JP4486811B2 - Ｆ−１８フッ化物の製造方法および装置 - Google Patents

Description

本発明は、^１８Ｏ濃縮水の陽子線照射を用いた^１８Ｆ放射性同位元素の製造に関する。

^１８Ｆ同位元素（以下、Ｆ−１８同位元素またはＦ−１８）は核医学において、ポジトロン放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））身体撮影技術を用いた診断学的研究用に幅広く利用されている。Ｆ−１８は、注入可能なグルコース滲導体の標識に典型的に用いられる。この同位元素は半減期が短いため（１０９分）、製造後できるだけ早く使用しなければならない。このため、後々の使用のために十分な量を蓄積することができない。それゆえ、通常まず（車両運搬による）遠方の病院のための製造作業シフトが真夜中近くに始まり、続いて明け方早くに近隣の病院のためのシフトが始まる。いかなる製造量の不足も、ユーザに即時且つ直接の影響を及ぼす。結果として、製造の信頼性および予測は、この同位元素のサプライヤと同様、ユーザにとっても極めて重要である。

Ｆ−１８を製造する主な２つの方法は、サイクロトロン内での^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応を用いる。^１８Ｏ（以下、Ｏ−１８）を濃縮した気体酸素および液体水は、双方ともターゲット材料として用いられてきた。しかし、Ｆ−１８は非常に反応性が高く、また気体媒体から回収することが困難であるため、気体を用いた方法は実際には困難を極める。圧倒的多数の製造施設が、Ｏ−１８濃縮水（Ｈ_２［^１８Ｏ］、以下Ｏ−１８水）を使用している。

Ｏ−１８水の使用も、全く問題がないわけではない。製造効率のためには、極力濃縮度の高い水を使用することが望ましい。しかしながら、９５％のＯ−１８濃縮水はｍｌ当たりの値段がおよそ１５０ドルである。また、ＰＥＴが益々広く受け入れられるようになったため、新たなＯ−１８水の製造施設の建設が需要に追いついていない。この費用という圧力が、Ｏ−１８水ターゲット材料の保存および再利用をなおさら重要なものとしている。

Ｆ−１８の製造用の典型的なシステムにおいて、ターゲットに、典型的には、シリンジまたはポンプを用いて予め決められた量のＯ−１８水を負荷する。ターゲット内の水の量は約０．８ｍｌであるが、ターゲットに達するラインを充満するためにはさらに１〜２ｍｌの水が必要である。次に、バルブを用いて水の送達システムをターゲットから分離させ、ターゲットを照射する。これは「静的」ターゲットと称することができるが、それはターゲット材料が、照射の間中ターゲット中に残留することを意味する。

次に、典型的には不活性ガス圧を利用して、照射された水をターゲットから取り出し、ターゲットから約８ｍ（２５フィート）のところに位置する回収バイアルまで、サイクロトロン・シールドの外側へと達する配送ラインを通して移動させる。次にＦ−１８同位元素を水から分離し、放射性医薬剤の製造のために加工する。

典型的には２５〜３０％という、大量のＯ−１８が各ランの後に失われる。Ｏ−１８同位元素は、３通りの方法で消失する。第一に、非常に少量であるナノリットル程度が実際にＦ−１８に変換される。二番目に重要なＯ−１８の消失は、ターゲット、移送ライン、および保存容器中での、漏出と酸化^１６Ｏによる同位体交換との組み合わせによるものである。１〜２時間にわたる１回のランの後、濃縮係数は９５％から、８５〜９０％へと減少する。これはサイクロトロンを稼動するのに経済的にまだ十分に高いが、以下に説明するとおり、汚染物の量が多過ぎる。（濃縮係数が減少すると、照射時間は増加する。現在の経済的な状況の下では８０％が最小値である。）

第３の消失は、加圧されたターゲットおよび付設されたチューブからのターゲット材料の漏出によるものであり、これはターゲット中の水量レベルの減少をもたらす可能性があり、さらに深刻な場合には、破滅的な故障につながる。ターゲットの冷却は、ターゲット内に存在し熱伝導体として機能する液状水材料に依存している。典型的な１ｍｌのターゲットは、２〜３時間にわたって５００Ｗ以上の熱を放散しなければならない。ターゲットの熱安定性を改善するため、多くのターゲットシステムは３．４ＭＰａ（５００ｐｓｉｇ）またはそれ以上の強さで加圧される。これらの条件下で、水の含有量が少ないのは重大な技術的問題となる。非常に少量のターゲット材料の消失も、ターゲットホイルの破裂、ターゲット本体の劣化、およびターゲット収率の損失等の深刻な結果をもたらす可能性がある。

初期Ｏ−１８水の７０〜７５％が残留するが、最も影響の大きい消失は汚染によるものである。液状水中のいかなる汚染も、過熱蒸気の発生を増加させ、漏出の増加および冷却の損失をもたらす。このような結果は非常に不都合であるため、たった１回の静的ターゲットシステムのランの後に回収した水は、汚染物質を除去するための再処理を行うため、サプライヤに返送しなければならない。

