JP4472669B2 - Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてジフェニル尿素誘導体 - Google Patents

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Description

本発明の分野
本発明は、アリール尿素群のｒａｆ仲介疾患の治療における使用およびそのような治療に使用するための薬剤組成物に関する。
本発明の背景
ｐ２１ras オンコジーンはヒト固形がんの発生および進行に対する主要な貢献者であり、すべてのヒトがんの３０％において突然変更する（Ｂｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２９，１６５−７４；Ｂｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，４６８２−９）。その正常な非突然変異形においては、ｒａｓ蛋白質は殆どすべての組織中の増殖因子によって指令される信号形質導入カスケードのキーエレメントである（Ａｖｒｕｃｈ
ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，２７９−８３）。生理学的にはｒａｓはグアニンヌクレオチド結合蛋白質であり、そしてＧＴＰ結合活性化形とＧＤＰ結合休止形の間のサイクリングはｒａｓの内因性ＧＴＰアーゼ活性とそして他の調節蛋白質によって厳密に制御される。がん細胞中のｒａｓ突然変異蛋白質においては、内因性ＧＴＰアーゼ活性が緩和され、それ故この蛋白質は酵素ｒａｆキナーゼのような下流のエフエクターへ建設的増殖信号を伝達する。これはこれら突然変異蛋白質を持っている細胞のがん性増殖へ導く（Ｍａｇｎｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２４７−５３）。ｒａｆキナーゼに対する脱活性化抗体の投与によるｒａｆキナーゼ信号経路を阻害することにより、または優性な負のｒａｆキナーゼもしくはｒａｆキナーゼの基質である優性な負のＭＥＫの同時発現による活性ｒａｓの効果の阻害は、形質転換した細胞の正常増殖表現形への逆転へ導くことが示された（Ｄａｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｓｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，４７４−８０；Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，３０１０５−８を見よ）。Ｋｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ １９９１，３４９，４２６−２８）はさらに、アンチセンスＲＮＡによるｒａｆ発現の阻害は膜関連オンコジーンにおいて細胞増殖をブロックすることを示した。同様に、ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害にインビトロおよびインビボにおいて相関してした（Ｍｏｎｉａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６６８−７５）。
本発明の概要
本発明は酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素はｐ２１ras の下流エフェクターであるので、この阻害剤は例えばｒａｆキナーゼにより仲介される腫瘍および／またはがん細胞増殖の治療のようにｒａｆキナーゼ経路の阻害が指示されるヒトおよび動物用の薬剤組成物に有用である。特にこれら化合物はヒトまたは動物固形がん例えばネズミがんの治療に有用である。何故ならばこれらのがんの進行はｒａｓ蛋白質信号形質導入カスケードに依存し、それ故このカスケードの中断により、すなわちｒａｆキナーゼの阻害による処置に感受性であるからである。従って本発明の化合物は、例えばがん腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、ぼうこうまたは結腸の）、骨髄異常（例えば骨髄白血病）または腺腫（例えば絨毛様結腸腺腫）のような固形がんを含むがんの処置に有用である。
それ故本発明は、ｒａｆキナーゼ経路を阻害する、アリールおよびヘテロアリールアナログを含むアリール尿素と一般に記載される化合物を提供する。本発明はまた、ヒトおよび哺乳類におけるｒａｆ仲介病的状態を処置するための方法を提供する。こきため本発明は酵素ｒａｆキナーゼを阻害する化合物、ｒａｆキナーゼによって仲介されるがん細胞の増殖の処置のための化合物、組成物および方法に向けられ、その場合以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩が投与される。
Ａ−Ｄ−Ｂ （Ｉ）
式Ｉにおいて、Ｄは、
−ＮＨ−Ｃ（ＣＯ）−ＮＨ−であり；
Ａは、式−Ｌ−Ｍ−Ｌ１の置換分であって；ここでＬは任意にペルハロまでのハロゲンおよびＷｎで置換されたフェニルであり、ｎは０〜３であり、ＷはＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル、ペルハロアルキルまでのＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシよりなる群から独立に選ばれ；Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで置換され、そして任意にＲ７およびハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１〜３の追加の置換基で置換されたピリジルであり；
ここでＲｘはＮＲａＲｂであって、ＲａおよびＲｂは、
Ａ）独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
ｃ）Ｃ６アリール、
ｄ）ピリジル、
ｅ）置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
ｆ）置換Ｃ６アリール、
ｇ）置換ピリジル、
ｈ）−フェニルピペラジン（ピリジニル）、
ｉ）−フェニルモルホリニル、
ｊ）−エチルモルホリニル、
ｋ）−エチルピペリジル、
ｌ）−メチルピロリジニル、
ｍ）−メチルテトラヒドロフリル、または
ｎ）−Ｃ２Ｈ４ＮＨ（フェニル）であり；
ＲａおよびＲｂが置換された基である場合は、それらは、
ａ）ベルハロまでのハロゲン、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
ｄ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
ｅ）Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、
ｆ）ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
ｇ）−ＯＳｉ（Ｐｒ−ｉ）３
で置換されており、あるいは、
Ｂ）ＲａとＲｂが合同してピペラジンまたは置換ピペラジンを形成し、置換ピペラジンの置換基は、
