0.77 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00012
 54 55
30 min		 62
60 s
26 t r = 60 s 60
27 tr = 120 s 61
28 tr = 300 s 60
29 tr = 600 s 58
30 tr = 900 s 56
31 a6 [d] R1 2.35 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00013
 n.r 61
2 h		 55
600 s
32 tr = 60 s 6
33 tr = 120 s 15
34 tr = 300 s 32
35 t r = 600 s 54
36 tr = 900 s 45
37 a7 R12 0.64 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00014
 Clog 77
1 h		 Clog
38 tr = 60 s
39 tr = 120 s
40 tr = 300 s
41 tr = 600 s
42 tr = 900 s
43 a7 R13 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00015
 Clog 79
1 h		 Clog
44 tr = 60 s
45 tr = 120 s
46 tr = 300 s
47 tr = 600 s
48 tr = 900 s
49 a7 R14 0.38 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00016
 57 78
1 h		 79
60 s
50 tr = 60 s 74
51 tr = 120 s 76
52 tr = 300 s 71
53 tr = 600 s Clog
54 tr = 900 s Clog
55 a7 R15 0.32 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00017
 57 76
1 h		 78
60 s
56 t r = 60 s 73
57 tr = 120 s 71
58 tr = 300 s 70
59 tr = 600 s Clog
60 tr = 900 s Clog
61 a7 R16 0.26 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00018
 55 75
1 h
80
60 s
62 t r = 60 s 71
63 tr = 120 s 72
64 tr = 300 s 71
65 tr = 600 s Clog
66 tr = 900 s Clog
67 a8 R4 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00019
 61 78
8 h		 80
60 s
68 t r = 60 s 75
69 tr = 120 s 76
70 tr = 300 s 75
71 tr = 600 s 70
72 tr = 900 s 69
73 a9 R5 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00020
 66 79
8 h		 82
60 s
74 t r = 60 s 84
75 tr = 120 s 83
76 tr = 300 s 80
77 tr = 600 s 78
78 tr = 900 s 76
79 a10 R6 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00021
 69 83
8 h		 89
60 s
80 t r = 60 s 85
81 tr = 120 s 87
82 tr = 300 s 85
83 tr = 600 s 81
84 tr = 900 s 80
85 a11 R7 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00022
 64 74
8 h		 81
60 s
86 t r = 60 s 76
87 tr = 120 s 75
88 tr = 300 s 77
89 tr = 600 s 71
90 tr = 900 s 72
91 a12 R8 0.51 M tr = 30 s
Figure 112021004439737-pat00023
 60 78
8 h		 80
60 s
92 t r = 60 s 74
93 tr = 120 s 76
94 tr = 300 s 75
95 tr = 600 s 71
96 tr = 900 s 68
상기 표 3에서, [a] 아릴 디아조늄 염의 농도는 0.77M이고 반응 온도는 상온이다. [b]는 각 원자로에서의 체류 시간이다. [c]는 Eosin-Y (5 mol %)는 빌딩 블록 용액과 미리 혼합되었습니다. 530 nm 녹색 LED가 투명한 PFA 모세관을 감싸고 있다. [d] 4-아미노모폴린(4-Aminomorpholine) (5 mol %)을 빌딩 블록 용액과 미리 혼합했다. [e]는 분리된 수율이다.
합성 화합물의 스펙트럼 데이터
본 발명에 따라 합성되는 화합물의 스펙트럼 데이터는 다음과 같으며, 합성여부는 도 15 내지 58의 데이터로 확인하였다.