既存の静的ターゲットシステムは、照射の間の、ターゲット材料の重大な消失を適時に検知するいかなる機構も提供しない。さらに、静的ターゲットにおいて、製造される放射性Ｆ−１８の量を、いくらかの確実性を伴ってモニターすることは不可能である。製造ランの結果はそれが完了するまで、製造開始後から最大数時間にわたって、知ることができない。Ｆ−１８の半減期が極めて短いために製造および配送スケジュールの高い自由度が許されないという事実を考えれば、この不確実性は製品の信頼性および入手可能性の低下をもたらす。

従って、本発明の目的は、サイクロトロンにより作り出される高エネルギーの陽子線を照射したＯ−１８濃縮水からのＦ−１８製造の信頼性を高めることである。他の目的は、サイクロトロンが中断することなくＯ−１８を照射することができるように効率を高めることである。さらに他の目的は、Ｏ−１８水を連続的に再利用し、該Ｏ−１８水からＦ−１８を定期的に抽出することである。他の目的は、Ｏ−１８水がシステムの漏出等のために失われることから、新たなＯ−１８水のさらなる追加を可能にし、これによりシステムが中断することなく、より長時間にわたって稼動できるようにすることである。

これら、およびさらなる目的は、ターゲットキャビティを陽子線で照射してＯ−１８の一部をＦ−１８へと変換させるサイクロトロン用のターゲットキャビティを含むターゲットループを通して、Ｏ−１８濃縮水を連続的に再循環させる方法で実現される。

失敗のない、より長時間の照射は、以下の方法の一部またはそれ以上の組み合わせを用いることにより達成される：ターゲットキャビティ内の圧力を少なくとも約１．７ＭＰａ（２５０ｐｓｉｇ）に維持する；Ｏ−１８水を少なくとも２分毎に１回ターゲットキャビティを通して再循環させる；ターゲットループ内のＯ−１８水の容積を、ターゲットキャビティ自体の容積の少なくとも約１０倍となるよう維持する。ターゲットキャビティから排出後および再導入の前にＯ−１８水を十分に冷却することにより、さらなる利点が得られる。

照射を中断することなくターゲットループに定期的に追加のＯ−１８水を再投入し、且つ、ターゲットキャビティに約１６Ｍｅｖのエネルギーおよび少なくとも約４０μＡの強度を有する陽子線を用いることによって、効率の増加が得られる。

照射を止めたり、サイクロトロンの時間を緩めるのではなく、むしろ、ターゲットキャビティの照射を中断することなく、例えば１時間または２時間毎など、定期的にＦ−１８抽出装置を通してターゲットループを手短かに迂回させることにより、ターゲットループ内の照射されたＯ−１８水からＦ−１８を抽出することができる。

Ｆ−１８に変換されるＯ−１８の量が非常に少量、例えば変換されるＯ−１８の０．１％未満であるため、Ｆ−１８を抽出したのち、残りのＯ−１８水を固相精製装置により精製し、ターゲットループ内に再導入することができる。

前述のターゲットループは、順番に、Ｏ−１８水リザーバ；ポンプ；ターゲットキャビティ；および背圧レギュレータを用いて実行することができる。ポンプは最低所望の１．７ＭＰａ（２５０ｐｓｉｇ）の圧力、および、典型的なターゲットループの容積１０ｍｌ当たり２ｍｌ／分の流速を生むことが可能でなければならない。Ｏ−１８水の冷却は、ターゲットキャビティの出口側に接続しているチューブのコイルにより達成することができる。

Ｆ−１８を、なんらかのＦ−１８抽出装置、例えば陰イオン交換型抽出装置から、Ｆ−１８の溶出液を送出バイアルへと送るために溶離剤およびガス供給源を用いて、回収してもよい。

Ｏ−１８水精製装置は、バルブを通してＦ−１８抽出装置の出口に接続していることが好ましく、且つ、簡易逆止弁によってターゲットループへとＯ−１８水を再導入してもよい。

Ｏ−１８水が漏出等によって消失するにつれて、新しいＯ−１８水を備える供給源バイアルを、照射を止めることなく、定期的にターゲットループに再導入するようにすることにより、製造効率をさらに向上させることが可能である。

バルブおよびチューブが、本発明を実施するための種々の機能を果たす種々の要素を制御可能に接続するように設けられている。

図１は、装置の概略図であり、その構成部分を以下に説明する。これらのすべては、非常に一般的である、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分野で用いられている。部品間の接続は、機械的な都合に合わせて、外径１／１６インチ（１．６ｍｍ）３１６型ステンレス鋼チューブ、または外径１／１６インチ（１．６ｍｍ）、内径０．０３０インチ（０．８ｍｍ）ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）チューブのいずれかを用いてなされる。チューブの選択は、重要だと思われてはいない。双方のチューブタイプにＰＥＥＫ圧縮フィッティングを用いる。

