JP4500163B2 - ポリエンカルボン酸誘導体、これの製造方法および使用 - Google Patents
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Description
RはH、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルまたはC5〜C14−アリール、ハロゲン、−CN、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−O−C2〜C6−アルキニル、−NH2、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH−C2〜C6−アルキニル、−NH−C5〜C14−アリール、−N(−C1〜C6−アルキル)2、−N(−C2〜C6−アルケニル)2、−N(−C2〜C6−アルキニル)2、−N(−C5〜C14−アリール)2、−NH[−C(=O)−(C1〜C6−アルキル)]、−NH[−C(=O)−(C5〜C14−アリール)]、−NH−O−R1、−SH、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C2〜C6−アルケニル、−S−C1〜C6−アルキニルまたは−O−C5〜C14−アリールであって、ここで上記の置換基は置換されていなくてよくまたは、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルまたはC5〜C14−アリールによって1回またはそれ以上置換されていてよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは置換されていなくてよくまたは、−OH、=O、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−C5〜C14−アリール、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH2、ハロゲンによって1回または2回置換されていてよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは−CN、アミドまたはオキシムによってさらに置換されていてよく、
R1、R2、R3およびR4は互いに独立に、H、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルまたはC5〜C14−アリールであって、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは置換されていなくてよくまたは、−OH、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−C5〜C14−アリール、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH2またはハロゲンによって1回または2回置換されていてよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは置換されていなくてよくまたは、−OH、=O、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−C5〜C14−アリール、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH2またはハロゲンによって1回または2回置換されていてよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは−CN、アミドまたはオキシムによってさらに置換されていてよく、
X1,X2およびX3は互いに独立に、−CH2−、−CHR−、−NH−、−N(C1〜C6−アルキル)−、−N(C2〜C6−アルケニル)−、−N(C2〜C6−アルキニル)−、−N[−C(=O)−(C1〜C6−アルキル)]−、−N[−C(=O)−(C5〜C14−アリール)]−、−N(C5〜C14−アリール)−、−N(O−R)−、−O−または−S−であり、
nおよびmは互いに独立に、2、3、4または5であり、そして
oは0、1、2または3である}で表わされるが、但し、oが0であり、nが2であり、mが2または3であり、X2およびX3がOであり、そしてR2およびR3がC2H5であり、そしてすべての二重結合がトランス配置に位置しているものではない式(I)の化合物、および/または立体異性体の形の式(I)の化合物および/またはこれらの形の化合物の任意の比の混合物、および/または式(I)の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
R1、R2、R3およびR4は互いに独立にHまたはC1〜C6−アルキルであるのが好ましい。
X1、X2およびX3は互いに独立に−O−であるのが好ましい。
mは3または4であるのが好ましい。
nは2であるのが好ましい。
oは0であるのが好ましい。
RがHであり、
R1がHまたはC1〜C6−アルキルであり、
