JP4532602B2 - 皮膚充填剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚充填剤組成物（ｄｅｒｍａｌ ｆｉｌｌｅｒ）に係り、さらに詳しくは、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ、ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、架橋デキストラン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｄｅｘｔｒａｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、および生理食塩水または蒸留水を含んでなる皮膚充填剤組成物に関する。
人体の軟部組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）は、コラーゲンやエラスチンなどのタンパク質とグリコスアミノグリカンを含む細胞外基質によってその構造を維持しているが、先天性要因や外部の衝撃、病的要因などによる軟部組織の欠損が発生する場合、該当部位に生体組織または合成高分子化学物質を挿入して軟部組織を拡張させることにより、その形態を復元および矯正してきた。
一方、皮膚組織と類似の成分であって、皮膚組織に挿入して軟部組織を拡張させることにより皺の改善や輪郭の矯正などに使われる物質を、一般に皮膚充填剤（ｄｅｒｍａｌ ｆｉｌｌｅｒ）またはフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）と呼ぶ。このような皮膚充填剤は、作用メカニズムによって次の２タイプに分類できる。一つのタイプは、直接体積を増加させて拡大効果を出す皮膚充填剤である。このような皮膚充填剤の主要成分はコラーゲンやヒアルロン酸などの物質からなっている。もう一つのタイプは、架橋デキストランのように直接体積を増加させる作用を一部行うと同時に、一定の期間以上異物反応を起して長期間または永久的に自己コラーゲン形成を誘導して拡大効果を出す皮膚充填剤である。一方、２タイプの作用メカニズムを全て持っている物質としては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）が知られている。
一方、皮膚組織と類似の成分であって、皮膚組織に挿入して軟部組織を拡張させることにより皺の改善や輪郭の矯正などに使われる物質を、一般に皮膚充填剤（ｄｅｒｍａｌ ｆｉｌｌｅｒ）またはフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）と呼ぶ。このような皮膚充填剤は、作用メカニズムによって次の２タイプに分類できる。一つのタイプは、直接体積を増加させて拡大効果を出す皮膚充填剤である。このような皮膚充填剤の主要成分はコラーゲンやヒアルロン酸などの物質からなっている。もう一つのタイプは、架橋デキストランのように直接体積を増加させる作用を一部行うと同時に、一定の期間以上異物反応を起して長期間または永久的に自己コラーゲン形成を誘導して拡大効果を出す皮膚充填剤である。一方、２タイプの作用メカニズムを全て持っている物質としては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）が知られている。
好適な皮膚充填剤は、次の幾つかの条件を備えることが要求されるが、例えば、動物に由来したものではないこと、効果が迅速に現れてなるべく長期間持続されること、低コストで自然かつ楽な体積拡大が可能であることなどである。
現在使用されている皮膚充填剤は、コラーゲンまたはヒアルロン酸それぞれを主成分とする製品が多い。まず、コラーゲンを主成分とする皮膚充填剤としては、豚由来コラーゲンを主成分とするＥＶＯＬＥＮＣＥ３０（ＣｏｌＢａｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ社製）や、牛由来コラーゲンを主成分とするＺｙｄｅｍおよびＺｙｐｌａｓｔ（Ｉｎａｍｅｄ社製）、ヒト由来コラーゲンを主成分とするＣｏｓｍｏＤｅｍおよびＣｏｓｍｏＰｌａｓｔ（Ｉｎａｍｅｄ社製）などが知られている。ヒアルロン酸を主成分とする皮膚充填剤としては、Ｒｏｆｉｌａｎ（Ｒｏｆｉｌ／Ｐｈｉｌｏｄｅｒｍ社製）、ＰｅｒｌａｎｅおよびＲｅｓｔｙｌａｎｅ（Ｍｅｄｉｃｉｓ／Ｑ−Ｍｅｄ ＡＢ社製）、Ｔｅｏｓｙａｌ（Ｔｅｏｘａｎｅ ＳＡ社製）、およびＳｕｒｇｉｄｅｒｍ（Ｃｏｒｎｅａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ社製）などがある。ところが、コラーゲンまたはヒアルロン酸を主成分とする皮膚充填剤は、高価の価格に比べて効果の持続時間があまり短いということが臨床使用を制限する要因となっている。
その他に、効果の持続期間がさらに長い製品としては、ヒアルロン酸と架橋デキストラン（ＤＥＡＥ ｓｅｐｈａｄｅｘ）を主成分としたＭＡＴＲＩＤＥＸ（ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ社製）がある。主成分がヒアルロン酸と架橋デキストラン粒子からなる皮膚充填剤の場合は、注入し次第体積拡大効果が現れるうえ、ヒアルロン酸が６〜１２ヶ月にわたって分解吸収され、それによる空間を架橋デキストラン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｄｅｘｔｒａｎ）の刺激によって新しく形成された自己コラーゲンで充填する。ヒアルロン酸は、表皮と真皮間の細胞間質成分であって、細胞を互いに接着させ、細胞間の潤滑油の役割を果たす物質である。注入用皮膚充填剤に使われるヒアルロン酸は、人工的に合成したものを使用する。一方、ヒアルロン酸は１年以内に分解されて無くなり、架橋デキストランも１〜２年以内に全て分解されて無くなる。よって、皮膚充填剤によって体積拡大効果を維持する期間が短く、皮膚充填剤にヒアルロン酸が添加されるため、皮膚充填剤が相当高価になる。
