KR102598562B1 - 화학반응을 제어하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용한 화학반응 제어 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학반응을 제어하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용한 화학반응 제어 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 확장된 규모에서 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기 및 이를 포함하는 미세유체반응장치를 제공한다. 또한, 상기 미세유체반응기 및 미세유체반응장치를 이용하여 불안정한 중간체를 제어하는 초고속 합성 방법을 제공한다.

Description

화학반응을 제어하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용한 화학반응 제어 방법 {MICROFLUIDIC REACTOR FOR CONTROLLING CHEMICAL REACTION AND CHEMICAL REACTION CONTROL METHOD USING THE SAME}
본 발명은 화학반응을 제어하기 위한 미세유체반응기 및 이를 이용한 화학반응 제어 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 확장된 규모에서 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기 및 이를 포함하는 미세유체반응장치를 제공한다. 또한, 상기 미세유체반응기 및 미세유체반응장치를 이용하여 불안정한 중간체를 제어하는 초고속 합성 방법을 제공한다.
미세유체반응기는 높은 부피 대 표면적 비율로 인해 빠른 질량과 열 전달을 기반으로 다양한 화학 반응의 효율을 향상시키기 위해 사용되어 왔다. 특히, 정밀한 체류 시간 제어를 통해 반응성이 높은 단수명(short-lived)의 유기 리튬 중간체를 활용한 초고속 합성에 대한 능력으로 유기 화학 분야에서 큰 주목을 받고 있다. 리튬-할로겐 교환 반응에 의해 생성된 불안정한 중간체의 처리는 표적 화합물에 대한 직접적이고 효율적인 합성 경로를 제공하고, 배치 반응기를 넘어 표적 화합물의 향상된 선택성 및 수율로부터 더 높은 생산성을 달성한다. 또한, 짧은 체류 시간과 높은 혼합 효율을 위해 불가피한 높은 유속도 높은 생산성에 기여한다. 따라서, 초고속 합성은 기존 미세유체반응기의 고유한 생산성 제약에서 비교적 자유로울 수 있다.
2016년에 본 발명자들은 폴리이미드 (polyimide, PI) 필름의 적층을 통해 밀리초 미만의 체류 시간을 실현하기 위해 정밀한 직사각형 단면 채널 (250 μm Х 125 μm)을 갖는 고내화학성 및 내압성 칩 미세유체반응기 (chip microreactor, CMR)를 개발하였다. 프라이즈 재배열을 제어하여, 표적 화합물을 선택적으로 73%의 수율 및 49.6 mg min-1의 생산성으로 수득하였다 (H. Kim, K. I. Min, K. Inoue, D. J. Im, D. P. Kim, J. I. Yoshida, Science (80-. ). 2016, 352, 691-694).
2019년에 본 발명자들은 정밀한 마이크로미터 규모의 구조체를 제작할 수 있는 고해상도 3D 선택적 레이저 용융 (selective laser melting, SML) 프린팅을 이용하여 혼합 효율을 향상시키기 위해 정밀 원형 채널 (Ø = 170 μm)을 갖는 3D 프린팅 스테인리스 스틸 금속 미세유체반응기를 새롭게 개발하였다. 재배열 반응에서 중간체의 향상된 제어성을 통해 반응 수율과 생산성을 각각 85% 및 57.8 mg min-1로 증가시켰다 (H. J. Lee, R. C. Roberts, D. J. Im, S. J. Yim, H. Kim, J. T. Kim, D. P. Kim, Small 2019, 15, 3-7) 따라서 초고속 합성의 생산성 향상은 선택성과 수율의 획득으로부터 달성되었다. 그러나, 미세유체반응기 자체의 작은 규모로 인한 생산성의 한계가 여전히 남아 있어 산업적 수준의 생산성을 위해서는 보다 큰 용량의 미세유체반응기를 사용하는 것이 필수적이다 (Y. Su, K. Kuijpers, V. Hessel, T. Noёl, React. Chem. Eng. 2016, 1, 73-81).
단일 반응기의 용량을 증가시키기 위한 일반적인 스케일 업(scale-up) 방식은 반응 조건의 재최적화를 수반한다. 특히, 동일한 체류 시간 동안 혼합 효율에 영향을 미치는 직경을 유지하면서 미세유체반응기의 길이를 늘리면 미세유체반응기 내부의 압력 강하가 길이 증가 비율의 제곱에 따라 기하급수적으로 증가한다. 따라서, 압력 강하의 증가 없이 생산성을 향상시키기 위해서는 미세유체반응기의 넘버링 업 (numbering-up) 전략이 필요하다. 넘버링 업 미세유체반응기의 경우, 유량을 각 미세유체반응기로 균일하게 분배하기 위해 유량 분배기 구조의 채택이 필수적이다. 초고속 합성을 위한 반응 채널 부분은 일반 유기 합성을 위한 다른 넘버링 업 마이크로 반응기보다 훨씬 작기 때문에 분배기 부분에서 미묘한 압력 차이는 무시할 수 없는 유동의 불균형을 유발할 것으로 예상된다. 그 결과, 제어되지 않은 중간체는 빠르게 분해될 것이다. 따라서, 초고속 합성의 스케일 업을 위해서는 정교한 유동 분배기와 반응기 구조를 결합하여 단일체로 제조해야 하며 이는 공학적으로 상당히 어려운 일이다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 혼합 효율 감소 또는 압력 강하 증가 문제를 피하기 위해 금속 넘버링-업 미세유체반응기를 사용하는 화학반응 제어의 새로운 스케일 업 전략을 제시하고자 하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 4개의 단일 반응기와 4개의 유동 분배기가 소형 단일체 구조로 통합된 구조를 설계하고, 이를 고해상도 SLM 방법으로 구현한 4개의 스케일 업 프린팅 금속 미세유체반응기(4 numbering-up printed metal microreactor 4N-PMR)를 제작하고, 이의 약제학적 산업에서의 적용 가능성을 입증함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 따라, 본 발명은 규모의 확장이 가능하면서도 혼합 효율을 확보할 수 있는 미세유체반응기를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 정밀한 유로 구조를 용이하게 구현할 수 있는 미세유체반응기를 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 복수의 미세유체반응기를 설계에 따라 다양하게 확장시킬 수 있는 미세유체반응장치를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 전술한 미세유체반응기 또는 미세유체반응장치에서 불안정한 중간체를 제어하는 초고속 합성 방법을 제공한다.
상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 측면에 따르면, 복수의 유체 사이의 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기로서, 금속 재질로 형성되며, 소정 부피를 가지는 하우징; 상기 하우징의 내부에 형성되며, N개의 유체가 각각 유입되어 혼합된 후 유출될 수 있도록 N개의 유입구와 단일한 유출구를 구비하는 단위 유로를 복수 개 포함하는 단위 유로 모듈; 상기 하우징의 내부에 형성되며, 상기 하우징 내부로 유입된 유체를 복수 개의 상기 단위 유로에 대하여 균일하게 분기시키도록 복수 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유입구와 모두 연결되는 분기 유로를 N개 포함하는 분기 유로 모듈; 및 상기 하우징의 내부에 형성되며, 복수 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유출구로부터 이동된 혼합 유체를 취합하여 상기 하우징의 외부로 배출시키는 취합 유로;를 포함하고, 상기 단위 유로 모듈, 상기 분기 유로 모듈 및 상기 취합 유로는 3D 프린팅 공정을 통해 상기 하우징을 적층하는 과정에서 일체로 형성되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기가 제공된다.
이때, 상기 단위 유로 모듈은 제1 단위 유로 내지 제4 단위 유로를 포함하는 4개의 단위 유로를 가지고, 상기 분기 유로 모듈을 구성하는 상기 N개의 분기 유로 및 상기 취합 유로 각각은 4갈래의 분기 구조로 형성될 수 있다.
이때, 상기 하우징은 육면체 형상으로 형성될 수 있다.
이때, 상기 복수 개의 단위 유로는 서로 동일한 유속을 유지하도록 병렬 연결될 수 있다.
이때, 상기 3D 프린팅 공정은 SLM(Selective Laser Melting) 방식에 의해 수행될 수 있다.
이때, 상기 단위 유로는 제1 유입구 내지 제3 유입구를 포함하고, 상기 제1 유입구 및 상기 제2 유입구로부터 유입된 두 종류의 유체가 혼합되어 제1 혼합 유체를 생성한 후, 상기 제3 유입구로부터 유입되는 유체와 추가적으로 혼합될 수 있다.
이때, 상기 단위 유로는 각각 전체적으로 원형의 수직 단면을 가지도록 형성되고, 상기 원형의 수직 단면의 지름은 500 μm 내외이고, 상기 제1 혼합 유체가 혼합된 후, 상기 제3 유입구로부터 유입되는 유체와 혼합되기까지 상기 제1 혼합 유체가 이동되는 거리는 10 mm 내외이며 이동 시간은 최대 16 ms 이내일 수 있다.
이때, 금속 재질로 형성되며, 상기 하우징의 외면을 감싸도록 형성되는 금속 프레임을 더 포함하고, 상기 금속 프레임은 N+1개의 볼트가 나사 결합되어 상기 하우징의 외면에 밀착될 수 있도록 N+1개의 결합구를 구비할 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 미세유체반응기와 동일한 구조를 가지는 복수 개의 미세유체반응기; 외부로부터 유체를 공급받은 후, 상기 복수 개의 미세유체반응기에 대하여 균일하게 분기시키도록 상기 복수 개의 미세유체반응기 각각에 마련된 상기 분기 유로의 입구단과 모두 연결되는 N개의 외부분배기; 및 상기 복수 개의 미세유체반응기로부터 생산된 상기 혼합 유체를 취합하도록 상기 복수 개의 미세유체반응기의 각각에 마련된 상기 취합 유로의 출구단과 모두 연결되는 외부취합기; 를 포함하는 미세유체반응장치가 제공된다.
이때, 전체적으로 16개의 상기 단위 유로를 가지도록 4개의 미세유체반응기를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 전술한 미세유체반응기 또는 미세유체반응장치에서 화학반응을 제어하는 방법이 제공된다.
상기 화학반응은 초고속 화학반응일 수 있다.
상기 초고속 화학반응은 고반응성 중간체를 제어하는 것일 수 있다.
상기 고반응성 중간체는 밀리초 미만의 체류 시간을 나타내는 것일 수 있다.
상기 초고속 화학반응은 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 합성반응일 수 있다.
상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1a를 출발물질로 하여 하기 화합물 2a 내지 화합물 2d 중 어느 하나를 수득하는 것일 수 있다:
[화합물 1a]
,
[화합물 2a]
,
[화합물 2b]
,
[화합물 2c]
및
[화합물 2d]
.