ａ）ハロゲン、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
ｄ）ピリジニル、
ｅ）Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、
ｆ）Ｃ６アリール、
ｇ）ハロ置換Ｃ６アリール、および
ｈ）Ｎ−（４−アセチルフェニル）
よりなる群から選ばれ；
Ｍは酸素またはイオウから選ばれ；そして
Ｂは、ハロゲンまたはＲ７よりなる群から選ばれた１〜３の置換基によって置換されたフェニルであり、ここでＲ７は、
ａ）任意に１〜３のハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル、または
ｂ）Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくはアルコキシである。
全体を通じ好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分はすべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のような分枝異性体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含む。
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は例えばフェニル、１−および２−ナフチルを含む。
ここで使用される術語“シクロアルキル”はアルキル置換基を持つまたは持たない環状構造を意味し、そのため例えばＣ4 シクロアルキルはメチル置換シクロプロピル基およびシクロブチル基を含む。ここで使用する術語“シクロアルキル”はまた飽和複素環基を含む。
好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒおよび／またはＩを含み、１からペル置換（すなわち基上のすべてのＨがハロゲン原子で置換される）はアルキル基がハロゲンによって置換される場合に可能であり、また与えられた基上にハロゲン原子タイプの混合置換も可能である。
本発明は式Ｉの化合物自体に関する。
本発明は式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩に向けられる。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩基塩を含む。加えて薬学的に許容し得る塩はアルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウムカチオンを含んでいる塩のような無機塩基の酸塩と、そして脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から生ずるようなアンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸塩を含む。
式Ｉの化合物の多数は不斉炭素原子を有し、それ故ラセミ形および光学活性形で存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者には良く知られている。本発明は阻害効果を有する式Ｉに記載される化合物の単離されたラセミまたは光学活性形を包含する。
一般的調製方法
式Ｉの化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を合成するのを助けるため以下に一般的調製法が提供される。もっと詳細な実施例は後続の実験の部に提供される。
置換アニリンは標準的方法を使用して発生させることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５））。スキーム１に示すように、アリールアミンは共通にＮｉ，ＰｄまたはＰｔのような金属触媒とＨ2 を使用して、またはホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドのような水素移動剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはまたＬｉＡｌＨ4 のような強力な水素源を使用し（Ｓｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１））、またはしばしば酸性媒体中Ｆｅ，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用し（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｓｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９））、直接に還元することもできる。
Figure 0004472669
スキームＩ．ニトロアリールのアリールアミンへの還元
ニトロアリールは共通してＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + 源を使用して求電子性芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに手を加えてもよい。このためニトロアリールは、
Figure 0004472669
により置換され、可能性ある脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）はチオレート（スキームIIに例示）またはフエノキサイドのような求核試薬との処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング反応（スキームII）を受けることもできる。
Figure 0004472669
スキームII．ニトロアリール使用する選択した求核芳香族置換
ニトロアリールは遷移金属仲介クロスカップリング反応を受けることもできる。例えば、ニトロアリールブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートのようなニトロアリール求核試薬は、アリールボロン酸（鈴木反応、以下に例示）、アリールスズ（ｓｔｉｌｌ反応）またはアリール亜鉛（根岸反応）のようなアリール求核試験とパラジウム仲介クロス反応を受け、ビアリール（５）を与える。
Figure 0004472669
ニトロアリールまたはアニリンのどちらかもクロロスルホン酸との処理において対応するアレーンスルホニルクロライド（７）へ変換し得る。スルホニルクロライドとＫＦのようなフッ化物源との反応はその時スルホニルフロライド（８）を与える。スルホニルフロライド（８）のフッ化物源の存在下トリス（ジメルアミノ）スルホニウムジフロロトリメチルシリコネート（ＦＡＳＦ）のようなトリメチルシリルトリフロロメタンとの反応は対応するトリフロロメチルスルホン（９）へ導く。代って、スルホニルクロライド（７）は例えば亜鉛アマルガムによりアレーンチオール（１０）へ還元される。チオール（１０）の塩基の存在下ＣＨＣｌＦ2 との反応はジフロロメチルメルカプタン（１１）を与え、これはＣｒＯ3 無水酢酸（Ｓｅｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１９７０，６，５６８）を含む任意の種類の酸化剤でスルホン（１２）へ酸化し得る。