10-1. (E)-2-Phenyl-3-(phenyldiazenyl)imidazo[1,2-a]pyridine
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.51 - 8.43 (m, 2 H), 7.95 - 7.85 (m, 3 H), 7.59 - 7.48 (m, 6 H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 6.9 Hz, 1 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 153.6, 150.3, 145.7, 132.8, 132.0, 129.9, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 128.4, 122.0, 117.2, 115.3
10-2. (E)-2-Phenyl-3-(p-tolyldiazenyl)imidazo[1,2-a]pyridine
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.51 - 8.45 (m, 2 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.60 - 7.55 (m, 3 H), 7.53 - 7.48 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 151.8, 149.4, 145.4, 140.0, 132.7, 132.0, 130.0, 129.9, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 122.0, 117.2, 115.3, 21.4
10-3. (E)-3-(Phenyldiazenyl)-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.03 - 9.98 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.89 - 7.87 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.47 (m, 3 H), 7.42 - 7.38 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.08 - 7.05 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 153.8, 150.7, 145.9, 139.5, 131.9, 130.1, 129.9, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 122.0, 117.2, 115.2, 21.4
10-4. (E)-2-(p-Tolyl)-3-(p-tolyldiazenyl)imidazo[1,2-a]pyridine
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.95 (d like, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.46 (d like, J = 2.7 Hz, 6 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 151.8, 150.1, 145.7, 139.6, 139.2, 131.8, 130.3, 129.8, 129.7, 129.3, 129.2, 129.1, 121.9, 117.2, 114.9, 21.4, 21.3
10-5. (E)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(phenyldiazenyl)imidazo[1,2-a]pyridine
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.07 - 10.01 (m, 1 H), 8.49 - 8.42 (m, 2 H), 7.91 - 7.86 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.50 (m, 3 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 160.8, 153.8, 150.6, 146.0, 131.7, 131.3, 129.4, 129.3, 129.1, 125.6, 121.9, 117.0, 114.9, 113.9, 55.3
10-6.(E)-2-(4-Methoxyphenyl)-3-(p-tolyldiazenyl)imidazo[1,2-a]pyridine:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 10.03 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.48 - 8.41 (m, 2 H), 7.86 (d like, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.12 - 7.05 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 160.6, 151.7, 149.8, 145.7, 139.3, 131.5, 131.2, 129.6, 129.2, 129.0, 125.7, 121.7, 116.9, 114.6, 113.8, 55.2, 21.3
10-7. (E)-6-Phenyl-5-(phenyldiazenyl)imidazo[2,1-b]thiazole
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.41 - 8.37 (m, 2 H), 7.89 - 7.87 (m, 2 H), 7.54 - 7.50 (m, 4 H), 7.46 - 7.40 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 1 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 154.2, 153.2, 149.9, 135.8, 133.0, 129.7, 129.1, 129.0, 128.9, 128.5, 123.1, 122.2, 113.3
10-8. (E)-6-Phenyl-5-(p-tolyldiazenyl)imidazo[2,1-b]thiazole
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 8.58 - 8.53 (m, 1 H), 8.43 - 8.35 (m, 2 H), 7.82 - 7.74 (m, 2 H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ= 153.9, 151.4, 149.3, 140.2, 135.9, 133.2, 129.8, 128.9, 128.8, 128.5, 123.1, 122.2, 113.1, 21.4
10-9. (E)-6-(4-Methoxyphenyl)-5-(phenyldiazenyl)imidazo[2,1-b]thiazole
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 160.5, 154.5, 153.4, 150.3, 135.4, 130.4, 129.4, 129.1, 125.9, 123.2, 122.1, 114.1, 112.7, 55.3
10-10.(E)-6-(4-Methoxyphenyl)-5-(p-tolyldiazenyl)imidazo[2,1-b]thiazole
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.54 - 8.47 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.90 - 6.82 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 160.4, 154.1, 151.4, 149.6, 139.8, 135.4, 130.3, 129.7, 126.0, 123.2, 122.0, 114.0, 112.5, 55.3, 21.4
10-11. (E)-1-(Phenyldiazenyl) naphthalen-2-ol