ターゲットキャビティ（１１）は、ゼネラルエレクトリック社（米国）ＰＥＴシステムズＡＢ（ウプサラ、スウェーデン）が供給する標準「高収率」サイクロトロンターゲットである。このターゲットは、直径１ｃｍの円形開口部の後方に０．８ｍｌターゲット容積を有する、コバルト合金Ｈａｖａｒ（商品名）（Ｃｏ４２．５％、Ｃｒ２０％、Ｎｉ１３％、Ｆｅ／Ｗ／Ｍｏ／Ｍｎ）ホイルで被覆され、粉砕銀製オーリングで封止された、銀製の本体を有する。標準的な部品（図示せず）を用いて、ターゲット本体を２０°Ｃの水で冷却し、装置のホイルを３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉｇ）の室温のヘリウムガスで冷却する。ＰＥＥＫフィッティングの使用は、ターゲットが装置の残部から電気的に絶縁されることを意味する。従って、ターゲット材料により吸収されるビーム電流は、ターゲットキャビティ（１１）とサイクロトロングラウンドとの間に接続された電流計（図示せず）で計測することができる。

使用するサイクロトロンはターゲットのサプライヤから得られる標準のものであり、図示していない。モデルＰＥＴｔｒａｃｅ（商品名）２０００陰イオン型であり、個々に負に帯電した水素イオンを加速させるものである。サイクロトロンは、最大７５ｕＡの総ビーム電流を有する１６．５ＭｅＶ陽子線のガウスビームに近いビームを生じさせる。通常、直径１ｃｍのターゲット開口部により均一なビーム分配を集中させるため、タングステンコリメータが用いられる。サイクロトロンビーム中のカーボンホイルは、負に帯電した水素イオンから電子を揮散させ、陽子線（正に帯電した水素イオン）を生じさせる。

約５ｍｌの容量を有するリザーババイアル（１５）に接続されるポンプ（１３）によりターゲットキャビティへのＯ−１８水の注入が供給される。ポンプはＣｏｌｅ Ｐａｌｍｅｒ（Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ、イリノイ州）Ｕ−０７１４３−８６型シングルピストンタイプである。このポンプはサファイアピストン、ルビー弁座、金メッキステンレス鋼バネ、および３１７型ステンレス鋼ハウジングおよびフィッティングを有する。他の接液部はＰＥＥＫ等の非反応性材料で作られる。流速は約５ｍｌ／分に設定する。

リザーババイアルの放射線センサー（１７）は、バイアル（１５）中の放射線量をモニターするのに用いられる。このセンサーは、フォトダイオードにエポキシ接着された５ｍｍのＮａＩシンチレーション結晶で構成される。（ＰＭＴは不要である。）このアセンブリはバイアル（１５）の１．２５ｃｍ（１／２インチ）以内であるが、光電流増幅器（図示せず）を３ｍ（１０フィート）離して配置し、照射されたターゲットにより生じる中性子束の影響を低減する。

バイアル（１５）への注入は、Ｕｐｃｈｕｒｃｈ（オークハーバー、ワシントン州）ＣＶ−３３０２型液体逆止弁（１９）と並行してバルブ（Ｖ１）から行われる。このラインは、白金電極が埋め込まれた内径１．６ｍｍ（１／１６インチ）のガラス管からなるマイクロフローセルを有するＣｏｌｅ Ｐａｌｍｅｒデジタル導電率計（２１）にも接続している。

バルブ（Ｖ１）は、６ポートを、それぞれ実線および点線で図示されたＡおよびＢの２箇所に空気的に作動させる、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ（ローナートパーク、カリフォルニア州）７０００型である。位置Ａにおいて、隣接する３対のポートは接続しており、一方位置Ｂにおいて、さらに隣接する３対のポートが接続している。図示のとおり、ポートの１つは封止されている。空気圧作動装置のガスラインは図示していない。

ターゲットキャビティ（１１）から排出されたものは、外径１．６ｍｍ（１／１６インチ）のステンレス製チューブからなる直径５ｃｍ（２インチ）の粗巻きコイル３ｍ（１０フィート）で構成される冷却コイル（２３）の中を通る。冷却コイルは、本質的には大気中にぶら下がっており、ターゲットキャビティ（１１）から排出される水のための冷却を提供する。コイルは、ターゲット内で捕らえられる例えば銀粒子を濾過する、Ａｌｌｔｅｃｈ社（ディアフィールド、イリノイ州）製１０ミクロンステンレス鋼フィルタ（２５）に接続している。フィルタは、１．７〜３．４ＭＰａ（２５０〜５００ｐｓｉｇ）の範囲内で調節可能なＵｐｃｈｕｒｃｈ Ｕ−４６９型背圧レギュレータ（２７）に接続している。ポンプ（１３）の後の容積中の圧力は、Ｏｍｅｇａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社（スタンフォード、コネチカット州）製ＰＸ１７６−５００型０〜３．４ＭＰａ（０〜５００ｐｓｉｇ）圧力変換器（２９）によりモニターされる。ターゲット容積中の圧力がより高いと沸点が上昇し、より高い強度の照射を可能にすることは公知である。しかし、この装置は３．４ＭＰａ（５００ｐｓｉｇ）で漏出し、最大圧力を用いることができなかった。