다르게는, 상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1b를 출발물질로 하여 하기 화합물 2e 내지 화합물 2h 중 어느 하나를 수득하는 것일 수 있다:
[화합물 1b]
,
[화합물 2e]
,
[화합물 2f]
,
[화합물 2g]
및
[화합물 2h]
.
또 다르게는, 상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1c를 출발물질로 하여 하기 화합물 2i 내지 화합물 2l 중 어느 하나를 수득하는 것일 수 있다:
[화합물 1c]
,
[화합물 2i]
,
[화합물 2j]
,
[화합물 2k]
및
[화합물 2l]
.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기는 3D 프린팅 공정을 통해 제작됨에 따라 일체화된 구조의 유로 구조를 매우 정밀하게 형성할 수 있으며, 이에 따라 복수 개의 단위 유로 각각이 균일한 유동 특성을 가지도록 병렬 연결시킬 수 있어 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기의 용량을 용이하게 확장시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응장치는 컴팩트한 크기 및 형상을 가지는 미세유체반응기를 복수 개 포함하고, 이들을 외부분배기와 외부취합기를 통해 병렬 연결시킬 수 있어 필요에 따라 미세유체반응기의 용량을 보다 효율적으로 확장시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 미세유체반응기 또는 미세유체반응장치를 이용한 초고속 합성 방법은 다양한 최적의 온도에서 고반응성 중간체를 제어하여 단일 미세유체반응기와 유사한 수준으로 수율을 유지하면서, 단일 미세유체반응기에 비해 4배 내지 16배 증가된 생산성을 나타낸다. 이에 따라 약제학적 스캐폴드의 그램 규모의 생산을 가능하게 한다.
도 1은 스테인리스 스틸 금속에 의한 4개의 넘버링 업 프린팅 미세유체반응기 (4N-PMR)의 설계 개념 및 제작을 나타낸 것으로, 도 1(A)는 체류 시간과 높은 혼합 효율을 유지하는 단일 미세유체반응기(SMR)의 기하학적 변형을 나타내고, 도 1(B)에서 a는 4N-PMR 모듈에 대한 4개의 미세유체반응기 어레이의 단일형 설계를 위한 계획을 나타내고, b는 미세채널의 원형 단면을 갖는 4N-PMR에서 압력 구배 및 혼합 효율의 CFD 시뮬레이션을 나타낸다. c-1은 캡처된 2D 스캔 이미지이고, c-2는 고해상도 3D 선택적 레이저 용융 프린팅 기술로 제작된 4N-PMR의 X선 이미지 데이터에서 얻은 3D 시각화 이미지이다.
도 2는 4N-PMR의 단면 레이아웃 및 세부 치수의 개략도이다.
도 3은 4N-PMR용 프레임의 단면 레이아웃 및 세부 치수의 개략도이다.
도 4는 SMR과 변형된 SMR에 따른 압력 강하의 비교 시뮬레이션을 나타낸 것으로, a는 SMR, b는 변형된 SMR을 나타낸다.
도 5는 4N-PMR 및 동일한 생산성이 예상되는 가상 직렬형 미세유체반응기의 전산유체역학 (CFD) 시뮬레이션을 나타낸 것으로, a는 4N-PMR에 따른 압력 강하의 윤곽을 나타내고, b는 직렬형 미세유체반응기에 따른 압력 강하의 윤곽을 나타낸다. 직렬형 미세유체반응기에서 최대 압력은 4N-PMR의 6.24배로 예상된다.
도 6의 a는 4N-PMR 에서 유동 분포 확인을 위한 전산유체역학 (CFD) 시뮬레이션 조건, b는 4N-PMR 에서 유동 분포 시물레이션 결과를 나타낸다. 각 색상은 데이터를 얻은 위치를 나타낸다.
도 7의 a는 SMR의 R1 채널에서 할로겐-리튬 교환 반응으로부터 발생한 발열 방열 거동에 대한 수치적 열 분배를 나타내고, b는 4N-PMR 내부의 적층 및 변형된 각각의 SMR에서의 할로겐-리튬 교환 반응으로부터 발생한 발열 방열 거동에 대한 수치적 열 분배 (상단) 및 빌트인 유체 수집 장치(하단)에서 할로겐-리튬 교환 반응으로부터 발생한 발열 방열 거동에 대한 수치적 열 분배를 나타낸다.
도 8은 16개의 넘버링 업 프린팅 미세유체반응기 (16N-PMR) 어셈블리의 설계 개념 및 제작을 나타낸 것으로, a는 4개의 외부 유량 분배기(EFD) 유닛을 연결하여 4N-PMR의 4개의 모듈을 적층하는 방식을 나타내고 (좌측: 측면도, 우측: 평면도), b는 4 x 4N-PMR 모듈과 유입구로 3개의 EFD 및 수집 유출구로 1개의 EFD로 구성된 실제 16N-PMR 시스템을 나타낸다.
도 9는 CNC(Computerized Numerical Control) 가공으로 제조된 스테인리스 스틸(S/S) 외부 유량 분배기(EFD)의 개념 도식으로, a 및 b는 각각 하단 플레이트 및 상단 플레이트의 단면 레이아웃과 세부 치수를 나타낸 것이고, c는 배관(tubing) 및 피팅(fitting)으로 연결된 상단 및 하단 플레이트의 단단한 결합을 나타내는 이미지이다.
도 10은 각 유체 조건에서 개별적이고 독립적인 방식으로 개별 EFD의 시뮬레이션된 유동 분배 거동을 나타낸 것이다. a: THF 96 mL min-1, b: THF 48 mL min-1, c: 헥산 또는 Et2O 24 mL min-1. 중력은 y축의 음의 방향으로 작용한다.
도 11의 a는 실험 설정을 나타낸 사진이고, b는 THF 96mL min-1, THF 48mL min-1 및 헥산 24mL min-1의 조건에서 4개의 유출구에서 수집된 액체의 부피를 측정함으로써 수득한 3개의 유입구 EFD 유닛의 실험 MF 값을 나타낸다.
도 12는 모듈식 16N-PMR 어셈블리의 내부 유동 분배 거동을 결정하기 위한 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션을 나타낸 것으로, a는 EFD의 말단과 4N-PMR의 유입구 사이의 특정 위치(동일한 기호(○, △, □, ◇)와 동일한 색으로 표시됨)에서 수치적 유동 분배를 계산하기 위해 사용된 용매의 유체 조건을 나타내고, b는 3개의 EFD 및 유출구에서 수집된 (총 168mL min-1) 계산된 MF 값을 나타낸다.
도 13의 a는 실험 설정을 나타낸 사진이고, b는 총 유속이 168mL min-1(96mL min-1 THF, 24 mL min-1 헥산, 및 48 mL min-1 THF로 각 EFD 유닛에 공급)인 수집 EFD 유닛 없이 4개의 유출구에서 수집된 액체의 부피를 측정하여 수득된 모듈식 16N-PMR 어셈블리의 실험 MF 값을 나타낸다.
도 14는 16N-PMR 어셈블리를 사용하여 아릴리튬 중간체를 통한 약물 스캐폴드의 확장 가능한 서브세컨드 합성의 실험 설정을 나타낸 것으로, a는 전체 설정의 실제 이미지이고, b는 -28 ℃에서 m-리티오니트로벤젠의 초고속 반응을 위한 아세톤 수조의 16N-PMR이며, c는 0 ℃에서 p-리티오벤조니트릴의 초고속 반응을 위한 얼음 수조에서 16N-PMR이다.
도 15는 4개의 넘버링 업 프린팅 미세유체반응기 (4N-PMR) 및 이들의 어셈블리로 16N-PMR을 이용한 초고속 서브세컨드 유동 합성의 스케일 업 전략을 나타낸다.
도 16은 4개의 넘버링 업 프린팅 미세유체반응기 (4N-PMR) 및 이들의 어셈블리로 16N-PMR을 이용한 초고속 서브세컨드 유동 합성의 스케일 업 전략 및 확장 가능한 서브세컨드 합성으로 수득되는 약물 스캐폴드의 예시를 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 부가한다. 또한, 도면에 도시된 구성요소의 크기나 형상 등은 설명의 명료성과 편의상 과장되게 도시될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 목적하는 화학 반응을 달성하기 위하여 복수의 종류의 유체를 서로 혼합시킨 후, 생성된 혼합 유체를 일괄하여 취합하기 위한 장치이다.
이때, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 상기 혼합 유체의 체류 시간을 최소화하는 것이 가능하여 기존의 회분식 반응기에서는 불가능하였던 초고속 합성이 가능하면서도, 후술될 복수 개의 단위 유로를 포함하여 생산성 극대화를 위한 규모의 확장(scale-up)을 안정적으로 달성할 수 있다.
이를 위해, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 하우징(110) 및 상기 하우징(110)의 내부에 형성된 단위 유로 모듈(130), 분기 유로 모듈(150) 및 취합 유로(170)를 포함할 수 있다.
이때, 하우징(110)은 내부에 단위 유로 모듈(130), 분기 유로 모듈(150) 및 취합 유로(170)가 충분히 배치될 수 있도록 도 1과 같이 소정 부피를 가질 수 있다. 그리고, 하우징(110)은 유체에 의한 화학적 부식 또는 물리적 침식에 의한 내구성 약화를 최소화하도록 적절한 금속 재질로 형성될 수 있다.
구체적인 일례로서, 하우징(110)은 3D 프린팅 공정을 통해 형성될 수 있다. 즉, 하우징(110)은 금속 분말을 레이저와 같은 열원으로 용융시켜 적층시키는 공정을 통해 형성될 수 있다.
이때, 상기 하우징(110)은 공지의 3D 프린팅 공정 중에서도 SLM(Selective Laser Melting) 방식, 즉, 10~60um 정도의 파티클 입자로 제작된 메탈 파우더를 얇은 층으로 도포한 후 조형하고자 하는 영역에 Fiber 레이저를 조사하여 용융 시키고, 레이어 별로 계속적으로 쌓아 제작하는 방식에 의해 제작될 수 있다. 이처럼 SLM 방식에 의할 경우, 초고해상도의 3D 프린팅이 가능하여 매우 정밀한 수준의 하우징(110)을 제작할 수 있어, 내부에 도 1에 도시된 바와 같이 다소 복잡한 유로 구조를 가지는 하우징(110)를 용이하게 제작할 수 있으며, 목적하는 설계 사양을 최대한 정밀하게 구현할 수 있다.