R2がHまたはC1〜C6−アルキルであり、
R3がHまたはC1〜C6−アルキルであり、
R4がC1〜C6−アルキルであり、そして
X1およびX2が−O−である
化合物およびその生理学的に許容されうる塩に関するのが好ましい。
1.化合物サーペンテマイシンA、B、Cおよび/またはDの1つまたはそれ以上が培養基ブロス中で増殖するまで、微生物Actinomycetales sp.DSM 14865、またはその変異体および/または突然変異体の1つを水性の栄養素培地中で培養し、
2.サーペンテマイシンA、B、CまたはDを単離しそして精製し、
3.適切なら、好適な反応剤を使用してサーペンテマイシンA、B、CまたはDを式(I)の化合物へと転化し、
4.そして、適切なら、式(I)の化合物を薬理学的に許容できる塩に転化する
ことからなる式(I)の化合物の製造方法に関する。
えばグルコース、ラクトース、サッカロースまたはD−マンニトールであり、そして麦芽エキスまたは酵母エキスのような炭水化物を含有する天然産物でもある。好適な窒素源はアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質ならびにカゼイン、ペプトンまたはトリプトンのようなタンパク質分解生成物であり、また肉エキス、酵母エキス、粉砕した種子例えばトウモロコシ、小麦、豆類、大豆または綿の木、アルコール製造からの蒸留残渣、肉粉または酵母エキスでもあり、またアンモニウム塩および硝酸塩でもあり、特に合成的にまたはバイオ合成的に得られたペプチドでもある。無機塩および栄養溶液が含有してよい痕跡量の元素の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、鉄、亜鉛、コバルトおよびマンガンの塩化物、炭酸塩、硫酸塩または燐酸塩である。
3%、好ましくは0.1〜1%のConsteep、0.05〜3%、好ましくは0.1〜
1%のペプトン、0.05〜3%、好ましくは0.05〜0.5%のNaClおよび0.05〜3%、好ましくは0.1〜1%のCaCO3を含有する栄養溶液中で特に良好に進行する。百分率の値は各々の場合、栄養溶液全体の重量を基準とする。
Tokyo,Japan)、Amberlite(登録商標)XAD7(Rohm and Haas,USA)、A
mberchrom(登録商標)CG(Toso Haas,Philadelphia,USA)などのような吸着樹脂上でのクロマトグラフィー精製方法である。これに加えて多数の逆相支持体、例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)との関連で周知になったRP8およびRP18もまた好適である。
さらに本発明は式(I)の化合物を、好ましくは細菌感染の治療および/または予防のための医薬を製造するために使用することにも関する。
この医薬品は式(I)の少なくとも1つの化合物を生理学的に好適な補助物質の1つまたはそれ以上と混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形にすることにより製造される。
Actinomycetales sp.DSM 14865のグリセロール培養
無菌の100mlのエルレンマイヤーフラスコ中で栄養溶液(麦芽エキス1.0%、酵母エキス0.4%、グルコース0.4%、水中のpH7.0)30mlにActinomyc
etales sp.DSM 14865株を接種し、そして回転振盪器上で28℃および180rpmで7日間インキュベートした。次に各々の場合、この培養物1.5mlを80%グリセロール2.5mlで希釈しそして−135℃で貯蔵した。
エルレンマイヤーフラスコ中でのActinomycetales sp.DSM 14865の予備的培養物の調製
各々の場合、無菌の300mlのエルレンマイヤーフラスコ中で栄養溶液(グルコース1.5%、大豆粗挽き粉1.5%、Cornsteep 0.5%、CaCO3 0.2%およびNaCl 0.5%、pH7.0)にActinomycetales sp.DSM
14865株を接種し、そして回転振盪器上で28℃および180rpmで4日間インキュベートした。主培養物に接種するためにこの予備的培養物を使用した。
Actinomycetales sp.DSM 14865の振盪培養物中での芳香族ポリエンカルボン酸の生成の速度論
20個のエルレンマイヤーフラスコ中で実施例2におけるようにActinomycetales sp.DSM 14865の培養を開始しそして培養物を2週間までの期間にわたって振盪器内でインキュベートした。48、72、96、102、120、240および312時間後に振盪フラスコを取り出した。菌糸体を分離除去した後、そして培養濾液から芳香族ポリエンカルボン酸をMCI−Gel(登録商標)(Mitsubishi
Chemical Industries)によって固相抽出しそしてメタノールで溶出した後、実施例8に記載するように抽出物をHPLCによって分析した。インキュベート時間に依存して起きたHPLCの表面積単位の変化を以下の表に示す。表面積単位は生成物の濃度に比例する。