バルブ（Ｖ１）がＡ位置にあるとき、ポンプ（１３）はターゲットループ（Ｌ１）を通して水を循環させる。循環は約５ｍｌ／分の速度である。ループ容積の推定約５ｍｌに対して、リザーババイアル（１５）に５ｍｌの容積が加えられ１０ｍｌとなり、これは１回往復に２分間が必要であることを意味する。

Ｏ−１８水の初期供給源は、バルブ（Ｖ１）のポートの一つに接続している供給源バイアル（３１）である。このバイアルは５０ｍｌの容量を有する。Ｏ−１８同位元素の濃度は必ずしも１００％である必要はない。任意の濃度を用いることができるが、通常の製造においては、少なくとも８０％であり、照射時間およびサイクロトロンにかかる費用を少なくするためには、それ以上の濃度を用いるべきである。

四次構造アンモニアにより誘導されたシリカを含む、Ｗａｔｅｒｓ社（フランクリン、マサチューセッツ州）製ＳｅｐＰａｋ（商品名）ＱＭＡ型カートリッジ（Ｃ１）は、バルブ（Ｖ１）と第２のバルブ（Ｖ２）との間に接続している。このカートリッジは、水からのＦ−１８イオンを吸収することができ、Ｆ−１８抽出装置として機能する。次いでＦ−１８を、例えば水または水／アセトニトリル混合液中２０〜４０ｍＭのナトリウムまたは炭酸カリウム等の溶離剤を用いて抽出することができる。カートリッジ（Ｃ１）中のＦ−１８の量は、カートリッジに隣接するフォトダイオードを用いた放射線センサー（３３）によってモニターされる。

バルブ（Ｖ２）もまた、６ポートを、それぞれ実線および点線で図示されたＡおよびＢの２箇所に空気的に作動させる、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ（ローナートパーク、カリフォルニア州）７０００型である。このバルブの半分のみが使用される。バルブ（Ｖ２）の一方の側は、サイクロトロンターゲット領域からＦ−１８配送バイアル（３７）まで約８ｍ（２５フィート）に及ぶ、外径１．６ｍｍ（１／１６インチ）ＰＥＥＫチュービングから構成されているＦ−１８配送ライン（３５）に接続している。

バルブ（Ｖ２）の他方の側は、逆止弁（１９）に接続している直列の対の脱イオンカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）に接続している。これらは、特に製造ランの後半において、Ｏ−１８水から不純物を除去するために用いられ、Ｏ−１８精製装置として機能する。カートリッジ（Ｃ２）は、スルホン酸で誘導されるポリスチレン樹脂を６００ｍｇ含む、Ａｌｌｔｅｃｈ社（ディアフィールド、イリノイ州）、ＭａｘｉＣｌｅａｎ（商品名）ＳＣＸ（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ）型カートリッジである。カートリッジ（Ｃ３）は、テトラアルキルアンモニウム化合物で誘導される、同様の型ＳＡＸ（Ｓｔｒｏｎｇ Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ）カートリッジである。逆止弁（１９）はこれらカートリッジへの逆流を防止する。

第３のバルブ（Ｖ３）はバルブ（Ｖ１）に接続している。これは、Ａｌｌｔｅｃｈ社より提供されるＨＶＰ−Ｅ８６７７９型４ポートである。これらのポートのひとつは、空気圧により作動するプランジャを有する、（Ａｌｌｔｅｃｈ社より提供される）Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｇａｓｔｉｇｈｔ（商品名）１００２型２．５ｍｌシリンジポンプ（３９）に接続している。プランジャがテフロン（登録商標）であるポリテトラフルオロエチレンから作られている一方、ポンプ本体はガラスである。図示したとおり、プランジャは内側深くに示されたＡ、および外側深くに示されたＢという、２個の端位置を有する。

バルブ（Ｖ３）の他方のポートは、ヘリウムライン（４５）を通して遠隔のヘリウムタンク（４３）に接続しているガス逆止弁（４１）に接続している。タンクはＭａｔｈｅｓｏｎ ＵＨＰグレード５．５（すなわち９９．９９９５％純粋な）ヘリウムで満たされている。バルブ（Ｖ３）の他方のポートは、水中に炭酸ナトリウム溶液等の適当な溶離剤溶液を含む、溶離剤バイアル（４７）に接続している。

図１の大きな囲みの中に示したすべての構成部分は、１５ｃｍ（６インチ）離隔した、２枚の幅２０ｃｍ（８インチ）高さ３６ｃｍ（１４インチ）厚さ６ｍｍ（１／４インチ）のアルミニウム板の間に取り付けられている。サイクロトロンメーカーにより供給される標準の液体ターゲットフィラー装置によって用いるのとほぼ同じ容積である。このアセンブリは、ターゲットキャビティ（１１）から６０〜９０ｃｍ（２〜３フィート）以内のところに設置される。Ｆ−１８配送ライン（３５）およびヘリウムライン（４５）に加え、他の全ての空気圧作動装置および電気ラインはサイクロトロンの放射線シールドの外側に取り出される。ターゲットループ（Ｌ１）を除くすべての構成部分をシールド外に取り出すことで長いラインの数を減少させる一方、これはＯ−１８供給源バイアル（３１）への長いラインを必要とし、これによりＯ−１８水を汚染する可能性が増加する。