한편, 하우징(110)은 도 1에 도시된 바와 같이 육면체 형상으로 형성될 수 있다. 이처럼 하우징(110)이 육면체 형상으로 형성될 경우, 육면체 중에서 상면과 하면을 제외한 3개의 측면 상에 유체가 유입될 수 있는 유입구(135 내지 137)를 배치시키고, 나머지 1개의 측면에 유출구(138)를 배치시킬 수 있다. 즉, 육면체의 제4개의 측면을 따라 유입구(135 내지 137) 및 유출구(138)를 서로 이격되도록 배치시킬 수 있어, 후술될 병렬 연결 구조와 같이 하우징(110)의 높이 방향을 따라 나란히 배치되는 유로 구조를 안정적으로 배치시킬 수 있는 장점이 있다.
이하, 도면을 참조하여, 하우징(110) 내부에 형성되는 유로 구조에 대하여 자세히 설명하기로 한다.
하우징(110)의 내부에는 도 5에 도시된 바와 같이 복수 개의 단위 유로(131 내지 134)를 포함하는 단위 유로 모듈(130)과, 복수 개의 분기 유로(151 내지 153)를 포함하는 분기 유로 모듈(150)과, 단일한 개수의 취합 유로(170)가 서로 일체로 연결된 형태로 배치될 수 있다. 이하, 이처럼 하우징(110) 내부에 상기 단위 유로 모듈(130), 분기 유로 모듈(150) 및 취합 유로(170)가 유기적으로 연결된 구조체를 이하 ‘유로 구조’라고 규정하기로 한다.
이때, 상기 유로 구조는 모두 내부에 유체가 흐를 수 있도록 소정 공간을 구비할 수 있으며, 바람직하게는 유동하는 유체의 데드 볼륨을 최소화하고 전체적으로 압력 분포를 균일화하기 위하여 원형의 수직 단면을 가질 수 있다.
그리고, 상기 유로 구조는 하우징(110)으로부터 독립적으로 분리 가능한 부재를 의미하는 것은 아니며, 단지 하우징(110) 내부에 형성된 공간 구조를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 유로 구조는 전술한 바와 같이 하우징(110)을 3D 프린팅 공정으로 제조할 때 형성되는 하우징(110) 내부의 공간 구조로서, 하우징(110)과 일체로 형성될 수 있다.
도 6을 참조하면, 상기 유로 구조는 복수 개의 단위 유로(131 내지 134)를 포함하는 단위 유로 모듈(130)을 포함할 수 있다.
이때, 단위 유로 모듈(130)을 구성하는 단위 유로(131 내지 134)는 도 5에 도시된 바와 같이, N개(도면에서는 3개)의 유체가 각각 유입되어 혼합된 후 유출될 수 있도록 N개의 유입구(135 내지 137)와 단일한 유출구(138)를 구비할 수 있다.
구체적으로, 도면과 같이 단위 유로(131 내지 134)가 제1 유입구 내지 제3 유입구(135 내지 137)를 포함하는 3개의 유입구를 구비하는 경우, 제1 유입구(135) 및 제2 유입구(136)로부터 유입된 두 종류의 유체가 혼합되어 제1 혼합 유체를 생성한 후, 상기 제1 혼합 유체가 제3 유입구(137)로부터 유입되는 유체와 추가적으로 혼합되어 최종적으로 유출구(138)를 통해 하우징(110)의 외부로 유출될 수 있다.
한편, 본 발명의 발명자는 보다 효과적인 초고속 합성을 위한 반복적인 실험을 수행한 결과, 상기 제1 혼합 유체가 이동되는 유로의 수직 단면(원형)의 지름(inner diameter)이 500 μm이며, 제1 혼합 유체가 혼합된 후 제3 유입구로부터 유입되는 유체와 혼합되기까지 이동되는 거리가 10 mm 내외이고, 그 이동 시간(체류 시간)은 최대 16 ms 이내일 경우 유체의 혼합 효율을 극대화 할 수 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 수직 단면(원형)의 지름(inner diameter)을 500 μm 로 설정할 경우, 지름 확대로 인하여 발생될 수 있는 압력 강하에 따른 효율 저하를 최소화하면서도 생산성 향상을 위한 유속을 최대한 확보할 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단위 유로 모듈(130)은 도 6에 도시된 바와 같이 제1 단위 유로 내지 제4 단위 유로(131 내지 134)를 포함하여 총 4개의 단위 유로를 포함할 수 있다. 이때, 4개의 단위 유로(131 내지 134)는 서로 병렬적으로 연결될 수 있다. 여기서, 병렬적으로 연결된다는 것의 의미는 복수의 유로가 일렬로 연결된 상태를 의미하는 직렬 연결과 대비되는 개념으로서, 4개의 단위 유로(131 내지 134)가 서로 나란하게 배치되는 것을 의미한다. 한편, 본 명세서에서, 이와 같이 4개의 단위 유로가 병렬적으로 연결된 구조의 미세유체반응기를 “4N-PMR” 이라 명명하며, 이하의 설명에서는 상기 4N-PMR을 예시하여 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기의 유로 구조가 4N-PMR로 제한되는 것은 아니며, 필요에 따라 4개 미만 또는 4개를 초과하는 단위 유로를 포함할 수도 있음을 밝혀 둔다.
이와 관련하여, 4개의 단위 유로(131 내지 134)가 상기와 같이 병렬적으로 연결되기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 단위 유로 모듈(130)에 연결되는 분기 유로 모듈(150)을 도입할 수 있다.
이때, 분기 유로 모듈(150)은 단위 유로(131 내지 134)에 구비된 복수 개의 유출구(135 내지 137)에 대응되는 개수의 분기 유로(151 내지 153)를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 도 5에 도시된 바와 같이 하나의 단위 유로(131 내지 134)가 3개의 유입구(135 내지 137)를 포함하는 경우, 분기 유로(151 내지 153) 역시 3개가 구비될 수 있다. 이때, 하나의 분기 유로(151)는 예를 들면, 4갈래의 분기 구조를 가지도록 형성됨으로써 4개의 단위 유로(131 내지 134) 각각에 형성된 4개의 제1 유입구(135)에 동시에 연결될 수 있다. 이와 마찬가지로, 다른 하나의 분기 유로(152)도 4갈래의 분기 구조를 가짐으로써 4개의 단위 유로(131 내지 134) 각각에 형성된 4개의 제2 유입구(136)에 동시에 연결될 수 있으며, 또 다른 하나의 분기 유로(153)는 4개의 단위 유로(131 내지 134) 각각에 형성된 4개의 제3 유입구(137)에 연결될 수 있다.
그리고, 각각의 분기 유로(151 내지 153)는 4개의 단위 유로(131 내지 134)에 대하여 유체를 균일하게 분기시킬 수 있다. 이를 통해 4개의 단위 유로(131 내지 134)는 서로 동일한 유속을 유지한 상태로 병렬 연결을 유지할 수 있다. 이처럼 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 분기 유로 모듈(150)과 단위 유로 모듈(130)이 각각 튜브 또는 배관 형태로 제작되어 접합되는 대신 하우징(110)을 3D 프린팅 공정으로 제작하는 과정에서 하우징(110) 내부에 일체로 형성됨에 따라 결합부를 생략할 수 있어 유체적으로 보다 정밀한 유로 구조의 구현이 가능하며, 접합 공정 생략에 따라 제작성을 향상시킬 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 상술한 정밀성을 기초로 하여 복수 개의 단위 유로 각각의 체류 시간, 유속 등의 유동 인자를 모두 균일하게 유지할 수 있어 미세유체반응기(100)를 스케일 업 시키면서도, 각 단위 유로 간 품질을 균일하게 유지할 수 있는 장점이 있다. 그 결과, 생산성 측면에서 다소 한계가 있었던 미세유체반응기(100)의 생산 규모를 실제 산업 현장에 적용할 수 있을 정도로 효과적으로 확장시키는 것이 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 4개의 단위 유로(131 내지 134)를 병렬 연결시키기 위하여 분기 유로 모듈(150) 외에 취합 유로(170)를 포함할 수 있다.
이때, 취합 유로(170)는 하우징(110) 측으로 유입된 유체를 분배하는 분기 유로(151 내지 153)와 대비되는 기능을 수행하는 유로로서, 4개의 단위 유로(131 내지 134)를 각각 경유하며 생산된 최종 혼합 유체를 모두 취합하여 하우징(110)의 외측으로 보내기 위한 유로이다. 이를 위해, 취합 유로(170)는 분기 유로(151 내지 153)와 유사하게 4갈래의 분기 구조로 형성될 수 있으며, 상기 4갈래의 분기 구조는 각각 4개의 단위 유로(131 내지 134) 각각에 형성된 유출구(138)에 연결될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응기(100)는 상술한 하우징(110)의 외면 일부를 감싸도록 형성되는 금속 프레임(180)을 더 포함할 수 있다.
이때, 금속 프레임(180)은 하우징(110) 내에 배치된 분기 유로(151 내지 153) 또는 취합 유로(170)의 단부(하우징(110)의 외면 상에 노출되는 단부측)에 대하여 유체를 공급하거나, 유체를 공급받기 위한 튜브(190)를 연결할 때, 상기 튜브(190)가 고정된 위치를 유지하도록 지지하기 위한 기능을 수행할 수 있다.
이를 위해 금속 프레임(180)은 도면에 도시된 바와 같이 볼트가 나사 결합될 수 있도록 관통된 형태의 결합구(182)를 복수 개 포함할 수 있다. 상기 결합구(182) 상에 위치된 볼트(184)는 회전에 따라 금속 프레임(180)의 내측으로 전진되어 하우징(110)의 외면을 가압하여 고정될 수 있다. 이러한 볼트의 내측에는 상술한 튜브가 관통될 수 있는 관통로가 형성될 수 있으며, 상기 관통로를 통해 연장된 튜브는 볼트에 의해 효과적으로 고정된 상태에서 하우징(110)의 외면 상에 노출된 분기 유로 모듈(150) 또는 취합 유로(170)와 연결될 수 있다.
이때, 상기 결합구(182)의 개수는 분기 유로(151 내지 153)와 취합 유로(170)를 합친 개수와 동일할 수 있다. 예를 들어, 전술한 4N-PMR 구조와 같이 3개의 분기 유로(151 내지 153)와 단일한 취합 유로(170)를 포함하는 경우, 결합구(182)는 4개 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 분기 유로 모듈(150) 및 취합 유로(170)에 연결되는 각각의 튜브는 일단부가 공지의 유체 펌프에 연결될 수 있다. 이러한 유체 펌프가 튜브 내에 양압 또는 음압을 형성함으로써 다량의 유체가 일방향을 따라 미세유체반응기(100) 측으로 공급되거나, 하우징(110)으로부터 외측으로 이동될 수 있다. 특히, 유속 및 체류시간 등의 변화에 따라 혼합 효율이 매우 민감하게 반응하는 미세유체반응기(100)의 특성 상, 유로 구조 내부의 유동 특성은 매우 정교하게 제어되어야 할 필요가 있다. 따라서, 튜브에 연결되는 펌프는 예를 들면 시린지 펌프와 같이 매우 정밀하게 유동을 제어할 수 있는 유체 펌프로 형성될 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에서, 도 8에 도시된 바와 같이 전술한 미세유체반응기(예를 들면, 4N-PMR)를 복수 개 포함하여 병렬 연결시킴으로써, 보다 생산 규모가 스케일 업된 형태의 미세유체반응장치(200)를 구성할 수도 있다. 이를 통해 동일한 시간 동안 보다 많은 양의 혼합 유체를 얻을 수 있다.