サーペンテマイシンAを生成するためのActinomycetales sp.DSM 14865の培養
本発明の抗生物質を生成するために、Actinomycetales sp.DSM 14865株を30Lの培養タンク内で培養した。使用した栄養溶液は以下のとおりであった:水中で可溶性澱粉10g/L;グルコース10g/L;グリセロール10g/L;Cornsteep(液体)2.5g/L;ペプトン5g/L;酵母エキス2g/L;NaCl 1g/L;CaCO3 3g/L;滅菌前のpHは7.2。この栄養培地中で、良好な成長および急速な生産性が認められた。以下の条件下で培養を実施した: 滅菌:T=121℃で20分その場合で実施
接種物:6%
撹拌速度:180rpm
T:28℃
空気:0.45m3/時間
pO2:調整せず
培養中のpH:約6.2;調整せず
Actinomycetales sp.DSM 14865培養液からのサーペンテマイシンAの単離
Actinomycetales sp.DSM 14865の培養が終了した後、実施例4に述べたようにして得た培養タンクからの培養ブロス27.5リットルを、添加した約2%の濾過促進剤(Celite(登録商標))の存在で濾過し、そして細胞培養物(1890g)をメタノール6リットルによって抽出した。活性化合物を含有するメタノール性溶液を濾過によって菌糸体から分離しそして真空で濃縮した。濃縮物を培養濾液25Lと一緒にした後、pHを7に調整しそして全体を、予め用意した3リットルのMCI GEL(登録商標),CHP20Pカラムに装填した。2−プロパノールは除いて、水中の50mMの酢酸アンモニウム緩衝剤のある勾配でカラムを溶出した。カラムの流通量(flow-through)(7リットル/時間)を画分毎に(それぞれの場合、2リットル)収集しそして抗生物質を含有する画分4から11および16から19をそれぞれの場合に一緒にしそして真空で濃縮した。HPLCを使用して画分を分析した。画分4から11は極性のサーペンテマイシンをより多く含有する一方、画分16から19はサーペンテンを含有した。サーペンテンを含有する画分を、50mMの酢酸アンモニウム緩衝剤/アセトニトリル混合物を最初使用し、次いでトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物の勾配0.05%を用いて、LiChrospher(登録商標)100RP−18e,250−25,HPLCカラム上でクロマトグラフィーで2回精製した。純粋な抗生物質を含有する画分を凍結乾燥すると、純粋なサーペンテン19mgを得た。
外観:中度極性〜極性のおよび極性の有機溶媒中に可溶でありそして水中に特には可溶でないレモン−黄色の物質。中性および温和な酸性の媒質中で安定であるが、強い酸性および強いアルカリ性の溶液中では不安定である。
サーペンテマイシンAは光および空気に対して敏感である。
実験式:C20H18O4
分子量:322.36
サーペンテマイシンBの単離およびこれに関する説明
実施例4に記載のようにして得た、160mLのMCI GEL(登録商標)CHP20PカラムからのサーペンテマイシンBを含有する画分36から39を真空で濃縮しそして僅かなアセトニトリルをまだ含有する水溶液をLiChrospher(登録商標)100
RP−18e,250−25,HPLCカラム上に装填した。0.05%のトリフルオロ
酢酸(pH2.4)中の42%アセトニトリルを使用してアイソクラチック溶出した。カ
ラムの流通量は39mL/分であり;画分を19.5mLごとに取り出しそしてHPLC
によって分析した。画分22から24は抗生物質サーペンテマイシンBを含有した。これらの画分を溶出剤中のアセトニトリル濃度を40%に減少して、同一のカラム上で再度クロマトグラフィーに付した。画分38から42は純粋なサーペンテマイシンBを含有し;これらは凍結乾燥すると10.2mgの抗生物質を生成した。ESI-質量スペクトル分析:295.0985(M−H)、ESI+質量スペクトル分析:297.1164(M+H)でありこれらは実験式C18H16O4に相当した。UV最大値:アセトニトリル/水中の0.1%リン酸の中で306および322nm。NMRデータを表4に示す。原子の番号付けはサーペンテマイシンAのそれと類似である。
外観:中度極性〜極性のおよび極性の有機溶媒中に可溶でありそして水中に特には可溶でない淡黄色の物質。中性および温和な酸性の媒質中で安定であるが、強い酸性および強いアルカリ性の溶液中では不安定である。
サーペンテマイシンBは光および空気に対して敏感である。
実験式:C18H16O4
分子量:296.33
サーペンテマイシンCの単離およびこれに関する説明
アスコルビン酸450mgを実施例3に記載のようにして得た培養物の濾液45リットルに添加し、そして全体を3.5リットルのMCI GEL(登録商標)CHP20Pカラム(15×20cm)上にpH4.5で装填した。2−プロパノールを除いて、pH4.5の酢酸アンモニウムの勾配0.1%によってカラムを溶出した。流通量は15リットル/