装置は、アナログおよびデジタル入力およびデジタル出力ポートを有するＯｍｅｇａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社（スタンフォード、コネチカット州）ＣＩＯ ＤＡＳ型０８Ｉ／Ｏボードを基盤とし、ＩＢＭ ＰＣ互換コンピュータおよび制御システム（図示せず）の制御下で操作する。出力ポートはローカルソレノイドを制御し、一方このローカルソレノイドは、装置と共に配置されている空気圧作動装置を制御する。操作をモニターするために、コンピュータは圧力、放射線、および導電率計から読み取られたメモリも記憶する。

操作：
上述のとおり、医療用途のためのＦ−１８の製造は、病院が営業を開始する直前の作業シフトにて行われる。図１に示す装置の操作は、通常１時間またはそれ以上かかる一連のランで実行される。ランの開始前に、ターゲットループ（Ｌ１）がＯ−１８水で満たされているかを確認する必要がある。次に、第２の製造シリーズのステップでは、Ｆ−１８を生成し、生成されたＦ−１８を抽出し、および、それを続く処理のために外部のバイアル（３７）に送出する。

システムを最初に組み立てる際、第１の必要事項は、ターゲットキャビティ（１１）およびリザーババイアル（１５）をＯ−１８水で満たすことである。これは、Ｏ−１８水のバイアル（３１）をバルブ（Ｖ１）に接続させることによって達成される。システム中の３個のバルブおよびシリンジポンプ（３９）は、以下の表１に従って配列される。

シリンジ充満ステップにおいて、Ｏ−１８バイアル（３１）をバルブ（Ｖ１）および（Ｖ２）を通してシリンジ（３９）に接続する。次いで、シリンジプランジャを取り出す際、Ｏ−１８水をバイアルから排出しシリンジへ送る。

バルブ切替ステップにおいて、シリンジをバルブ（Ｖ１）を経てカートリッジ（Ｃ１）に、且つ、バルブ（Ｖ２）を経てカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）に接続させる。水追加ステップにおいて、シリンジ（３９）のプランジャをカートリッジ（Ｃ１）、（Ｃ２）、および（Ｃ３）内に押し込み、且つカートリッジ（Ｃ１）、（Ｃ２）、および（Ｃ３）、逆止弁（１９）を通し、リザーババイアル（１５）へとＯ−１８水を流す。シリンジ（３９）の容積およびストロークを調整し、注入量を約０．７５ｍｌとした。カートリッジおよび接続ラインの容積は約１〜２ｍｌである。

この特殊な配置は、リザーババイアル（１５）に最初に充填されたＯ−１８水が、後に充填されたＯ−１８水と同様に、イオン交換カートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）により精製されることを意味する。カートリッジのパージステップにおいて、バルブ（Ｖ３）は、バルブ（Ｖ１）を経てカートリッジ（Ｃ１）に、且つ、バルブ（Ｖ２）を経てカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）に３４０ｋＰａ（５０ｐｓｉｇ）のヘリウム供給（４３）を接続させる。これはカートリッジをパージし、いかなる残留水もリザーババイアル（１５）へと流す。バルブリセットのステップにおいて、ターゲット充満過程または製造過程の繰返しに備えるため、バルブ（Ｖ２）をＡ位置へと戻し、カートリッジ（Ｃ１）をカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）から切り離す。

システムを最初に組み立てる際、ターゲット充満過程を約１５回繰り返して、ターゲットキャビティ（１１）およびリザーババイアル（１５）を含むループ（Ｌ１）に計１０ｍｌの水を充満する。作業シフトの最初に、リザーババイアル（１５）が約５ｍｌの水を含むまで、ターゲット充満過程を必要な回数繰り返す。作業シフトの最初にターゲット充満過程を完了したのち、ポンプ（１３）およびサイクロトロンを作動させ、残るシフトの終了まで作動中のまま放置する。次は表２に示すとおりの製造過程ステップである。

照射ステップの間、サイクロトロンを作動させ、ターゲットキャビティ（１１）を照射する。バルブ（Ｖ１）をＡ位置にするとポンプ（１３）が動いてターゲットループ（Ｌ１）を通して水を循環させる。逆止弁（１９）はカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）に戻る循環を阻止する。背圧レギュレータ（２７）は１．７〜３．４ＭＰａ（２５０〜５００ｐｓｉｇ）の間の、あるレベルに圧力を維持する。１０ミクロンフィルタ（２５）の上流にある、圧力モニター（２９）は、過剰圧力または圧力不足が起こった場合に、制御システムに信号を送る。導電率計（２１）は、導電率が高過ぎた場合に、制御システムに信号を送るが、これは過剰な汚染を示差する。照射の間、作られるＦ−１８の量はリザーババイアルの放射線センサー（１７）および関連する回路によりモニターされる。