구체적으로, 상기 미세유체반응장치(200)는 예를 들면, 동일한 구조를 가지는 4개의 미세유체반응기(100)를 포함할 수 있다. 이때, 개별 미세유체반응기(100)가 4개의 단위 유로를 포함하는 4N-PMR로 형성될 경우, 전체적으로 16개의 단위 유로를 통해 혼합 유체가 생산될 수 있다. 본 명세서에서, 이와 같이 4개의 미세유체반응기가 병렬적으로 연결된 미세유체반응장치를 “16N-PMR” 이라 명명하며, 이하의 설명에서는 상기 16N-PMR을 예시하여 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응장치의 구조가 16N-PMR로 제한되는 것은 아니며, 필요에 따라 4개 미만 또는 4개를 초과하는 미세유체반응기를 포함할 수도 있음을 밝혀 둔다.
상술한 4개의 미세유체반응기는 외부분배기(210)를 통해 병렬 연결될 수 있다. 이때, 외부분배기(210)는 전술한 분기 유로(151 내지 153)와 유사한 구조를 가질 수 있으며, 도면에 도시된 바와 같이 4개의 미세유체반응기(100)의 분기 유로(151 내지 153) 측으로 균일하게 유체를 공급할 수 있도록 4갈래의 분기 구조를 가지며 복수 개의 미세유체반응기(100) 각각에 구비된 복수 개의 분기 유로(151 내지 153)의 입구단과 동시에 연결될 수 있다. 이때, 외부분배기(210)의 개수는 미세유체반응기(100)에 공급되는 유체의 개수에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 단위 유로가 3개의 유입구를 가지며 3개의 유체가 혼합되는 경우, 이와 대응되도록 3개의 외부분배기(210)를 가질 수 있다.
다음으로, 4개의 미세유체반응기를 통해 생산된 혼합 유체는 외부취합기(220)를 통해 취합될 수 있다. 외부취합기(220) 역시 전술한 취합 유로(170)와 유사한 구조를 가질 수 있으며, 구체적으로 4갈래의 분기 구조를 가지도록 형성되어 4개의 미세유체반응기(100) 각각에 마련된 복수 개의 취합 유로(170)의 출구단과 각각 연결될 수 있다.
한편, 미세유체반응장치(200)를 구성하는 외부분배기(210)와 외부취합기(220)는 각각 개별적으로 유체펌프에 연결되어 유체를 하우징(110) 측으로 공급하거나, 하우징(110) 외측으로 유출되도록 할 수 있다. 이처럼 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응장치(200)는 단일한 유체펌프 만으로도 복수 개의 미세유체반응기(16N-PMR의 경우 4개)에 대하여 한번에 유체를 균일하게 공급할 수 있어 펌프의 용량을 최대한 활용하여 펌프의 수요를 최소화시킬 수 있는 장점이 있다. 이를 통해 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체반응장치(200)에 의할 경우, 경제적으로 효율적이면서도 생산 규모는 충분히 확장시킬 수 있는 합리적인 미세유체반응장치를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학반응을 제어하는 방법은 전술한 미세유체반응기(100) 및 미세유체반응장치(200)에서 고반응성 중간체를 제어하는 방법이다.
따라서, 상기 화학반응은 초고속 화학반응일 수 있고, 바람직하게는 고반응성 중간체를 제어하는 초고속 화학반응일 수 있다. 상기 고반응성 중간체는 체류 시간이 밀리초 미만으로 매우 짧다.
예를 들어, 상기 초고속 화학반응은 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 합성반응일 수 있다.
상기 아릴리튬 중간체는 항혈소판 활성 화합물, 유방암 치료제 레트로졸 및 항종양 항생제인 맥베신 I(macbecin I)에 대한 전구체 합성에 사용할 수 있는 고반응성 화합물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 합성반응의 구체적인 예는 실시예 4와 8에 상세하게 기술되어 있다.
본 발명에 따른 미세유체반응기를 이용한 초고속 합성에서 4배의 생산성 증가는 다양한 최적 온도에서 항혈소판 활성 화합물, 유방암 치료제 레트로졸 및 항종양 항생제인 맥베신 I(macbecin I)에 대한 전구체 합성에 사용할 수 있는 고반응성 아릴리튬 중간체를 제어하는 초고속 합성으로 입증되었다.
본 발명에 따른 미세유체반응장치(16N-PMR)를 이용한 초고속 합성에서 획기적인 생산성 증가는 레트로졸 전구체인 비스-(4-시아노페닐)메탄올을 포함하는 3개의 약물 스캐폴드가 단일 미세유체반응기 (1.8~2g min-1)보다 거의 16배의 생산성으로 합성되었다. 불안정한 아릴리튬 종을 통한 약물 스캐폴드의 스케일 업 합성은 넘버링-업 전략을 통해 높은 제어성과 낮은 압력 강하로 달성되었다.
따라서, 본 발명에 따른 미세유체반응기 또는 미세유체반응장치를 이용한 초고속 합성은 기존 배치 반응에서 불가능한 초고속 합성이 가능함과 동시에, 단일 미세유체반응기와 유사한 수준의 수율로 제약 화합물의 생산성을 산업적 수준으로 향상시켰다는데 의의가 있다.
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.
4개의 넘버링 업 프린팅 금속 미세유체반응기(4 numbering-up printed metal microreactor 4N-PMR)의 제조
1-1. 시료 준비
2-브로모페닐 이소티오시아네이트는 Alfa Aesar에서 구입하였고, 4-브로모벤조니트릴, 1-요오도-3-니트로벤젠 및 4-포르밀벤조니트릴은 TCI Co. Ltd.에서 구입하였다. n-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐 이소시아네이트, 아이오도메탄, 메틸 트리플레이트 및 트리부틸린 클로라이드는 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. THF, 헥산 및 Et2O는 건조 용매로 Sigma-Aldrich에서 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
1-2. SMR 제조
내경이 250 및 1000 μm인 스테인리스 스틸(SUS316) 마이크로튜브 반응기를 GL Science에서 구입하여 적절한 길이(4.0, 12.5, 50 및 200 cm)로 절단하였다. 내경 500 μm의 내경을 갖는 스테인리스 스틸(SUS304) T자형 미세혼합기는 Sanko Seiki Co.에서 제조되었다. 미세혼합기와 미세튜브 반응기는 스테인리스 스틸 피팅(GL Science, 1/16" OUW)으로 연결하여 미세반응 시스템을 구성하였다.
1-3. 4N-PMR 제조
소형 4N-PMR은 4개의 SMR과 다중 분배기 채널의 매끄럽고(seamless) 상호 연결된 어레이로 구성되었으며, 이는 내장형 단일형 구조가 되도록 설계되었다 (도 1a 및 2). 구체적으로, 4N-PMR은 Autodesk의 3D 기반 CAD(Computer-Aided Design) 프로그램인 Inventor로 설계되었고, 3D MicroPrint GmbH(DMP 50 GP)의 SLM 유형으로 제조되었다. 금속 분말은 5μm 미만의 17-4PH 크롬-니켈-구리 합금 스테인리스 스틸 분말이 사용되었다. 4N-PMR과 유동 배관 사이의 긴밀한 연결을 위해 알루미늄 금속 프레임이 사용되었다. 고순도 PTFE 튜브(1/16" o.d., 0.03" i.d.)와 IDEX HEALTH & SCIENCE(WA, USA)의 폴리에틸렌 에테르 케톤 1/4-28 너트가 결합되어 알루미늄 금속 프레임을 통해 반응기에 연결된다. 내경이 1000 μm인 스테인리스 스틸(SUS316) 미세튜브 반응기를 적절한 길이(50, 200 및 800 cm)로 절단하고 스테인리스 스틸 피팅(1/16" OUW)이 있는 유동 배관에 연결하여 미세반응 시스템을 구성하였다.
미세유체 시스템은 온도를 제어하기 위해 냉각 수조에 담갔다. 시약은 SGE Analytical Science에서 구입한 가스 샘플 투입용 주사기(50 mL, 내경: 27.6 mm) 또는 일정한 유동 구배 HPLC 피스톤 펌프(Scientific Systems)가 장착된 PHD 울트라 주사기 펌프(Harvard Apparatus)를 사용하여 미세유체 시스템에 연속적으로 주입되었다. 안정한 상태에 도달한 후, 달리 언급되지 않는 한 생성물 용액을 30초 동안 수집하였다.
GC 분석은 융합 실리카 모세관 컬럼(컬럼, 0.25 mm x 30 m)을 사용하여 Agilent Technologies 7890A 가스 크로마토그래피(Agilent Tech., USA/Germany)에서 수행되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한 CDCl3의 표준으로서 CHCl3를 사용하는 Bruker Avance III(1H NMR 및 13C NMR 둘 모두에 대해 500MHz) 분광계에서 기록되었다. 전자 이온화(electron ionization, EI) 질량 스펙트럼은 Agilent Technologies 5975C VL MSD 분광계에서 기록되었다.
SMR 및 4N-PMR 미세유체반응기의 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션
금속 3D 프린팅으로 제작하기 전에 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션을 사용하여 4N-PMR의 혼합 효율과 분배 성능을 검사하였다(도 1(B)의 b).
2-1. 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션
SMR, 변형된 SMR 및 4N-PMR에 상응하는 3D 모델의 압력 강하, 분배 성능 및 혼합 효율을 평가하기 위해 수치 전산유체역학(CFD) 연구를 수행하였다. CFD 시뮬레이션은 상용 수치 소프트웨어 FLUENT 2021 R1 (ANSYS, INC.) 및 COMSOL Multiphysics 5.4를 통해 수행되었다. 유한 체적법에 기초하여 채널 벽에 슬립 경계 조건 (slip boundary conditions) 없이 방정식을 이산화하고 유입구와 유출구에 대한 선형 속도 및 압력 조건을 설정하였다. 계산은 navier-stokes 방정식을 기반으로 수행되었다. 압력을 제외한 모든 유동 변수에 대해 0의 일반 기울기로 정의된다. 혼합 정도는 다음의 식 1 및 2에 따른 혼합 효율로 정량화될 수 있다.