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.65 (m, 3 H), 7.60 - 7.29 (m, 6 H), 6.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 172.0, 144.7, 140.1, 133.6, 130.0, 129.6, 128.8, 128.6, 128.0, 127.4, 125.7, 124.8, 121.7, 118.5
10-12. (E)-1-(p-Tolyldiazenyl) naphthalen-2-ol
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J = 1.3, 7.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 1.2, 7.0, 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 168.3, 143.5, 138.8, 138.3, 133.5, 130.1, 129.7, 128.5, 128.4, 128.0, 125.3, 123.9, 121.6, 119.1, 21.2
10-13. Iodobenzene
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.35 (dt, J = 0.8, 7.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.09 (m, 2 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 137.3, 130.1, 127.3, 94.4
10-14. 1-Iodo-4-methylbenzene
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 137.4, 137.2, 131.1, 90.2, 21.0
10-15. Chlorobenzene
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.24 - 7.20 (m, 2 H), 7.19 - 7.15 (m, 1 H);
13C NMR (126MHz, CDCl3) δ = 134.2, 129.7, 128.6, 126.4
10-16. 1-Chloro-4-methylbenzene
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 136.2, 131.1, 130.3, 128.2, 20.8
10-17. 2-Phenylfuran
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.74 - 7.66 (m, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 1 H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 154.0, 142.0, 130.9, 128.6, 127.3, 123.8, 111.6, 104.9
10-18. 2-(p-Tolyl)furan
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.1 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 154.2, 141.6, 137.1, 129.3, 128.2, 123.7, 111.5, 104.2, 21.1
10-19. Phenyl(p-tolyl)sulfane
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.26 (m, 4 H), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 137.5, 137.1, 132.2, 131.3, 130.0, 129.8, 129.0, 126.4, 21.1
10-20. Di-p-tolylsulfane
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 4 H), 2.34 (s, 6 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 136.8, 132.7, 131.0, 129.8, 21.0
10-21. Azidobenzene
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.39 - 7.34 (m, 2 H), 7.18 - 7.13 (m, 1 H), 7.07 - 7.02 (m, 2 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 139.9, 129.7, 124.8, 119.0
10-22. 1-Azido-4-methylbenzene
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 137.1, 134.5, 130.3, 118.8, 20.7
[실험예 1]
화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치를 이용한 스크리닝 방법
도 1에서 볼 수 있듯이 본 발명에 따른 유동 병렬형 합성장치는 아릴디아조늄 염의 효율적인 파라미터 스크리닝 및 합성 라이브러리를 모델 화학으로 사전 형성하여 광범위한 유동 화학을 시연할 준비가 된다. 우선, 처음에는 디아조늄 염 기반 유동 반응의 16 x 6 조건을 병렬로 스크리닝하여 벤젠 디아조늄 테트라플루오로 보레이트(benzene diazonium tetrafluoroborate) (a)를 가장 간단하고 안정적인 디아조늄 전구체로 사용하여 최적의 조건을 찾았다. 이 실험에서 DMSO의 0.77M 용액은 HPLC 펌프를 사용하여 10.56 내지 0.35 mL / min까지 범위의 6 가지 다른 유속으로 두 개의 제1 유입구(D1 및 D2, 도 5)를 통해 펌핑되었다.
디아조늄 용액의 유동은 앞서 언급한 바와 같이 높은 신뢰성으로 유동 합성장치의 16 개의 개별 스테인리스 강 모세관에 균일하게 분포되었다. 그리고 초기 유속의 1/16에 해당하는 0.66 ~ 0.033 mL / min 범위의 유속에서 모세관을 T 자형 믹서로 연결하였다. 상기 디아조늄 용액의 유동은, 도 3에 도시된 바와 같이 16 개의 입구(I1-I16)를 통해 0.66 ~ 0.033 mL/min 범위의 다른 화학 구성 요소를 포함하는 제2 반응물(빌딩 블록)의 유동과 병합된다.
방향족 치환 반응을 보여주기 위해, 제2 유입구 I1의 제2 반응물에는 광화학 반응을 보여주기 위해 3.85 M 퓨란 용액과 5 mol % 에오신 Y(6)가 포함되며, 방향족 치환반응을 보여주기 위해 I2에는 0.77M CuCl 용액(2), I3에는 0.77M KI 용액(1), I9에는 0.77M NaN3 용액(3), I10에는 0.77M p-티오크레졸 나트륨 염 용액(4), I11에는 4- 아미노모폴린 촉매 5 mol%를 함유한 퓨란의 순수한 용액이 포함된다. 제2 유입구 I12-I16은 아조-염료 기반 카보사이클(carbocycle)의 농도 스크리닝을 위해 0.64, 0.51, 0.38, 0.32 및 0.26 M의 β- 나프톨 (7)과 NaOH의 혼합물이 포함된다. I4-I8은 헤테로 사이클의 아조-커플링 반응을위한 0.51M 이미다조피리딘 (8, 9, 10) 및 이미다조티아졸 유도체 (11, 12) 용액을 포함한다. 두 개의 시약을 혼합하는 다양한 결합 형성 반응은 다중 모드에서 SNAr 및 라디칼 경로를 통해 16 개의 모세관에서 동시에 발생했다. 마지막으로 유입구 (I1-I16)에서 유입되는 16 개의 제2 반응물(빌딩 블록)은 30, 60, 120, 300, 600 및 900 초의 6 가지 다른 체류 시간에서 단일 농도 (0.77M)의 벤젠 디아조늄 테트라플루오로보레이트 (a)와 반응했으며, 이는 16 x 6 다른 조건에서 합성 스크리닝을 가능하게하였다. 최적화 프로세스 중에 수집된 각 샘플의 분리된 수율은 도 4에 나타나있다.