バルブ（Ｖ３）をＢ位置にすると、ヘリウム供給が溶離剤バイアル（４７）を加圧するが、他の影響はない。バルブ（Ｖ２）およびシリンジ（３９）をＡ位置にすると、カートリッジ（Ｃ１）内の流れはない。

ターゲット内に所望の量のＦ−１８が累積したのち、それを抽出する。バルブ（Ｖ１）および（Ｖ２）をＢ位置へと切り換え、バルブ（Ｖ１）でループ（（Ｌ１））を遮断し、カートリッジ（Ｃ１）、（Ｃ２）、および（Ｃ３）を通してループを形成する。脱イオンカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）が水から不純物を除去する一方、ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）はＦ−１８を保持する。３６０秒後、Ｆ−１８の約８５〜９０％がカートリッジ上に吸収されている。

ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）におけるＦ−１８レベルは、放射線センサー（３３）によりモニターされ、水の導電率は放射線センサー（１７）によりモニターされる。

パージステップにおいて、可能な限り多くのＯ−１８水がＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）から除去される。バルブ（Ｖ１）をＡ位置に切り換え、カートリッジをバルブ（Ｖ３）を通してヘリウム供給源（４３）へと接続し、ターゲットループ（Ｌ１）を再構築する。ヘリウムガスは、ＱＭＡカートリッジから脱イオンカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）を通し、逆止弁（１９）を通過してバイアル（１５）へと水を押し流す。

次の４個のステップにより、Ｆ−１８を送達バイアル（３７）に送る。バルブ（Ｖ３）をＡ位置にすると、シリンジ（３９）が溶離剤バイアル（４７）に接続する。プランジャを取り出し約０．７５ｍｌの溶離剤をシリンジに充満する。これには約１０秒かかる。次いで、バルブ（Ｖ２）をＡ位置に切り換え、バルブ（Ｖ３）をＢ位置に切り換える。これによりシリンジ（３９）がＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）に接続し、ここから送達バイアル（３７）へと接続する。溶離ステップにおいて、シリンジ（３９）のプランジャを約１５秒の間にわたって押し入れる。これにより、溶離剤溶液がＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）の内部に押し込まれる。

次いで、送達ステップにおいて、バルブ（Ｖ３）をＡ位置に切り換え、これによりヘリウム供給源（４３）がＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）に接続する。ヘリウムガス圧は溶離液を含むＦ−１８を送達チューブ（３５）および送達バイアル（３７）中に送る。これには約２４０秒かかる。

次いで、シリンジ（３９）の充満から始まり送達で終わる回復ステップを繰返し、カートリッジ（Ｃ１）からのＦ−１８の完全除去を達成する。ターゲットキャビティ（１１）内で生成されたＦ−１８の約８５％が２回の抽出の後ＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）から除去される。この推定値は、受容バイアル（３７）中に送達されるＦ−１８の量と比較した、公知のターゲット生成能力に基づく。

Ｆ−１８の残る１５％の一部は、１０９分のＦ−１８の半減期と比較した次のランの長さに応じて、続く製造過程において回収されるであろう。

最後に、バルブ（Ｖ３）を位置Ｂに戻し、新たな製造過程を開始するか、または、ターゲット充満過程を用いてターゲットループ（Ｌ１）に再び水の補充が必要な場合は位置Ａのまま放置する。

４つの作業例：
連続する４つの試行ランをシステムを停止することなく、同一のカートリッジセットを用いて行った。２組のビーム電流量および照射時間を用いた。初期水中のＯ−１８の濃度は（より高い濃度にかかる費用を考慮し）８０％のみとした。溶離剤は、水中の４０ｍＭの炭酸ナトリウムであった。各運転後に回収されたＦ−１８の量を計測するのに、Ｃａｐｉｎｔｅｃ（ラムジー、ニュージャージー州）７ＢＴ線量キャリブレータを用いた。結果を表３に示す。

ラン１および２は、有用な量のＦ−１８を製造するには短か過ぎたが、システム操作をチェックするために省略された。理論上、多くの短期ランから得られるＦ−１８を組み合わせることができるが、これは非常に希薄なＦ−１８溶液を生む。従って、２〜４Ｃｉを送達する連続したランが好ましい。

ラン４において、より短い照射時間にもかかわらず、送達されたＦ−１８の量がより多いのは、ラン３の後の、ターゲットキャビティ（１１）およびリザーババイアル（１５）を含む、ターゲットループ（Ｌ１）内に残る活動によるものである。より完全な同位元素の抽出をもたらす、ラン３における１回の抽出ステップと比較して、ラン４でもまた２回の抽出ステップが行われた。さらに、それ以外は同一のランどうしの間で回収率が５〜１０％異なることは、先行技術の静止系において珍しいことではない。