[식 1]
[식 2]
단면의 표준 농도 편차 N은 단면의 노드 수이고, cj는 단면 j에서 샘플 노드 국소 농도이며, cin은 유입구의 평균 농도, σmax는 농도의 최대 표준 편차이다.
또한, 4N-PMR에서 주입 용액의 균일한 분포를 확인하기 위해 CFD 시뮬레이션을 사용하여 분배기 채널의 특정 위치에서 불균형 분배 인자 (maldistribution factor, MF)와 유속을 계산하여 유동 분배기의 분배 성능을 정량화하였다 (도 4). MF는 하기 식 3에 따라 계산되었다.
[식 3]
n이 모세관의 수이면 mi는 i번째 모세관의 질량 유속이고, 은 미세유체반응기의 평균 질량 유속이다. 낮은 MF 값은 개별 미세유체반응기 사이의 균일한 유동 분포를 나타낸다.
2-2. SMR 및 변형된 SMR 결과
하기 표 1에는 각 유출구에 대해 THF 6 mL min-1 및 헥산 1.5 mL min-1의 유속에서 SMR 및 변형된 SMR의 서로 다른 체류 시간에서 혼합 효율의 비교 시뮬레이션을 나타내었다. 표 1에서 확인되는 바와 같이 변형된 SMR이 모세관형 SMR과 유사하게 > 5 ms의 체류 시간에서 99% 효율을 나타내는 반면, 도 4에서 확인되는 바와 같이 변형된 SMR의 압력 강하는 더 커진 직경으로 인해 동일한 유동 조건에서 28배 현저하게 낮아졌다.
2-3. 4N-PMR 결과
도 5에서 확인되는 바와 같이 직렬형 미세유체반응기에서 최대 압력은 4N-PMR의 6.24배로 예상된다. 또한, 도 6에 나타난 바와 같이 4N-PMR의 채널 구조가 10 mm 길이의 반응기 채널 부분 4개를 직렬 연결한 채널 구조보다 미세유체반응기 내부의 압력 강하가 더 적은 것으로 확인되었다.
최종적으로 상기 검증된 설계를 바탕으로 고해상도 3D 프린팅을 통해 4N-PMR을 제작하였다(도 1(b)의 c). 고해상도 3D 프린팅 기술을 통해 설계와 동일한 기하학적 구조로 채널 구조를 제작할 수 있으며, 이를 X선 컴퓨터 단층 촬영 (X-ray computerized tomography, CT) 스캔(도 1(b)의 c-1)과 3차원 시각화 영상(도 1(b)의 c-2)을 이용하여 검사하였다. 4N-PMR과 유동 배관 사이의 긴밀한 연결을 위해 알루미늄 금속 프레임이 사용되었다(도 3).
고해상도 3D 프린팅으로 얻은 채널의 원형 단면 형상은 채널 구조의 평면 기하학에서도 우수한 혼합 효율을 제공하므로, 4N-PMR의 내부 디자인을 공간 절약 방식으로 달성할 수 있었다. 또한, 4N-PMR의 단일형 디자인은 스테인리스 스틸 피팅으로 연결할 필요가 없기 때문에 불안정한 중간체가 통과하는 10 mm 길이의 반응기 부분 (Ø = 500 μm)과 커넥터가 없는 두 개의 순차적 분기형 유동 분배기 채널을 사용 가능하게 한다. 그 결과, 4N-PMR은 기존의 미세유체반응기보다 더 컴팩트한 방식(1 cm3)으로 설계될 수 있었다.
SMR 및 4N-PMR 미세유체반응기의 열 분배 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션
SMR 및 4N-PMR의 R1에서 할로겐-리튬 교환 반응으로부터 발생하는 열 흐름 속도(rate of heat flow)는 아릴 할라이드의 농도(c)와 유량(Q)에 몰 반응 엔탈피(ΔH)를 곱하여 산정하였다 (식 4). SMR 및 4N-PMR의 열 흐름 속도는 농도 0.1M, 유속 6 mL min-1 및 24 mL min-1, 몰 반응 엔탈피 30 kJ mol-1를 사용하여 각각 0.3 W 및 1.2 W로 계산되었다.
[식 4]
열 흐름 속도 = c x Q x ΔH
SMR에서 열 흐름 속도 = 0.1 (mol L -1 ) x 0.0001 (L s -1 ) x 30000 (J mol -1 ) = 3 W
4N-PMR에서 열 흐름 속도 = 0.1 (mol L -1 ) x 0.0004 (L s -1 ) x 30000 (J mol -1 ) = 12 W
주입된 용액의 온도는 예비 냉각 유닛을 통해 충분히 수조 온도에 도달하였다고 가정하였다. 미세유체반응기 본체의 물성은 스테인리스 스틸의 밀도, 열용량 및 열전도율(7800 kg m-3, 480 J kg-1K-1, 17 W m-1K-1)을 사용하였다. THF(888 kg m-3, 1770 J kg-1·K-1, 0.18 W m-1 K-1 및 0.55 mPa s)와 헥산(655 kg m-3, 2356 J kg-1 K-1, 0.12 W m-1 K-1, 및 0.30 mPa s)의 밀도, 열용량, 열전도도, 점성률이 유체 특성에 사용되었다. 25 ℃의 일정한 온도는 미세유체반응기의 최외각 표면에서 사용되었다. SMR 및 4N-PMR의 R1에서 반응 혼합물의 최대 온도는 26.3 ℃로 동일하였다. 도 7에서 확인되는 바와 같이 SMR의 R1 내부 표면 온도는 25.3 ℃인 반면, 4N-PMR의 내부 표면 온도는 25.7-25.8 ℃로 약간 더 높지만 큰 차이를 갖지는 않는다. 또한, 도 7의 b에서 확인되는 바와 같이 중심 근처의 4N-PMR 본체의 온도(25.4 ℃)가 가장자리(25.1 ℃) 근처보다 약간 높지만 큰 차이를 갖지 않는다. 그 결과, SMR에 비해 4N-PMR에서 반응 채널 적층에 의한 열분배의 효율의 감소가 크지 않음을 전산 모사를 통해 확인하였다.
4N-PMR과 SMR의 성능 비교를 위한 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 유동 합성
제작된 4N-PMR의 합성 성능은 2단계 초고속 서브세컨드(subsecond) 화학반응을 수행하여 모세관형 SMR과 비교하여 조사하였다. 전자 끌기 그룹 (electron-withdrawing groups)을 포함하는 3가지 유형의 아릴리튬 중간체는 광범위한 온도에 걸쳐 R1에서 작용화된 아릴 할라이드 1의 할로겐-리튬 교환과 중간체의 분해 전에 R2에서 3개의 친전자체와의 후속 반응에 의해 생성되었다(표 2). 하기 표 2는 2개의 반응기 SMR 및 4N-PMR에서 서로 다른 온도에서 전자 끌기 그룹을 포함하는 아릴리튬 중간체 및 다양한 친전자체를 이용한 초고속 서브세컨드 유동 합성을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 수율은 GC로 결정되었다. R2에서 체류 시간은 달리 명시되지 않는 한 2.2s였다. 메탄올(2a, 2e, 2i), 페닐 이소시아네이트(2b), 트리부틸틴 클로라이드(2c, 2g, 2k), 4-포르밀벤조니트릴(2d, 2h, 2l), 아이오도에탄(2f) 및 메틸 트리플레이트(2j)가 친전자체로 사용되었다. *4N-PMR을 통해 수득된 수율을 나타냄. a)분리된 생성물의 수율. b)내부 표준으로 1,3,5-트리메톡시벤젠을 사용하여 1H NMR 분광학으로 결정됨. c)R2에서 체류 시간은 0.56 s였다. d)R2에서 체류 시간은 9.0 s였다.
첫 번째로, 모세관형 SMR을 사용하여 세 가지 유형의 아릴리튬을 메탄올과 반응시켜 다양한 온도에서 단수명의(short-lived) 중간체의 성공적인 제어를 실험적으로 검증하였다. 표 3은 R1에서 아릴 할라이드 1a 및 n-BuLi의 반응을 통한 아릴리튬 중간체 생성과, R2에서의 R1에서 생성된 아릴리튬 중간체와 MeOH의 반응을 나타낸다. 반응은 실온에서 수행되었다. 1a와 n-BuLi의 유속 차이는 생성물 2a의 생산 수율에 현저한 영향을 미친다. 표 3에서 확인되는 바와 같이 R1(4 cm 길이)의 아릴 할라이드 1a 및 n-BuLi로부터 생성된 o-리티오페닐 이소티오시아네이트 1a'는 25 ℃, 7.5mL의 유속, 최적의 체류 시간(~16 ms)에서 93%의 높은 수율로 생성물 2a를 생성하였다.
달리 명시되지 않는 한 수율은 GC로 결정되었다.
또한 1b 및 1c로부터 형성된 p-리티오벤조니트릴 1b' 및 m-리티오니트로벤젠 1c'는 양성자화된 생성물 2e 및 2i를 각각 0 ℃및 -28 ℃의 최적 온도에서 87%의 동일한 수율로 제공하였다.
단일형 4N-PMR의 동등한 성능 검증을 위해, SMR에 적용된 것과 동일한 조건에서 시약을 4배 더 높은 유속으로 4N-PMR에 공급해 사용하여 동일한 화학반응을 수행하였다. SMR과 4N-PMR 모두 표 2와 같이 수율에서 약 2%의 차이만 나타내어 동일한 반응 효율을 입증하였다.
또한, 아릴리튬 중간체 1a'는 페닐 이소시아네이트와 반응하여 생물학적 활성 티오퀴나졸리논 고리 화합물 2b를 SMR에서 86% 및 4N-PMR에서 85%의 수율로 생성하였다. 동일한 방식으로, 아릴리튬 1b' 및 1c'는 아이오도메탄 및 메틸 트리플레이트와 반응하여 각각 SMR에서 90% 및 4-PMR에서 89%의 수율로 메틸화된 생성물 2f를 생성하였고, SMR에서 86% 및 4-PMR에서 84%의 수율로 메틸화된 생성물 2j를 생성하였다. 3개의 리튬화된 중간체를 트리부틸틴 클로라이드와 반응시켜 유기주석 생성물 2c, 2g 및 2k를 SMR 및 4-PMR 둘 다에서 3% 차이 이내의 유사한 수율로 생성하였다. 2j 및 2k 합성의 경우, R2의 체류 시간은 가장 높은 수율에 도달하는데 4배 더 길었다. 이는 니트로기를 포함하는 아릴리튬 중간체의 제어를 위한 더 낮은 온도에서 시약의 반응성이 더 낮았기 때문일 것이다.