상기 병렬형 합성장치에서 펌프 및 공급 용액을 포함한 실험 설정이 준비되면 모세관 반응부 R1-R16을 특정 유속으로 유출하여 매번 16 개의 샘플을 얻었다. 단순히 유속을 변경하여 6 개의 서로 다른 체류 시간을 스크리닝한 후 총 16 x 6 = 96 개 샘플을 수집하여 표 3에 요약된 바와 같이 가장 높은 수율을 나타내는 반응 시간 및 농도에서 최적의 파라미터를 찾는다.
화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치를 이용한 스크리닝 결과
방향족 치환 반응 (C-C, C-N, C-S)은 60초의 체류 시간동안 진행하여 원하는 생성물을 좋은 수율 (55 % ~ 86 %)로 얻었으며, 이는 벤젠 디아조늄 테트라플루오로보레이트(a)의, 생성물 a5를 제공하기 위한 모세관 R11에서의 퓨란(5)과의 반응, 생성물 (a3)을 제공하기위한 모세관 R9에서의 NaN3(3)과의 반응 및 생성물 (a4)을 제공하기위한 모세관 R10의 R-SNa (4)과의 반응을 포함한다. 유사하게, 모세관 R3에서 KI(1)는 생성물(a1)을 제공, 모세관 R2에서 CuCl(2)는 생성물(a2)을 제공하여 디아조늄의 방향족 치환 기반 C- 할로겐 결합 형성하며, 원하는 생성물의 65 % 및 57 % 수율을 제공하기 위해 30초 및 120초가 필요했다. 클로로 벤젠의 낮은 수율은 Gomberg-Bachmann 생성물의 소량 형성으로 인해 정당화되며, CuCl의 사용으로 인해 일반적으로 발생하는 공통적인 부반응은 오쏘/파라-클로로-1,1'-비페닐(ortho/para-chloro-1,1'-biphenyl)의 형성을 담당하는 아릴 라디칼을 생성한다. 반면, 모세관 R1에서 디아조늄과 퓨란(a6) 사이의 유기 광 산화환원 촉매 작용을 통한 방향족 치환은, 녹색 LED가 있는 상태에서 600초의 체류 시간에 발생하여 54 % 수율로 아릴화된 생성물을 전달했다. 또한, 모세관 R12-R16에서의 5가지 다른 농도 (0.64, 0.51, 0.38, 0.32 및 0.26 M)에서 carbocycles, β-napthol(7)의 아조-커플 링 반응은 각각 71 % ~ 74 % 수율로 생성물(a7)을 제공했다. 마지막으로, 모세관 R4-R6에서 헤테로 사이클인, 이미다조피리딘(8-10)의 아조-커플링 반응은 78 %, 79 % 및 83 % 수율로 생성물(a8 - a10)을 제공했으며, 모세관 R7 및 R8에서 이미다조티아졸(11 및 12)을 사용하여 60 초의 체류 시간에서 74 % 및 78 % 수율로 생성물 (a11 및 a12)을 제공하였다.
분배부에서 생성된 질소 가스의 저장 공간에 오래 머무르기 때문에, 디아조늄 시약의 사전-분해는 단일 모세관 반응기의 수율보다 낮은 수율을 가져온다 (표 3 참조). 다행히 본 발명에 따른 시스템의 고유한 디자인은 가스/용액의 혼합물을 고르게 분배할 수 있기 때문에, 도 7에 표시된 것처럼 전체 유동 분포는 영향을 받지 않는다.
또한 아조-염료(azo-dye) 합성의 경우 고농도에서 모세관(R12 - R16)이 거의 막히지 않기 때문에, 스크리닝 과정에서 고려해야할 또 다른 중요한 변수로 농도를 고려했다. 이 문제는 6 가지 체류 시간 (30, 60, 120, 300, 600 및 900 초)에 대해 5 가지 농도의 β- 나프톨 (0.64, 0.51, 0.38, 0.32 및 0.26 M)을 스크리닝하여 극복하였으며, 따라서 우수한 생산성을 달성하는 데 필요한 최적의 농도를 결정하기 위해 6 x 5 = 30 농도 기반 데이터 포인트가 생성된다. 그 결과, 과량의 디아조늄이 반응으로 펌핑되어 일부 불순물 형성이 관찰되는 0.32 및 0.26 M의 낮은 농도와 비교하여, 0.38M 농도에서 수단 염료의 최고 수율 74 %를 얻었다.