ラン３および４において、それぞれ時間および分で表される時間Ｔの関数として放射線センサー（１７）および（３３）により決定される、リザーババイアル（１５）およびＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）内の放射線量を、図２に示す。これら２個のセンサーの出力は、回収されるＦ−１８を予測するために計測された。この時間および分の規模で把握するのに十分に長いステップは照射、抽出、および送達のみである。

ラン３の始めに、固相抽出により示される、リザーババイアル１５内の放射線量は、照射時間がＦ−１８の１時間４９分という半減期に匹敵するため、ほぼ急激に増加する。およそ２：２８に抽出を開始し、リザーババイアル（１５）内のＦ−１８の量は、点線で示したＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）における増加に対応して、急速に減少する。抽出ステップの間照射を続け、これにより抽出ステップが開始するおよそ２：３８にＦ−１８の量は未だ増大している。これによって、照射ラン４の始めにリザーババイアル（１５）中に、若干のＦ−１８が残るが、このうちのいくらかはラン３の抽出の際に生じたものである。

ターゲットループ充満過程が３０秒未満しかかからないためにグラフに示されないが、ラン３の終わりに、ターゲットループ（Ｌ１）を約１．５ｍｌのＯ−１８水で再充填した。通常の静的ターゲットおよび製造ランで使用するには漏出が激し過ぎたため、この特殊なターゲットは、これらの実験用に用いた。追加した１．５ｍｌは事前の照射なしでの漏れ試験に基づく推定である。基本的必要条件は、ターゲットキャビティ（１１）を乾かさずに作動させることである。リザーババイアル（１５）のアウトテイク・チューブが常に没水している場合、この条件は満たされる。ターゲットループの水の消失の予測を行うことができ、且つ、ターゲットループ充満過程は必要であればいつでも行うことができることから、これは、経験上、難しいことではない。

ラン４の終わりに、ほぼ４：１９でＦ−１８が抽出されるが、ラン３後よりもさらに明らかな効率の向上が見られた。続いて短時間の送達ステップを行い、次にグラフの直前で終了する、第２の抽出ステップを行う。実験に割り当てられたサイクロトロンの時間が尽きたため、ラン５となり得たものは終了した。供給源バイアル（３１）中のＯ−１８水が尽きるまでランを継続できたと思われる。

図３は、図２と同じ時間にわたる、ターゲットループ（Ｌ１）の水伝導率を示す。これは、主にターゲットの腐食によって生じる種々のイオン種の蓄積のため時間と共に増加し、且つ抽出ステップの間のＳＡＸおよびＳＣＸカートリッジ（Ｃ２）および（Ｃ３）のため減少する。（Ｆ−１８は、化学的に大量には存在しないため、伝導率の変化の原因とはならないことに留意されたい。）同位元素抽出の後に伝導率が低いレベルへと戻るという事実は、ループ（Ｌ１）およびリザーバ（１５）に含まれるターゲット材料の永久的再利用の可能性を示している。

図４は、図２と同じ時間にわたる、ターゲットキャビティ（１１）内の圧力を示す。抽出ステップの間にターゲットループをカートリッジ内で迂回させる際に上昇しているが、圧力レギュレータによって比較的一定に保持されている。

代替的アプローチ：
前記の操作およびシステム概要の例は、再循環および抽出を達成する多くの方法のうちの一方法を説明するために提供した。様々な同様の構成を同等に首尾よく用いても良い。例えば、ＨＰＬＣまたは同様の用途のために構成され、且つ不活性ピストンを備えた任意の高圧ピストンポンプおよび逆止弁を用いて液体を抽出することができる。同様に、不活性材料を用い、且つ必要な圧力を置換することができ、および、水と適合するならば、ＨａｍｉｌｔｏｎおよびＲｈｅｏｄｙｎｅのバルブを置換して用いることができる種々のバルブ設計が利用可能である。

システムの配管を、あらゆるステンレス鋼またはプラスチック材料と置換することができる。ＰＥＥＫまたは３１６型ステンレス鋼に代わる、適当な材料を用いることが可能である。熱交換によりターゲットから除去された水のさらなる冷却は有益であろう。圧力、放射線量、および温度センサーの追加は、より良いフィードバック且つモニタリングを提供するであろう。

さらに高い水の流速を用いることは、ターゲット内部でよりよい溶解を提供し、より良い放熱を達成するのに有益であるかもしれない。水の流速を高め、さらなる冷却を行うことで、ターゲット内に溶着したビーム電流を著しく増加することが可能となり、従って同位元素の製造速度を増すことができるであろう。このように、ターゲット構成の再循環は、同位元素の製造を著しく増加する可能性を有する。

シングルシリンジは、Ｏ−１８水および溶離剤を移送するのに好都合な装置であった。しかし、異なるバルブ配置では、２個のシリンジの利用、または、置換される異なる流体移送装置の置換が可能であろう。例えば、容器の外に流体を送り出すためにガス圧を用いることが可能であろう。