또한, 3개의 아릴리튬 중간체를 아로마타제 억제 효과가 있는 약물작용발생단(pharmacophore)인 4-포르밀벤조니트릴과 반응시켜 해당 생성물 2d, 2h(유방암에 대한 레트로졸 전구체) 및 생성물 2l을 매우 우수한 수율로 수득하였다. 표 4는 SMR에서 아릴리튬 중간체와 4-포르밀벤조니트릴의 반응에 대해 R2에서의 체류 시간의 최적화를 나타낸다. 표 4에서 확인되는 바와 같이 더 긴 반응 시간(2.2 s, 9 s)에서 수율이 약 50%로 현저하게 감소된 전술한 다른 반응과 달리, 2h 및 2l의 우수한 수율(98%, 96%)은 R2에서 더 짧은 반응 시간(0.56 s, 2.24 s)에서 달성되었다는 점은 주목할 가치가 있다. 이는 분자내 고리화(cyclization) 없이 R2의 리튬 메톡사이드 중간체의 분해에 기인하는 것으로 추정된다.
SMR과 4N-PMR 사이의 수율 차이는 모든 엔트리에 대해 3% 이내의 범위인 것으로 확인되었고, 이는 3개의 유입구를 통해 시약 용액이 균일하게 분포된 결과로 추정된다. 따라서, 이러한 결과로 4N-PMR 시스템에서 수율 손실 없이 2단계 초고속 서브세컨드 화학반응을 통해 약물 스캐폴드의 생산성을 4배 증가시킨다는 것을 성공적으로 확인하였다.
a)내부 표준으로 1,3,5-트리메톡시벤젠을 사용하여 1H NMR 분광법으로 측정하였다. b)수율은 GC에 의해 결정되었다.
생성된 화합물 2a 내지 2l의 구체적인 합성 방법은 하기와 같다.
[반응식 1]
2-브로모페닐 이소티오시아네이트의 Br-Li 교환 반응 후 미세 유체 시스템에서 친전자체와의 반응에 대한 일반적인 절차
SMR: 문헌 [H. Kim, H. J. Lee, D. P. Kim, Angew. Chemie - Int. Ed. 2015, 54, 1877-1880]에 기재된 절차를 약간 수정하여 사용하였다. 2개의 T자형 미세혼합기 (M1 및 M2), 2개의 미세튜브 반응기 (R1 및 R2) 및 3개의 튜브 예비냉각 장치 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)))로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 2-브로모페닐 이소티오시아네이트 0.10 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 헥산에 용해된 n-BuLi 0.42 M 용액 (유속: 1.5 mL min-1)을 주사기 펌프로 M1 (Ø = 500 μm)에 도입하였다. 생성된 용액을 R1 (Ø = 250 ㎛, L = 4.0 cm)에 통과시키고 M2 (Ø = 500 ㎛)의 THF에 용해된 친전자체 0.30M 용액 (유속: 3.0mL min-1)과 혼합하였다. 생성된 용액을 R2 (Ø = 1000 μm, L = 50 cm)에 통과시켰다.
4N-PMR: 세 개의 튜브 예비 온도 유지 유닛 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)), 미세튜브 반응기 (R2) 및 4N-PMR로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 2-브로모페닐 이소티오시아네이트 0.10 M 용액 (유속: 24.0 mL min-1), 헥산에 용해된 n-BuLi의 0.42 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 THF에 용해된 친전자체 0.30 M 용액 (유속: 12.0 mL min-1)을 주사기 펌프로 4N-PMR에 도입하였다. 생성된 용액을 R2 (Ø = 1000 μm, L = 200 cm)에 통과시켰다.
정상 상태에 도달한 후, 생성물 용액을 30초 동안 수집하면서 포화 NH4Cl 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 GC로 분석하였다. 유기상을 분리하고 수상을 아세톤으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 분리된 수율은 n-헥산으로 재결정하여 계산하였다. 생성물을 1H 및 13C NMR 및 GCMS로 분석하였다.
[화합물 2a]
페닐 이소티오시아네이트(2a): 2-브로모페닐 이소티오시아네이트와 메탄올을 반응에 사용한 경우, 생성물은 SMR에서 93% 수율, 4N-PMR에서 92% 수율로 수득되었다 (GC tR 6.8 min). 조생성물(crude product)을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 ppm (d, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 135.6, 131.5, 129.8, 127.5, 126.0 ppm.
[화합물 2b]
3-페닐-2-티옥소-2,3-디하이드로퀴나졸린-4(1H)-온(2b): 2-브로모페닐 이소티오시아네이트 및 페닐 이소시아네이트로부터의 조생성물을 추출하고 헥산으로 재결정화하여 정제하여 분리된 수율로 86% SMR 수율 및 85% 4N-PMR 수율을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 4.6 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.28-7.27 ppm (m, 2H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 176.0, 159.8, 139.6, 139.3, 135.6, 129.0, 128.9, 128.1, 127.4, 124.3, 116.2, 115.7 ppm.
[화합물 2c]
트리부틸(2-이소티오시아네이토페닐)스탄난(2c): 2-브로모페닐 이소티오시아네이트 및 트리부틸틴 클로라이드를 반응에 사용한 경우, 95% SMR 수율 및 98% 4N-PMR 수율(GC tR 13.0 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=20/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.29 (sex, J = 18.3 Hz, 6H), 1.19-1.09 (m, 6H), 0.85 ppm (t, J = 7.3 Hz, 9H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 138.2, 137.1, 136.5, 130.0, 127.5, 126.8, 28.5, 26.6, 13.5, 9.6 ppm.
[화합물 2d]
4-(4-시아노페닐)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-티온(2d): 2-브로모페닐 이소티오시아네이트 및 4-포르밀벤조니트릴을 반응에 사용한 경우, 88% SMR 수율 및 91% 4N-PMR 수율로 생성물을 수득하였다 (GC tR 15.0 min). 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=4/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.79 ppm (s, 1H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 182.9, 143.0, 132.8, 129.8, 128.0, 125.7, 124.7, 120.4, 118.4, 114.4, 111.7, 79.2 ppm.
[반응식 2]
4-브로모벤조니트릴의 Br-Li 교환 반응 후 미세유체 시스템에서 친전자체와의 반응에 대한 일반적인 절차
SMR: 문헌 [A. Nagaki, H. Kim, H. Usutani, C. Matsuo, J. I. Yoshida, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1212-1217]에 기재된 절차를 약간 수정하여 사용하였다. 2개의 T자형 미세혼합기 (M1 및 M2), 2개의 미세튜브 반응기 (R1 및 R2) 및 3개의 튜브 예비냉각 유닛 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)))로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 2-브로모벤조니트릴 0.10 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 헥산에 용해된 n-BuLi 0.42 M 용액 (유속: 1.5 mL min-1)을 주사기 펌프로 M1 (Ø = 500 μm)에 도입하였다. 생성된 용액을 R1 (Ø = 250㎛, L = 4.0cm)에 통과시키고 M2 (Ø = 500 ㎛)의 THF에 용해된 친전자체 0.60M 용액 (유속: 3.0 mL min-1)과 혼합하였다. 생성된 용액을 R2 (달리 언급하지 않는 한 Ø = 1000 μm, L = 50 cm)에 통과시켰다.
4N-PMR: 세 개의 튜브 예비 온도 유지 유닛 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)), 미세튜브 반응기 (R2) 및 4N-PMR로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 2-브로모벤조니트릴트 0.10 M 용액 (유속: 24.0 mL min-1), 헥산에 용해된 n-BuLi의 0.42 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 THF에 용해된 친전자체 0.60 M 용액 (유속: 12.0 mL min-1)을 주사기 펌프로 4N-PMR에 도입하였다. 생성된 용액을 R2 (달리 언급되지 않는 한 Ø = 1000 μm, L = 200 cm)에 통과시켰다.
정상 상태에 도달한 후, 생성물 용액을 H2O(또는 4-포르밀벤조니트릴을 친전자체로 사용하는 경우 1M HCl 수용액)로 급랭하면서, 30초 동안 수집하였다. 반응 혼합물을 GC로 분석하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 생성물을 1H 및 13C NMR 및 GCMS로 분석하였다.
[화합물 2e]
벤조니트릴(2e): 4-브로모벤조니트릴과 메탄올을 반응에 사용한 경우, 생성물은 SMR에서 87% 수율, 4N-PMR에서 85% 수율로 수득되었다 (GC tR 5.0 min). 조생성물(crude product)을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 ppm (t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 133.0, 132.4, 129.3, 119.0, 112.7 ppm.
[화합물 2f]
4-메틸벤조니트릴(2f): 4-브로모벤조니트릴 및 아이오도메탄을 반응에 사용한 경우, 90% SMR 수율 및 89% 4N-PMR 수율(GC tR 6.1 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=4/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.45 ppm (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 143.9, 132.3, 130.0, 119.3, 109.6, 22.0 ppm.
[화합물 2g]
4-트리부틸스타닐벤조니트릴(2g): 4-브로모벤조니트릴과 트리부틸틴 클로라이드를 반응에 사용한 경우, 93% SMR 수율 및 90% 4N-PMR 수율(GC tR 12.7 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=20/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 4H), δ 1.56-1.45 (m, 6H), δ 1.30 (sex, J = 18.4 Hz, 6H), δ 1.14-1.02 (m, 6H), δ 0.87 ppm (t, J = 7.3 Hz, 9H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 150.6, 137.1, 130.9, 119.4, 111.8, 29.2, 27.5, 13.8, 10.0 ppm.
[화합물 2h]
비스-(4-시아노페닐)메탄올(2h): 4-브로모벤조니트릴 및 4-포르밀벤조니트릴을 반응에 사용한 경우, 98% SMR 수율 및 97% 4N-PMR 수율로 생성물을 수득하였다. 5.89ppm(2f의 1H) 및 6.01ppm(1,3,5-트리메톡시벤젠의 3H)에서 피크의 상대 강도를 기준으로 2f의 1H NMR 수율을 결정하였다. 이 반응을 위해 길이가 다른 R2 (Ø = 1000 μm, SMR의 경우 L = 12.5cm, 4N-PMR의 경우 L = 50 cm)가 사용되었다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/AcOEt=4/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.46 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 5.89 (s, 1H), 2.65 ppm (br s, 1H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 147.8, 132.8, 127.3, 118.6, 112.3, 75.1 ppm.
