JP4550384B2 - 口腔疾患用口腔内外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、歯周病（歯槽膿漏）等の歯周病の予防・治療に有用な口腔疾患用口腔内外用剤に関する。

歯周病は、歯周病原細菌により引き起こされる疾患であり、歯を支持している歯肉、歯根膜、セメント質及び歯槽骨からなる歯周組織に生じる疾患である。症状が進行すると付着上皮、歯肉結合組織、歯根膜等に強い結合組織破壊（炎症）が起こり、それに伴い歯を支えている歯槽骨の吸収が生じ、結果として歯を失うことになる。このことが歯を失う主原因となっている。従来、歯周病の予防あるいは治療剤としては、フルルビプロフェン（非特許文献１）、インドメタシン（非特許文献２）等の非ステロイド系の抗炎症剤が有効であることが報告されている。さらに特許文献１にはイブプロフェン、フルルビプロフェンが歯槽骨吸収抑制効果を有することが記載されている。
J. Periodont. Res., 23, 166-169, 1988 J. Periodont. Res., 17, 90-100, 1982 特開昭６０−６１５２４号公報

しかし、これらの抗炎症剤を長時間にわたり使用することは口腔粘膜に対して為害作用が発現することが懸念される。慢性病である歯周病の予防・治療には、とりわけ長期間口腔内で使用しても安全な薬剤を使用することが望ましく、従って長期連用の安全性が高く、かつ歯周病予防あるいは治療に優れた薬剤の開発が望まれていた。

本発明者等は、ゴールデンハムスターの第一臼歯を用いた歯周疾患モデルを用い、種々の薬用植物の抽出物について探索していたところ、ヒノキ科アスナロ属植物の抽出物が、この評価系で、口腔内に外用することにより歯周病の進行を遅延することを見出した。

すなわち、本発明は、ヒノキ科アスナロ属植物の抽出物を有効成分とする口腔疾患口腔内外用剤を提供するものである。

本発明の口腔疾患用口腔内外用剤は、歯周病により起こる歯の消失の予防又は治療に有用である。

本発明の口腔疾患用口腔内外用剤に用いられるヒノキ科アスナロ属植物、例えばヒノキ科アスナロの葉の熱水抽出物が強肝剤の民間薬として使われている。
このように、本発明の植物抽出物を得るために好適に用いられる原料植物は、すでに生薬として知られているものであるが、これまでにその成分が歯周病の予防もしくは治療に有効であるとの知見は全くなかった。

本発明口腔疾患用口腔内外用剤の有効成分であるアスナロ属植物の抽出物は、アスナロ属植物の葉、小枝等の植物体の原料から、有効成分を効果的に抽出し得る溶媒を用いて抽出するか、これらを部分精製することにより得られる。
この抽出において使用される溶媒は、有効成分を効率的に抽出し得る溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えば水や、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールのように水と混和する有機溶剤、又はそれらの混液、酢酸エチル等のエステル類等を用いるのが好ましい。
有効成分の抽出にあたっては、前記原料をそのままこれらの溶媒で抽出することもできるが、好ましくは抽出効率を高めるために、これら原料を細かく裁断してから溶媒で抽出することが望ましい。さらに、抽出を２〜４回繰り返して抽出効率を高めることも可能である。
さらに、抽出物中の有効成分の濃度を高めるために、所望により、得られた抽出物をさらに、濃縮、液液分配、吸着クロマトグラフィー、順相もしくは逆相クロマトグラフィー等の手段に付すことも可能である。

次に、本発明の有効成分であるアスナロ属植物の抽出物について、その歯周病進行遅延効果について説明する。
ゴールデンハムスターは、Keyesら（Arch Oral Biol 9,377-400(1964)）の実験系で使用されて以来多くの研究者により使用され、歯周疾患モデルとして高い評価が得られている。今回、本発明者らは、森ら（岐阜大医紀 43；758-767（1995））の方法を参考にし、ゴールデンハムスターの下顎第１臼歯に絹糸を巻き付けることにより歯周疾患モデルを作成した。ゴールデンハムスターの下顎第１臼歯に絹糸を巻きつけ飼育すると、絹糸を巻きつけた臼歯歯肉溝に歯垢（プラーク）が形成されやすくなり、炎症が惹起される。この状態が長期維持された場合、歯を支えている歯槽骨の吸収が起こり、ヒトの歯周疾患と類似性を持ったモデルが作成できる。
この歯周疾患モデルを使用し、本発明者らは、各種薬用植物エキスをそれら歯周病が起きている歯肉に毎日塗布したところ、ヒノキ科アスナロ属植物の抽出物が歯周病の進行を抑制することを見出した。すなわち、本発明のアスナロ属植物の抽出物は、歯周病の進行に伴う歯槽骨の吸収を抑制し、歯周病に代表される口腔疾患用剤として有用である。