固相抽出およびイオン交換用に設計された種々様々な市販のカートリッジを用いて、ＱＭＡ、ＳＡＸ、またはＳＣＸカートリッジに置換することができる。例えば有機物質を除去するためのＣ−１８型カートリッジ等、他の潜在的に有害な不純物を除去するために必要なだけ追加のカートリッジおよびフィルタを取り付けることができる。さらに、必要に応じて、微生物汚染を除去するため精製ループ内に滅菌フィルタを組み込むことができる。

種々の解決策を用いて、これらの解決策がＱＭＡカートリッジとイオンを平衡化するのに十分なイオン強度を有する限りは、同位元素製造に従う化学処理の要件を提供するＱＭＡカートリッジから抽出されたＦ−１８同位元素を除去することができる。例えば、テトラブチル炭酸アンモニウムまたはテトラブチル炭酸カリウム等のテトラアルキルアンモニウム塩基または塩と等モルの４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサン等の多環アミノポリエーテルとを混合した溶液を用いて、後の求核置換反応時のＦ−１８フッ化物の反応性を高めることができる。このような溶液を、［Ｆ１８］２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコース等の有用な放射性薬剤の合成に直接用いて、合成工程を一段階省略し、収量を増やし、合成時間を減らすことができる。

最後に、本発明は特定のターゲット、および試験的ランに用いたサイクロトロンを使用することに限定されるものではない。他の製造業者からの同等品は、装置にわずかな変更を必要とするに違いない。

したがって、実施態様の詳細な説明は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に入る他の均等な実施態様を包含することを妨げるものではないことは明白である。

本発明を実施するための装置の概略図である。 ２個の実験ラン用のリザーババイアルおよび交換カートリッジ放射線量のグラフである。 図１と同様のランのターゲット水の導電率グラフである。 図２と同様のランのターゲット水の圧力グラフである。

Claims (10)

1. Ｆ−１８同位元素を作る方法であって、
   ａ）ターゲットキャビティを含むターゲットループ（Ｌ１）を通してＯ−１８水を循環させる間に、前記ターゲットキャビティに陽子線を照射して、Ｏ−１８の一部をＦ−１８に変換させるステップ；
   ｂ）前記生成されたＦ−１８の量を放射線センサーによってモニターするステップ；および
   ｃ）定期的に、
   ｉ）前記生成されたＦ−１８を含む前記Ｏ−１８水を、前記ターゲットループから、前記ターゲットキャビティとＦ−１８抽出装置とＯ−１８精製装置とを通る経路へ迂回させることにより、前記Ｆ−１８を抽出し、かつ前記Ｏ−１８水を前記ターゲットループ内での再利用のために精製し；
   ｉｉ）前記Ｏ−１８水を前記経路から再び前記ターゲットループへ迂回させ；
   ｉｉｉ）前記Ｆ−１８抽出装置内および前記Ｏ−１８精製装置内に残留している前記Ｏ−１８水を前記ターゲットループへ排出することにより、前記Ｆ−１８抽出装置および前記Ｏ−１８精製装置をパージし；
   ｉｖ）前記Ｆ−１８抽出装置内に蓄積された前記Ｆ−１８を溶出するステップ
   を含み、前記方法は、精製された前記Ｏ−１８水が前記ターゲットキャビティを通して連続的に再循環されることを特徴とする、方法。
2. 前記Ｆ−１８抽出装置が陰イオン交換型フィルタである、請求項１に記載の方法。
3. 前記循環するＯ−１８水の、前記ターゲットキャビティ内における圧力を１．７ＭＰａ以上に維持する、請求項１に記載の方法。
4. 前記Ｏ−１８精製装置により、前記Ｏ−１８水がイオン交換樹脂によって精製される、請求項１に記載の方法。
5. 前記ステップ（ｃ）において、陽子線照射を中断することなく、定期的に追加のＯ−１８水を前記ターゲットループに再導入するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記ステップ（ｃ）において、陽子線照射を中断することなく、定期的にＦ−１８の抽出を行う、請求項２、３、４、または５に記載の方法。
7. Ｏ−１８の一部をＦ−１８に変換させるために陽子線によって照射されるターゲットキャビティと、Ｆ−１８抽出装置と、Ｏ−１８精製装置とを通る経路、および前記ターゲットキャビティを通るターゲットループ（Ｌ１）を備えた、Ｏ−１８水を循環させてＦ−１８同位元素を作るための装置であって、
   前記装置は、生成されたＦ−１８の量をモニターするための放射線センサー、前記経路から前記ターゲットループへまたは前記ターゲットループから前記経路へ前記Ｏ−１８水を迂回させる手段、および前記Ｏ−１８水を前記ターゲットキャビティを通して連続的に再循環させる手段をさらに備えていることを特徴とする、装置。
8. 前記Ｆ−１８抽出装置が陰イオン交換型フィルタである、請求項７に記載の装置。
9. 前記Ｏ−１８水の圧力を維持するために背圧レギュレータを用いる、請求項７に記載の装置。
10. 前記Ｏ−１８精製装置が、イオン交換樹脂によって前記Ｏ−１８水を精製する装置である、請求項７に記載の装置。

Images