[반응식 3]
1-아이오도-3-니트로벤젠의 I-Li 교환 반응 후 미세유체 시스템에서 친전자체와의 반응에 대한 일반적인 절차
SMR: 문헌 [A. Nagaki, H. Kim, J. ichi Yoshida, Angew. Chemie - Int. Ed. 2009, 48, 8063-8065]에 기재된 절차를 약간 수정하여 사용하였다. 2개의 T자형 미세혼합기 (M1 및 M2), 2개의 미세튜브 반응기 (R1 및 R2) 및 3개의 튜브 예비냉각 장치 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)))로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 1-요오도-3-니트로벤젠 0.10 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 Et2O에 용해된 PhLi 0.42 M 용액 (유속: 1.5 mL min-1)을 주사기 펌프로 M1 (Ø = 500 μm)에 도입하였다. 생성된 용액을 R1 (Ø = 250 ㎛, L = 4.0 cm)에 통과시키고 M2 (Ø = 500 ㎛)의 THF (또는 MeOTf의 경우 Et2O)에 용해된 친전자체 0.60M 용액 (유속: 3.0 mL min-1)과 혼합하였다. 생성된 용액을 R2 (Ø = 1000 μm, L = 200 cm)에 통과시켰다.
4N-PMR: 세 개의 튜브 예비 온도 유지 유닛 (P1, P2, P3 (내경 Ø = 1000 μm, 길이 L = 50 cm)), 미세튜브 반응기 (R2) 및 4N-PMR로 구성된 미세유체 시스템을 사용하였다. THF에 용해된 1-요오도-3-니트로벤젠 0.10 M 용액 (유속: 24.0 mL min-1), Et2O에 용해된 PhLi 0.42 M 용액 (유속: 6.0 mL min-1) 및 THF에 용해된 친전자체 0.60 M 용액 (유속: 12.0 mL min-1)을 주사기 펌프로 4N-PMR에 도입하였다. 생성된 용액을 R2 (Ø = 1000 μm, L = 800 cm)에 통과시켰다.
정상 상태에 도달한 후, 생성물 용액을 H2O로 급랭하면서, 30초 동안 수집하였다. 반응 혼합물을 GC로 분석하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 생성물을 1H 및 13C NMR 및 GCMS로 분석하였다.
[화합물 2i]
니트로벤젠 (2i): 1-아이오도-3-니트로벤젠과 메탄올을 반응에 사용한 경우, 생성물은 SMR에서 87% 수율, 4N-PMR에서 88% 수율로 수득되었다 (GC tR 6.0 min). 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)으로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 148.5, 134.8, 129.5, 123.7 ppm.
[화합물 2j]
3-니트로톨루엔(2j): 1-아이오도-3-니트로벤젠과 메틸 트리플레이트를 반응에 사용한 경우, 86% SMR 수율 및 84% 4N-PMR 수율(GC tR 6.9 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=4/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.45 ppm (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 148.5, 140.0, 135.5, 129.3, 124.1, 120.9, 21.4 ppm.
[화합물 2k]
트리부틸(3-니트로페닐)스탄난(2k): 1-아이오도-3-니트로벤젠 및 트리부틸틴 클로라이드를 반응에 사용한 경우, 97% SMR 수율 및 99% 4N-PMR 수율(GC tR 13.1 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=20/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.23 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.32 (sex, J = 18.4 Hz, 6H), 1.16-1.04 (m, 6H), 0.87 ppm (t, J = 7.3 Hz, 9H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 145.2, 142.7, 130.7, 128.7, 123.2, 29.2, 27.5, 13.8, 10.1 ppm.
[화합물 2l]
4-(하이드록시(3-니트로페닐)메틸)벤조니트릴(2l): 1-아이오도-3-니트로벤젠과 4-포르밀벤조니트릴이 반응에 사용된 경우, 73% SMR 수율 및 76% 4N-PMR 수율(GC tR 14.1 min)로 생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/AcOEt=4/1)로 추출 및 정제하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 6H), 5.96 (s, 1H), 2.64 ppm (br s, 1H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 148.7, 147.8, 144.9, 132.9, 130.0, 127.3, 123.3, 121.6, 112.3, 74.9 ppm.
16개의 넘버링 업 프린팅 금속 미세유체반응기(16 numbering-up printed metal microreactor 16N-PMR)의 제조
산업 수준의 생산성에 접근하기 위해 4N-PMR의 적층된 4개의 모듈과 플라스틱 피팅 및 1/8'' 튜브로 이들을 연결하는 외부 유동 분배기(EFD)의 4개 유닛으로 구성된 16개의 넘버링 업 프림팅 금속 미세유체반응기(16N-PMR) 어셈블리를 추가로 고안하였다 (도 8). 3개의 스테인리스 스틸 EFD는 일반적으로 알려진 분기형 분배기의 기하학적 비율에 따라 각 4N-PMR에 주입 용액을 균일하게 주입하도록 설계되었다. 동일한 패턴의 다른 EFD는 수집 유출구로 활용하였다. EFD 장치는 CNC 가공으로 제조되었다. EFD는 또한 CNC(computerized numerical control) 가공으로 패턴화된 상단 및 하단 플레이트를 결합하여 조립되었다(도 9).
구체적으로, 16N-PMR은 4개의 외부 유동 분배기를 통해 병렬화된 4개의 4N-PMR로 구성된다. 외부 유동 분배기는 상판부와 하판부를 나누어, CNC 가공으로 가공한 후 결합하여 제작된다. SUS316L 재료의 CNC 가공은 DMG MORI의 CTX Beta 1250 TC 장비를 사용하여 수행되었다. 상판과 하판 사이에 플루오린계 폴리머 O-링을 배치하여 누수 없이 조립하였다. 마지막으로, 제조된 4개의 분배기는 플라스틱 피팅과 1/8'' 튜브가 있는 4개의 4N-PMR에 연결되어 16N-PMR을 형성한다 (하나의 분배기는 생산물 수집을 위한 접합부로 사용됨).
단일 외부 유동 분배기 (Single external flow distributor, EFD) 유닛의 유동 분배 성능
실시예 2와 동일한 방법으로 CFD 시뮬레이션 및 실험을 통해 설계된 EFD 유닛과 전체 시스템의 내부 유동 분배 성능을 조사하였다. 스케일 업 생산을 위해 특정 EFD 유닛(THF 96 mL min-1, 헥산 24 mL min-1, THF 48 mL min-1)에 대한 유체 조건은 16N-PMR에 적용된 실제 반응 조건과 동일하게 설정하였다. 표 5는 외부 유동 분배기(EFD)와 16N-PMR 어셈블리에서 수치적 및 실험적 MF(maldistribution factor)를 비교하여 나타낸 것이다. 초기에 3개의 EFD 유입구 장치의 수치 MF 값은 유출구에서 2.20% 이내로 개별적으로 계산되었지만(표 5의 엔트리 1-3 및 도 10), 1.12%-3.45% 범위의 실험적 MF 값은 각 EFD 유닛의 4개 유출구에서 수집된 유체의 부피를 측정하여 얻어졌다(표 5의 엔트리 1-3, 도 11).
16N-PMR 어셈블리의 전산유체역학(CFD) 시뮬레이션
16N-PMR에 상응하는 3D 모델의 압력 강하, 분배 성능 및 혼합 효율을 평가하기 위해 수치 전산유체역학(CFD) 연구가 실시예 2와 같이 수행하였다.
모듈식 16N-PMR 어셈블리의 CFD 시뮬레이션을 수행하여 빌트인(built-in) EFD의 말단에서 4N-PMR의 유입구까지 연결 부분의 유속에서 수치 MF 값을 구하였다. 도 12는 계산된 MF 값이 가정한 바와 같이 유체가 3개의 EFD에 개별적으로 주입되었을 때 1.40%-2.20% 범위에 속하였음을 보여준다. 수집된 유출구의 MF도 168 mL min-1의 총 유속에서 1.66%를 나타내어 빌트인 4N-PMR의 0.2%보다 높았다. 미세한 내부 구조를 가진 3D 프린팅 4N-PMR 단일체는 배관으로 수동 조립된 16N-PMR 모듈보다 더 균일한 유동 분배 기능을 가졌을 가능성이 있다. 표 5의 엔트리 4 및 도 13에서 확인되는 바와 같이 전체 16N-PMR의 MF 값은 4개의 모든 유출구에서 수집된 액체 부피를 측정하여 1.04%로 결정되었다. 16N-PMR의 실험적 및 수치적 MF 값은 모두 5%보다 상당히 낮았으며, 이는 일반적으로 넘버링 업 시스템에서 화학적 합성에 허용된다. 4개의 4N-PMR로 구성된 모듈식 16N-PMR 어셈블리는 4N-PMR 어레이 사이에 어느 정도 간격으로 열 방출을 촉진할 수 있다.
16N-PMR, SMR 및 4N-PMR의 성능 비교를 위한 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 유동 합성
SMR 및 4N-PMR에 적용된 것과 동일한 조건에서 모듈식 16N-PMR 어셈블리의 확장 가능한 생산을 수행하였다. 표 6은 16-PMR 어셈블리를 사용하여 레트로졸 전구체를 포함한 3가지 약물 스캐폴드의 스케일 업 생산 및 SMR과 4N-PMR의 비교 합성 성능을 보여준다. 표 6 및 도 14와 같이, 16N-PMR의 생산 성능은 SMR과 4N-PMR로부터 수득한 수율을 비교하여 확인하였다. 3개의 시약이 3개의 EFD를 통해 16N-PMR에 개별적으로 주입되었다. 구체적으로, 아릴 할라이드 및 n-BuLi의 경우 96 mL min-1 및 24 mL min-1의 유속으로 주입되었고, 친전자체의 경우 48 mL min-1의 유속으로 주입되었다. 이는 SMR에 비해 16 몇 배 더 높은 것이다. S-작용화된 티오퀴나졸리논, 레트로졸 및 토라세미드(2b, 2h 및 2j)의 스캐폴드는 모듈식 16N-PMR 어셈블리로 각각 81%, 92% 및 80%의 수율로 수득되었다. 결과는 3 가지 반응 모두에 대해 약 5%의 약간의 수율 손실이 나타났으며, 이는 4N-PMR 성능에서의 2%-3%의 증가 또는 손실과 상이하다.
a)분리된 생성물의 수율. b)내부 표준으로 1,3,5-트리메톡시벤젠을 사용하여 1H NMR 분광법으로 측정하였다. c)수율은 GC에 의해 결정되었다.
생성된 화합물 2b, 2h 및 2j의 구체적인 합성 방법은 하기와 같다.