時間であった。プロパノールを含有する流出物を画分として収集し(各々の場合、7リットル);画分6は極性の芳香族ポリエンジカルボン酸を含有した。これを真空で濃縮し;その後、アスコルビン酸50mgを添加しそして水溶液のpHを3に調整し;次いで溶液を450mLのMCI GEL(登録商標)CHP20Pカラム(5cm×30cm)上に装荷した。脱着は100%のアセトニトリルの後、0.5%の酢酸中の勾配10%のアセトニトリルを使用して実施し;流速25mL/分で分画時間は10分であった(各々の場合、250mL)。極性の芳香族ポリエンジカルボン酸は画分12から19中に存在が確認された。これらを1つに集め、真空で濃縮しそしてゲル浸透クロマトグラフィーによってさらに精製した。使用した支持体はFractogel(登録商標)TSK−HW40(カラム寸法:10×50cm)であり、一方、使用した移動相はアセトニトリル60%、メタノール20%および25mMの酢酸アンモニウム緩衝剤20%からなるpH7の混合物であった。流通量を4.5mL/分とし、画分を30分毎に収集した(各々の場合、135mL)。HPLCによって検出された画分37から40は化合物サーペンテマイシンCを含有した。最終的な精製は、pH7の50mMの酢酸アンモニウム緩衝剤/アセトニトリル移動相を使用してLiChrospher(登録商標)100RP−18e,250−25上で実施した。純粋なサーペンテマイシンCを含有する画分を1つに集めそして水/アセトニトリルを使用してLiChrospher(登録商標)RP−18e,250−10によって脱塩した。凍結乾燥により、サーペンテマイシンCアンモニウム塩15mgを得た。ESI-質量スペクトル分析:295.1(M−H)、ESI+質量スペクトル分析:279.2(MH−H2O)でありこれらは実験式C18H16O4に相当した。UV最大値:アセトニトリル/水中の0.1%リン酸(1:1)の中で212、308および356nm。NMRデータを表5に示す。原子の番号付けはサーペンテマイシンAのそれと類似である。
外観:中度極性〜極性のおよび極性の有機溶媒中に可溶でありそして水中には特に可溶でない淡黄色の物質。中性および温和な酸性の媒質中で安定であるが、強い酸性および強いアルカリ性の溶液中では不安定である。
サーペンテマイシンCは光および空気に対して敏感である。
実験式:C18H16O4
分子量:296.33
サーペンテマイシンDの単離およびこれに関する説明
実施例4に記載のようにして得た、160mLのMCI GEL(登録商標)CHP20PカラムからのサーペンテマイシンDを含有する画分36から39を真空で濃縮しそして僅かなアセトニトリルをまだ含有する水溶液をLiChrospher(登録商標)100RP−18e,250−25,HPLCカラム上に装荷した。0.05%のトリフルオロ酢酸(pH2.4)中の42%アセトニトリルを使用してアイソクラチック溶出した。カラムの流通量は39mL/分であり;それぞれの場合、19.5mLの画分を取り出しそして実施例9に述べるようにHPLCによって分析した。画分51から53は抗生物質サーペンテマイシンDを含有した。これらの画分を同一のカラム上で上述したように再度クロマトグラフィーに付したが、ただし溶出剤中のアセトニトリル濃度は40%に減少した。画分13から15は純粋なサーペンテマイシンDを含有し;これらは凍結乾燥すると3mgの抗生物質を生成した。ESI-質量スペクトル分析:325.5(M−H)、ESI+質量スペクトル分析:349.2(M+Na)であり、これらは実験式C20H22O4に相当した。UV最大値:アセトニトリル/水中の0.1%リン酸の中で299および338nm。NMRデータを表6に示す。原子の番号はサーペンテマイシンAのそれと類似に付けられた。
外観:中度極性〜極性のおよび極性の有機溶媒中に可溶でありそして水中には特に可溶でない淡黄色の物質。中性および温和な酸性の媒質中で安定であるが、強い酸性および強いアルカリ性の溶液中では不安定である。
サーペンテマイシンDは光および空気に対して敏感である。
実験式:C20H22O4
分子量:326.40
サーペンテマイシンの高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)
以下の条件下でHPLCを実施した。
カラム:Superspher100RP−18e(登録商標),250−4、プレカラム付き
移動相:0.1%リン酸中の50%アセトニトリル
流量:1mL/分
カラム温度:40℃
210nmでのUV吸収による検出
サーペンテマイシンA 10.1分
サーペンテマイシンB 5.6分
サーペンテマイシンC 7.3分
サーペンテマイシンD 5.2分
サーペンテマイシンによるグリコシルトランスフェラーゼの阻害の測定