架橋デキストランを主成分とした皮膚充填剤よりさらに長期的に効果を出す製品としては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）とコラーゲンを主成分としたＡｒｔｅｆｉｌｌ（Ａｒｔｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ社製）がある。まず、牛由来の膠原質成分を精製して液体状態に作った後、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と混合して真皮の下に注入することにより体積拡大効果を維持する前記皮膚充填剤の場合は、注入し次第拡大効果が現れるうえ、コラーゲンの分解吸収により生ずる空間をポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の刺激によって新しく形成された自己コラーゲンで充填することにより体積拡大効果を維持するという利点がある。ところが、使用されるコラーゲンが牛からの抽出物であって動物由来なので、使用の前に必ず皮膚反応検査（allergic skin test）などの前処置が必要であるが、この点が臨床適用において大きい障害となる。また、相当高価なコラーゲン成分のせいで施術の際に患者の経済的負担が大きく、注入の際に人体内であまり速く分解吸収される（３〜６週の間に全て吸収される）から、新しいコラーゲン形成による体積維持を期待し難いという欠点がある。
前述したように、従来の皮膚充填剤は、施術の前にアレルギー反応検査などの前処置が必要であり、或いは費用が高価であり、或いは体内で容易に分解吸収されて効果の持続期間が短いので、例えば陰茎拡大手術などのように多量の皮膚充填剤の注入が要求される手術では使用し難いという問題点がある。実際に、陰茎拡大術を目的とする場合、２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする注射拡大方法は前述したように高費用などの問題点により容易に施術を受けられるものではないため、大部分の患者は自己真皮脂肪組織利殖または貯蔵真皮利殖などの外科手術方法に依存するしかない実情であった。
本発明は、かかる従来の皮膚充填剤の問題点を解決するためのもので、その目的は、注射を通じて真皮の下に皮膚充填剤を注入するので跡が残らないうえ、適用部位の迅速な拡大を維持しながらも、アレルギー反応を起こす可能性のあるコラーゲンを含有していないので施術の前にアレルギー反応検査などの前処置が不要な新規の皮膚充填剤組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、コラーゲンやヒアルロン酸などを主成分として含んでいる従来の皮膚充填剤とは異なり、体内で分解吸収され易くないため、施術による体積拡大効果をさらに長期間安定的に維持することができるとともに、従来の皮膚充填剤に比べて価格を大幅低めることができる新規の皮膚充填剤組成物を提供することにある。特に、例えば陰茎拡大手術などのように多量（２０ｃｃ）の皮膚充填剤を必要とする手術においても、より容易な使用を可能にすることを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明のある観点によれば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ、ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、架橋デキストラン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｄｅｘｔｒａｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、および生理食塩水または蒸留水を含んでなることを特徴とする、皮膚充填剤組成物を提供する。
また、本発明の他の観点によれば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋デキストランが１：０．２５〜１０の体積比で配合された混合物２０〜７０体積％と、生理食塩水または蒸留水３０〜８０体積％とを含有し、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、架橋デキストラン、および生理食塩水または蒸留水からなる混合物１ｃｃ当り５〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加してなることを特徴とする、皮膚充填剤組成物を提供する。
また、本発明の他の観点によれば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋デキストランが１：０．２５〜１０の体積比で配合された混合物２０〜７０体積％と、生理食塩水または蒸留水３０〜８０体積％とを含有し、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、架橋デキストラン、および生理食塩水または蒸留水からなる混合物１ｃｃ当り５〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加してなることを特徴とする、皮膚充填剤組成物を提供する。