이 외에도 낮은 유속으로 인해 종종 염료 침전물이 침전되어 모세관의 막힘이 발생했다. 그러나 전반적으로 모세관에서 0.64, 0.51 M 이상의 농도에서 막힘 시, 막힌 각 모세관에 대해 단순히 초기 유입을 6.6 % 감소시킴으로써 나머지 모세관에서 중단없이 반응이 계속 진행되는 것이 관찰하였다. 마이크로 리액터의 만성적인 막힘 문제를 해결하기 위해 균형 잡힌 제2 반응물(빌딩 블록)의 유동을 유지하여 조정할 수 있다.
본 발명에 따르면, 성능 효율성 측면에서 16 x 6 = 96 개 케이스를 스크리닝하는 데 필요한 전체 시간은 약 60 분 (6 개의 다른 체류 시간에 필요한 정상 상태 기준)이 필요하며 이는 배치 모드에서 수행된 것보다 훨씬 적었다. 따라서 본 발명에 따른 병렬형 합성 장치는 최소한의 노동이 요구되며, 스크리닝 관점에서 비용 효율적이고 사용자 친화적이며 매우 효율적임을 알 수 있다.
화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치의 반응 시간의 조절
스크리닝 데이터에서 얻은 결과는 반응의 필요에 따라 각 모세관의 체류 시간을 선택할 수 있는 시스템을 조정하여 유동 병렬형 합성 장치의 유연성을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 유량을 직교로 제어하는 방법으로 3 개의 연동 펌프 (P1, P2 및 P3)를 개별 반응부(R1, R2, R3)에 연결했다. 요오드화, 염소화 및 광 화학적 변환과 같은 세 가지 다른 종류의 반응은 디아조늄 시약의 해당 유속(각각 0.033, 0.17, 0.66 mL / min)을 적용하여 3 개의 체류 시간 (600, 120 및 30 초)에서 수행되었다.
전반적으로, 6 세트의 스크리닝 (16 x 6 = 96)은 유동 병렬형 합성 장치의 다양성을 보여주기 위해, 방향족 치환 기반, 카보사이클 기반의 아조-커플링 및 헤테로사이클 기반의 아조-커플링이 수행되었다.
다음으로 위의 최적화된 조건을 활용하여, 본 발명자들은 정상 상태를 달성하기위한 세척 및 안정화 단계를 포함하는 30 분의 시간 간격으로, 궁극적으로 (12 x 2 = 24) 생성물 라이브러리의 생성으로 이어지는 두 세트의 디아조늄 유도체를 총 유속 5.14 mL / min에서 벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(benzenediazonium tetrafluoroborate) (a) 및 p-톨리디아조늄 테트라플루오로보레이트(p-tolydiazonium tetrafluoroborate)(b)를 사용하여 확인했다. 세 개의 모세관 R1, R2 및 R3의 유속은 각각 (0.033, 0.17 및 0.66 mL / 분)으로 설정되었다. 모세관 R4 ~ R16은 0.33 mL / min의 유속으로 설정되었다. 마지막으로, 병렬형 유동 합성 장치의 각 토출구에서 수집된 각 샘플의 수율은 표 1에 요약되어 있다.
최종적으로, 24 개의 화합물 라이브러리의 다중 합성을 증명하기 위해 두 가지 다른 아릴 디아조늄이 사용되었다. 또한 생산성이 6.8 g / h 및 7.7 g / h 인 5 개의 모세관 (R12 ~ R16)을 사용하여, 수단 염료(Sudan dyes) (a7 및 b7)의 합성을 위한 스케일 아웃 접근법을 시연하였으며, 본 발명에 따른 병렬형 합성 장치는 생산성뿐만 아니라 스크리닝을 위한 이중의 역할을 할 수 있음을 보여주었다.
스크리닝 능숙도를 촉진하는 병목 현상인 반응 혼합물 분석과 관계없이, 본 발명에 따른 유동 병렬 합성 장치의 주요 이점은 다양한 기질 효과, 농도 및 체류 시간에서 효율적으로 다중 스크리닝 프로세스를 허용하는 것이다. 일반적으로, 유동 병렬형 합성장치의 화학적 성능은 합성 수율의 비교 시 배치(batch) 및 단일 모세관(single capillary)과 비슷했다(표 3 참조). 지금까지 고급 애플리케이션을 위해 개발된 모든 자동화된 유동 플랫폼은 최적화 프로세스를 간소화하기 위해 주어진 시점에서 단일 반응 세트 또는 모든 반응 변수의 최적화만 수행할 수 있다. 그러나 본 발명에 따르면 여러 합성 화학이 한 번에 가능하며, 이는 상업적으로 이용 가능한 배치 병렬 합성기나 보고된 자동 유동 플랫폼에서는 불가능하다.