Vollmer および Hoeltjeにより述べられた(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, 44, 1181-1185)ようにアッセイを実施したが、ただし本例では、グリコシルトランスフェラーゼの部位に3Hで標識されたモエノマイシンを有する精製されたペニシリン−結合タンパク質1b(PBP1b;5pM)を[3H]ベンジルペニシリンの代わりに使用した。3H−モエノマイシンはモエノマイシンAを3H2で水素化することによりそれから得た(Kurz et al., Eur. J. Biochem., 1998, 252, 500-507)。300μLのメタノール中に溶解したモエノマイシン6mgを1cm3のフラスコに入れ、その後パラジウム−木炭(Degussa TypeE10N/D)を添加した。次に空気を排出しつつフラスコに1cm3の3H2をガス注入しそれぞれ反応溶液を15分水素化させた。反応が終点に達した時、触媒を反応混合物から濾過除去し、反応混合物をエタノール100mLによって希釈した。この溶液はグリコシルトランスフェラーゼ:3H−モエノマイシン複合物をつくるのに直接使用できた。反応生成物の全放射能:6.56GBq(177mCi)、比活性度:1.9TBq/ミリモル。放射性複合物をSPA PVT Coppe
r His−Tagビーズに付着した。阻害剤で置換された放射性モエノマイシンを測定した。
SPA PVT CopperHis−Tagビーズ:Amersham RPN 0095;
PBS:GIBCO BRL 14200−067;
BSA:Calibiochem 12657;
NOG:SIGMA O−8001(n−オクチルβ−D−グルコピラノシド);
Tween20:Acros 23336−067;
マイクロタイタープレート:Greiner Labortechnik
μLおよびPBP1bが装填されたSPAビーズ(ビーズ100μg、酵素45nM)40μLを添加した。プレートを密封しそして室温に8時間放置した。その後、1300rpmで遠心することによりビーズを試験溶液から分離除去しそして放射能分布をWALLAC MicroBeta(登録商標)1450Counterで測定した。
Claims (22)
- 式(I)
R 1 はHまたはC 1 〜C 6 −アルキルであり、
R 2 はHまたはC 1 〜C 6 −アルキルであり、
R 3 はHまたはC 1 〜C 6 −アルキルであり、
R 4 はC 1 〜C 6 −アルキルであり、
X 1 、X 2 およびX 3 は−O−であり、
mは3または4であり、そして
nは2である}で表わされるが、但し、mが3であり、そしてR 2 およびR 3 がC 2 H 5 であり、そしてすべての二重結合がトランス配置に位置しているものではない式(I)の化合物、および/または立体異性体の形の式(I)の化合物および/またはこれらの形の任意の比の混合物、および/または式(I)の化合物の生理学的に許容される塩。 - 少なくとも1つのポリエン基が少なくとも1つのシス二重結合を含む請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2がHである請求項4に記載の式(V)の化合物。
- R1およびR2がHである請求項6に記載の式(VI)の化合物。
- R1およびR2がHである請求項8に記載の式(VII)の化合物。
- R1がHである請求項11に記載の式(IX)の化合物。
- R1がHである請求項13に記載の式(X)の化合物。
- 1)化合物サーペンテマイシンA、B、Cおよび/またはDの1つまたはそれ以上が培養ブロス中で増殖するまで、微生物Actinomycetales sp.DSM 1
4865、またはその変異体および/または突然変異体の1つを水性の栄養素培地中で培養し、
2)サーペンテマイシンA、B、CまたはDを単離しそして精製し、
3)そして、適切なら、式(I)の化合物を薬理学的に許容できる塩に転化することからなる請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 微生物Actinomycetales sp.DSM 14865、またはその変異体および/または突然変異体を、炭素源および窒素源そして慣用の無機塩および微量元素も含有する培養培地内で培養し、サーペンテマイシンA、B、Cおよび/またはDを単離し、そして適切ならサーペンテマイシンA、B、Cおよび/またはDを薬理学的に許容できる塩に転化することを包含する、請求項11〜14のいずれかに記載の化合物の製造方法。
- 培養が20〜35℃の温度および4〜10のpHで好気性条件下で実施される請求項15または16に記載の方法。
- 医薬品を製造するための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物の使用。
- 感染性細菌疾病の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項18に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物と1つまたはそれ以上の生理学的に好適な補助物質とを含有する医薬品。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を1つまたはそれ以上の生理学的に好適な補助物質とともに投与に好適な形にすることからなる、請求項20に記載の医薬品を製造する方法。
- 微生物Actinomycetales sp.DSM 14865。
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