本発明に係る皮膚充填剤組成物を用いて施術を行う場合、皮膚に切開線を加えた後で操作を行う必要なしに、注入を通じて真皮の下に皮膚充填剤を注入するため、痕が残らないうえ、適用部位に迅速に任意の形態を与えることができるという効果がある。また、アレルギー反応を起こす可能性のあるコラーゲンを含んでいないため、施術の前にアレルギー反応検査などの前処置が不要なので、臨床適用に非常に有利である。ひいては、コラーゲンまたはヒアルロン酸などとは異なり、容易に体内で分解吸収されるものではないため、施術による体積拡大効果をさらに長期間安定的に維持することができるという効果がある一方で、価格は従来の皮膚充填剤に比べて１０〜３０分の１水準に低めることができるという優れた効果がある。
特に、本発明によって２０ｃｃ以上の多量の皮膚充填剤の注入を必要とする陰茎拡大手術においても、注射拡大療法をより容易に適用することができるので、自己真皮脂肪組織利殖または貯蔵真皮利殖などの外科手術方法に代えることができるという非常に有用な効果がある。
皮膚充填剤組成物の主要構成成分であるポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）は、直径３０〜１２０μｍの微小球体であるが、マクロファージによって捕食されないながら、組織内で周辺繊維化を誘導して周辺へ容易には移動しない程度の大きさを有する。ポリメチルメタクレート（ＰＭＭＡ）が皮膚に注入されると、直接体積を増加させて拡大効果を出す一方で、人体に吸収されずに残って長期間または永久的に体内繊維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）のコラーゲン合成を誘導するが、生成されたコラーゲンがポリメチルメタクレート（ＰＭＭＡ）を包むことになり、それぞれの微小球体はカプセル化されて皺または凹部を満たす。
本発明に係る皮膚充填剤組成物の別の構成成分である架橋デキストラン（例えばＤＥＡＥ ｓｅｐｈａｄｅｘなど、ｓｅｐｈａｄｅｘはＰｈａｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）は、表面に（＋）電荷を帯びている直径３０〜１２０μｍの微小球体であって、組織内に注入されると、直接体積を増加させる作用を一部行うと同時に、マクロファージによって捕食されないながら、体内で一定の期間異物反応を起して自己コラーゲン形成を誘導して拡大効果を示す。
本発明において、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋デキストランは１：０．２５〜１０の体積比で混合することが好ましいが、相対的にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の比率が高ければ、皮膚充填剤の注入が難しくなり、架橋デキストランの比率が相対的に高ければ、注入された充填剤が硬くなるという問題点が発生する。
本発明に係る皮膚充填剤組成物は、全体体積を１００としたとき、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋デキストランとの混合物の体積が２０〜７０％の範囲内にあることが好ましく、皮膚充填剤組成物の残部は生理食塩水または蒸留水からなるが、生理食塩水の代わりに滅菌処理水を使用してもよい。一方、生理食塩水または滅菌処理水などを使用する場合には、ｐＨ調節のために、乳酸やリン酸塩などの酸または塩基がさらに添加されてもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と架橋デキストランとの混合物がゲル状態を維持するようにして皮膚充填剤の注入を容易にする機能を果たすが、施術状況に合わせて、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、架橋デキストラン、および生理食塩水または蒸留水からなる混合液１ｃｃ当り５〜４０ｍｇの範囲内で適切に添加できる。
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と同等の機能を果たす物質は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ポリ乳酸グリコールアミド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｅ、ＰＬＧＡ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ、ＰＶＡ）などがあり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の代わりに本発明に係る皮膚充填剤組成物に添加できる。
Claims (1)
- ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、架橋デキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および生理食塩水または蒸留水を含んでおり、前記ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）と前記架橋デキストランが１：０．２５〜１０の体積比で配合された混合物２０〜７０体積％と、前記生理食塩水または前記蒸留水３０〜８０体積％とを含有し、前記ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、前記架橋デキストラン、および前記生理食塩水または前記蒸留水からなる混合物１ｃｃ当り５〜４０ｍｇの前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加してなることを特徴とする、皮膚充填剤組成物。
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