本発明の口腔疾患用口腔内外用剤は、口腔内に有効成分を適用できる外用剤である。このような口腔内外用剤の剤形として歯磨、液状歯磨、液体歯磨、潤製歯磨、洗口剤、マウスウォッシュ、マウススプレー、軟膏剤、クリーム剤等とすることができる。本発明の口腔疾患用口腔内外用剤は、口腔用組成物に用いられる成分、例えば発泡剤、発泡助剤、界面活性剤、研磨剤、増量剤、甘味剤、保存料、他の薬効成分、pH調整剤、粘着剤、顔料、色素、香料等を適宜配合できる。また、本発明の口腔内外用剤はチューインガムの形態で剤を口腔内に供給することもできる。

ここで、他の薬効成分としては、トリクロサン、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤、ポリフェノール類（グルコシルトランスフェラーゼ阻害作用）等の酵素阻害剤、グリチルリチン酸ジカリウム等の抗炎症剤等が挙げられる。

また、甘味料としては、オリゴ糖類又は糖アルコール類、例えば、キシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクチュロース、ラフィノース、トレハロース、グルコシルシュクロース、マルトシルシュクロース、パラチノース、マルチトール、エリスリトール、還元パラチノース、キシリトール等が好ましい例として挙げられる。

本発明口腔疾患用口腔内外用剤中のアスナロ属植物抽出物の含有量は、乾燥物換算で０．００１〜１０質量％、さらに０．１〜５質量％、特に０．５〜３質量％が好ましい。

製造例１
アスナロ抽出物の製造（１）：アスナロ（葉部・小枝部混合物）粉砕物１kgを８リットルのエタノールに常温で７日間浸漬し、エタノール可溶成分を抽出した。次いで、抽出液を分離した残さについて同様の操作を再度行い、合計１６リットルの抽出液を得た。この抽出液の溶媒を留去、減圧乾固し、抽出物８０ｇを得た。

製造例２
アスナロ抽出物の製造（２）：アスナロ（葉部・小枝部混合物）粉砕物１kgを８リットルのエタノールに常温で７日間浸漬し、エタノール可溶成分を抽出した。次いで、抽出液分離した残さについて同様の操作を再度行い、合計１６リットルの抽出液を得た。この抽出液の溶媒を留去して１リットルまで濃縮した後、活性炭３０ｇを加え、６時間攪拌し、脱臭・脱色処理を施した後、活性炭をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、抽出物６５ｇをシロップとして得た。

試験例１
ゴールデンハムスターの歯周疾患モデルを用いた歯周病進行遅延効果
ゴールデンハムスター（♂ ９週齢）の右下顎の第１臼歯の歯頚部に絹糸を２重に結さつした。この状態でＤｉｅｔ２０００（オリエンタル製）及び飲料水を自由摂食下、３週間飼育した。飼育３週間後、第１臼歯の絹糸を除去し、形成された歯周ポケット内に、以下の剤をルートキャナルシリンジにて１回／日注入した。（５mg）

（１）コントロール：軟膏基材である白色ワセリン
（２）アスナロ抽出物：軟膏基材である白色ワセリンに製造例２で抽出したアスナロ抽出物を５質量％になるように練り込んだもの

３週間後、下顎を摘出し、トルイジンブルーにて下顎骨を染色後、画像解析を行い、歯槽骨の残存面積を求め、コントロール処置群と比較した。

その結果、図１に示すようにアスナロ抽出物処置群は、下顎骨の吸収の抑制効果が認められることが判明した。従ってアスナロ抽出物は、歯周病の進行に伴う歯槽骨の吸収を抑制し、アスナロ抽出物は歯周病の予防・治療剤として有用である。

実施例１
歯磨剤を下記成分を用い、常法に従って製造した。
アスナロ抽出物 １．０（質量％）
シリカ ３０
ソルビトール ３０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
カルボキシメチルセルロース １．０
サッカリン ０．１
香料 適量
水 バランス
全 １００質量％

実施例２
洗口剤を下記成分を用い、常法に従って製造した。
アスナロ抽出物 １．０（質量％）
エタノール ２０
ピロリン酸ナトリウム ２
サッカリン ０．１
香料 適量
水 バランス
全 １００質量％

アスナロ抽出物の歯槽骨吸収抑制効果を示す図である。

Claims (1)

1. アスナロを溶媒で抽出し、さらに活性炭処理及び減圧濃縮して得られたアスナロ抽出物を有効成分とする歯周病（歯槽膿漏）用口腔内外用剤。

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