[반응식 4]
작용화된 아릴 할라이드의 할로겐-리튬 교환 반응 후 16N-PMR에서 친전자체와의 반응에 대한 일반적인 절차
16N-PMR: 3개의 튜브 예비 온도 유지 유닛(P1, P2 및 P3 (내경 Ø = 1580 μm, 길이 L = 110 cm)), 16N-PMR 및 미세튜브 반응기(R2)로 구성된 미세유체시스템을 사용하였다. THF에 용해된 출발 물질(2-브로모페닐 이소티오시아네이트, 4-브로모벤조니트릴 및 1-아이오도-3-니트로벤젠)의 0.10 M 용액(유속: 96.0 mL min-1), 헥산에 용해된 n-BuLi의 0.42 M 용액(또는 1-아이오도-3-니트로벤젠이 출발 물질로 사용된 경우 Et2O에 용해된 PhLi(유속: 24.0 mL min-1)) 및 THF (또는 MeOTf의 경우 Et2O)에 용해된 친전자체의 0.60 M 용액 (또는 2-브로모페닐 이소티오시아네이트가 출발 물질로 사용된 경우 0.30 M 용액) (유속: 48.0 mL min-1)이 주사기 펌프로 16N-PMR에 도입되었다. 생성된 용액을 R2에 통과시켰다(각 반응에 대해 Ø = 1580 μm, L = 320, 80 및 1280 cm).
정상 상태에 도달한 후, 생성물 용액을 30초 동안 수집하면서, 각 반응에 대해 포화 NH4Cl 수용액, 1M HCl 수용액 및 H2O로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 GC로 분석하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 생성물을 1H 및 13C NMR과 GCMS로 분석하였다. 분리된 수율은 헥산으로 재결정화하여 계산하였다. 5.89 ppm(2h의 1H) 및 6.01 ppm(1,3,5-트리메톡시벤젠의 3H)에서 피크의 상대 강도에 기초하여 2j의 1H NMR 수율을 결정하였다.
아마도 초고속 서브세컨드 합성은 시약의 공급 비율에 극도로 민감하지만, 우수한 혼합 효율과 정확한 체류 시간 제어는 모두 높은 수율을 달성하는데 중요하다. 본 발명에서는 수치적 MF 값을 고려하여 할로겐-리튬 교환 반응에서 약간 다른 비율의 시약을 설명하기 위해 SMR에서 추가의 실험을 수행하였다. 표 3에서 확인되는 바와 같이, 결과는 2개의 시약의 미미하게 상이한 유속이 과도한 양의 유기리튬 시약에 의한 부반응(side reaction) 또는 불충분한 리튬화로 인한 현저한 수율 손실을 야기한 것으로 나타났다. 유동 화학반응에서 일반적으로 허용 가능한 범위 내에서 16N-PMR 어셈블리의 낮은 MF 값은 초고속 서브세컨드 화학반응에서 허용성이 낮았다는 점을 지적해야 한다. 매우 낮은 MF(0.2%)를 갖는 빌트인 4N-PMR 단일체가 실험 오차 범위 내에서 SMR과 거의 동일한 수율을 제공한다는 것이 더욱 합리화되며, 이는 시뮬레이션된 값보다 훨씬 낮다(도 11). 결국, 10분 동안 작동하는 리터 규모의 반응 혼합물을 수집하여 최적 조건에서 출력을 16배 증가시키는데 성공하였다. 10-20g의 약물 스캐폴드를 실제로 분리하면 소형 16N-PMR 시스템에서 거의 3 kg/일까지 생산할 수 있다. 따라서, 3D 금속 프린팅 방법을 사용하는 이 조립 시스템의 다중 세트는 제약 산업의 임상 및 시장 요구에 대한 다양한 규모의 약물 스캐폴드를 충족하도록 쉽게 설정할 수 있다.
100: 미세유체반응기 110: 하우징
130: 단위 유로 모듈 131,132,133,134: 단위 유로
150: 분기 유로 모듈 151,152,153: 분기 유로
170: 취합 유로 180: 금속 프레임
190: 튜브 200: 미세유체반응장치

Claims (18)

  1. 복수의 유체 사이의 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기로서, 금속 재질로 형성되며, 소정 부피를 가지는 하우징, 상기 하우징의 내부에 형성되며, N개의 유체가 각각 유입되어 혼합된 후 유출될 수 있도록 N개의 유입구와 단일한 유출구를 구비하는 단위 유로를 복수 개 포함하는 단위 유로 모듈, 상기 하우징의 내부에 형성되며, 상기 하우징 내부로 유입된 유체를 복수 개의 상기 단위 유로에 대하여 균일하게 분기시키도록 복수 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유입구와 모두 연결되는 분기 유로를 N개 포함하는 분기 유로 모듈, 및 상기 하우징의 내부에 형성되며, 복수 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유출구로부터 이동된 혼합 유체를 취합하여 상기 하우징의 외부로 배출시키는 취합 유로를 포함하는 복수 개의 미세유체반응기;
    외부로부터 유체를 공급받은 후, 상기 복수 개의 미세유체반응기에 대하여 균일하게 분기시키도록 상기 복수 개의 미세유체반응기 각각에 마련된 상기 분기 유로의 입구단과 모두 연결되는 N개의 외부분배기; 및
    상기 복수 개의 미세유체반응기로부터 생산된 상기 혼합 유체를 취합하도록 상기 복수 개의 미세유체반응기의 각각에 마련된 상기 취합 유로의 출구단과 모두 연결되는 외부취합기; 를 포함하고,
    상기 단위 유로 모듈, 상기 분기 유로 모듈 및 상기 취합 유로는 3D 프린팅 공정을 통해 상기 하우징을 적층하는 과정에서 일체로 형성되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 단위 유로 모듈은 제1 단위 유로 내지 제4 단위 유로를 포함하는 4개의 단위 유로를 가지고,
    상기 분기 유로 모듈을 구성하는 상기 N개의 분기 유로 및 상기 취합 유로 각각은 4갈래의 분기 구조로 형성되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 하우징은 육면체 형상으로 형성되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 복수 개의 단위 유로는 서로 동일한 유속을 유지하도록 병렬 연결되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 3D 프린팅 공정은 SLM(Selective Laser Melting) 방식에 의해 수행되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 단위 유로는 제1 유입구 내지 제3 유입구를 포함하고,
    상기 제1 유입구 및 상기 제2 유입구로부터 유입된 두 종류의 유체가 혼합되어 제1 혼합 유체를 생성한 후, 상기 제3 유입구로부터 유입되는 유체와 추가적으로 혼합되는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 단위 유로는 각각 전체적으로 원형의 수직 단면을 가지도록 형성되고,
    상기 원형의 수직 단면의 지름은 500 μm 내외이고,
    상기 제1 혼합 유체가 혼합된 후, 상기 제3 유입구로부터 유입되는 유체와 혼합되기까지 상기 제1 혼합 유체가 이동되는 거리는 10 mm 내외이며 이동 시간은 최대 16 ms 이내인, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  8. 제1 항에 있어서,
    금속 재질로 형성되며, 상기 하우징의 외면을 감싸도록 형성되는 금속 프레임을 더 포함하고,
    상기 금속 프레임은 N+1개의 볼트가 나사 결합되어 상기 하우징의 외면에 밀착될 수 있도록 N+1개의 결합구를 구비하는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  9. 삭제

  10. 복수의 유체 사이의 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응기로서, 금속 재질로 형성되며, 소정 부피를 가지는 하우징, 상기 하우징의 내부에 형성되며, N개의 유체가 각각 유입되어 혼합된 후 유출될 수 있도록 N개의 유입구와 단일한 유출구를 구비하는 단위 유로를 16 개 포함하는 단위 유로 모듈, 상기 하우징의 내부에 형성되며, 상기 하우징 내부로 유입된 유체를 16 개의 상기 단위 유로에 대하여 균일하게 분기시키도록 16 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유입구와 모두 연결되는 분기 유로를 N개 포함하는 분기 유로 모듈, 상기 하우징의 내부에 형성되며, 복수 개의 상기 단위 유로 각각에 마련된 개별 유출구로부터 이동된 혼합 유체를 취합하여 상기 하우징의 외부로 배출시키는 취합 유로 및 금속 재질로 형성되며, 상기 하우징의 외면을 감싸도록 형성되는 금속 프레임을 포함하는 4개의 미세유체반응기; 를 포함하고,
    상기 금속 프레임은 N+1개의 볼트가 나사 결합되어 상기 하우징의 외면에 밀착될 수 있도록 N+1개의 결합구를 구비하는, 화학반응 제어가 가능한 미세유체반응장치.
  11. 제1 항 내지 제8 항 및 제10 항 중 어느 한 항에 따른 미세유체반응장치에서 화학반응을 제어하는 방법.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 화학반응은 초고속 화학반응인 것인, 방법.
  13. 제12 항에 있어서,
    상기 초고속 화학반응은 고반응성 중간체를 제어하는 것인, 방법.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 고반응성 중간체는 밀리초 미만의 체류 시간을 나타내는 것인, 방법.
  15. 제13 항에 있어서,
    상기 초고속 화학반응은 아릴리튬 중간체 및 친전자체를 사용한 초고속 합성반응인 것인, 방법.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1a를 출발물질로 하여 하기 화합물 2a 내지 화합물 2d 중 어느 하나를 수득하는 것인, 방법:
    [화합물 1a]
    ,
    [화합물 2a]
    ,
    [화합물 2b]
    ,
    [화합물 2c]
    및
    [화합물 2d]
    .
  17. 제15 항에 있어서,
    상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1b를 출발물질로 하여 하기 화합물 2e 내지 화합물 2h 중 어느 하나를 수득하는 것인, 방법:
    [화합물 1b]
    ,
    [화합물 2e]
    ,
    [화합물 2f]
    ,
    [화합물 2g]
    및
    [화합물 2h]
    .
  18. 제15 항에 있어서,
    상기 초고속 합성반응은 하기 화합물 1c를 출발물질로 하여 하기 화합물 2i 내지 화합물 2l 중 어느 하나를 수득하는 것인, 방법:
    [화합물 1c]
    ,
    [화합물 2i]
    ,
    [화합물 2j]
    ,
    [화합물 2k]
    및
    [화합물 2l]
    .
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004313867A (ja) * 2003-04-14 2004-11-11 Shimadzu Corp マイクロリアクター
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004313867A (ja) * 2003-04-14 2004-11-11 Shimadzu Corp マイクロリアクター
JP2010158650A (ja) 2009-01-09 2010-07-22 Kaneka Corp 微小合流路構造及びマイクロリアクター
JP2013052366A (ja) 2011-09-06 2013-03-21 Ymc Co Ltd マイクロリアクタ及びその使用方法
KR101937795B1 (ko) * 2016-12-30 2019-04-10 한국화학연구원 3d 프린터를 이용하여 제작된 열교환 마이크로 반응기

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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