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시 예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 화합물 라이브러리의 합성 방법에 있어서,
    a) 제1 반응물이 조절된 유량으로 투입되어 복수의 수용공간에 분배되는 단계;
    b) 상기 복수의 수용공간 각각에 제2 반응물이 투입되고 제1 반응물과 혼합되는 단계; 및
    c) 상기 수용공간에서 서로 독립적인 화학반응이 수행된 후, 상기 화학반응의 생성물이 수용공간 일측의 토출부를 통해 배출되는 단계를 포함하고,
    상기 복수의 수용공간에서 상기 화학반응의 온도 및 시간은 각각 독립적으로 조절할 수 있으며,
    상기 화학반응에 따라 상기 생성물이 복수의 종류로 생성되고, 각 생성물은 토출부를 통해 독립적으로 토출되는 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 단계 a)의 제1 반응물은 유량 분배부를 통해 복수의 수용공간에 동량으로 분배되는 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 유량 분배부는 배플(baffle) 및 댐퍼(damper)를 포함하고,
    상기 댐퍼는 상기 배플을 이용하여 제1 반응물의 유량을 조절하는 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 반응물은 아릴디아조늄(aryldiazonium) 염이고,
    상기 아릴디아조늄 염은 하기 화학식 1로 표시되는 양이온을 포함하는 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112021004439737-pat00024

    상기 화학식 1에서, R은 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
  5. 화합물 라이브러리의 합성 장치에 있어서,
    제1 반응물이 유입되며 적어도 하나의 유입구가 형성된 제1 유입부;
    상기 제1 유입부와 연결되어 유입된 제1 반응물을 동량으로 분배하며, 댐퍼 및 배플이 형성된 유량 분배부;
    상기 유량 분배부와 연결되어 분배된 제1 반응물이 각각 통과되는 복수 개의 덕트;
    상기 덕트의 일측에 위치하며, 제2 반응물이 유입되는 유입구가 형성된 제2 유입부;
    상기 덕트에 각각 연결되며, 상기 덕트를 통해 수송된 제1 반응물 및 제2 반응물의 화학반응으로 생성물이 생성되는 복수 개의 반응부; 및
    상기 반응부의 일측에 형성되어 상기 생성물이 토출되는 토출부를 포함하고,
    상기 반응부 각각에서, 상기 화학반응의 온도 및 시간은 독립적으로 조절할 수 있으며,
    상기 화학반응에 따라 상기 생성물이 복수의 종류로 생성되고, 상기 토출부에서는 각각의 생성물이 독립적으로 장치 외부에 토출되는 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  6. 제5 항에 있어서,
    상기 덕트 및 복수 개의 반응부는 코일형 모세관인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  7. 제5 항에 있어서,
    상기 복수 개의 반응부는 서로 다른 조건에서 화학반응이 일어나도록 독립적인 조절이 가능한 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  8. 제5 항에 있어서,
    상기 복수 개의 반응부는 온도 조절부를 포함하는 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  9. 제8 항에 있어서,
    상기 온도 조절부는 가열 장치 또는 냉각 장치를 포함하는, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  10. 제5 항에 있어서,
    상기 제1 유입부 및 제2 유입부는 펌프를 포함하고, 상기 펌프는 반응물을 유입구로 유입시키는 것인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 펌프는 주사기 펌프(syringe pump) 또는 연동 펌프(peristaltic pump)인, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  12. 제5 항에 있어서,
    상기 덕트는 유량 분배부와 연결되는 위치에 연동 펌프를 더 포함하여, 덕트 내 화합물의 체류시간을 조절하는, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치.
  13. 제5 항에 있어서,
    상기 제1 반응물은 상기 제1 반응물은 아릴디아조늄(aryldiazonium) 염이고,
    상기 아릴디아조늄 염은 하기 화학식 1로 표시되는 양이온을 포함하는, 화합물 라이브러리의 병렬형 합성 장치:
    [화학식 1]
    Figure 112021004439737-pat00025

    상기 화학식 1에서, R은 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
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