Figure 0004472669
スキームIII ．フッ化アリールスルホン合成の選択された方法
スキームIVに示すように、非対称尿素生成はアリールイソシアネート（１４）とアリールアミン（１３）との反応を含むことができる。ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲン、またはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、もしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物での処理によってヘテロアリールアミンから合成することができる。イソシアネートは、エステル、酸ハライドまたは無水物のような複素環カルボキシル酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって得ることもできる。このように酸誘導体（１６）のアジト源との反応および続いての転位はイソシアネートを与える。対応するカルボキシル酸（１７）はジフェニルフォスフォリルアジト（ＯＰＰＡ）または類似の試薬を使用してクルチウムタイプ転位へかけることもできる。
Figure 0004472669
スキームIV．非対称尿素生成の選択された方法
最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物を含んでいる。
化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーにより、経膣的、経直腸的または舌下的に投与単位製剤において投与することができる。注射による投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む。一以上の化合物は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば他の活性成分と組合せて存在することができる。
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそれらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる。
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬化ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであり、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；一以上の着色剤；一以上の香味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されている。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘味剤および香味剤を含むことができる。
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。
化合物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
式Ｉの化合物のためのここに記載した使用のすべての療法のため、１日当りの経口投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む注射による投与のための１日当り投与量は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの直腸投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの局所投与療法は好ましくは毎日１ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇであろう。１日当りの吸入投与療法は好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しかしながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さらに当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数について式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の日毎の投与回数は慣用の処置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められるであろう。
しかしながら、特定の患者のための特定の投与量レベルは、採用される特定化合物の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物配合、および治療を受ける病状の重篤度を含む種々のファクターに依存することが理解されるであろう。
１９９９年１月１３日に出願された仮出願Ｎｏ．６０／１１５，８７７および１９９９年２月２５日に出願された非仮出願Ｎｏ．０９／２５７，２６６を含む以上および以下で引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示を参照としてここに取入れる。
式Ｉの化合物は既知化合物から（または既知化合物から製造し得る出発原料から）例えば上に示した一般的調製方法を通って製造することができる。ｒａｆキナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従って日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであり、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはならない。
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。特記しない限り「高真空下」とは０．４〜１．０ｍｍＨｇを意味する。
すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。
市販グレードの試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（メチルポリスチレン）カルボジイミドはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．から購入した。３−ｔ−ブチルアニリン、５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリン、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン、４−ｔ−ブチル−２−ニトロアニリン、３−アミノ−２−ナフトール、エチル４−イソシアナトベンゾエート、Ｎ−アセチル−４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートは購入し、さらに精製することなく使用した。３−アミノ−２−メトキシキノリンの合成（Ｅ．Ｃｈｏ ｅｔ
ａｌ．ＷＯ９８／００４０２；Ａ．Ｃｏｒｄｉ ｅｔ ａｌ．ＥＰ５４２，６０９；ＩＢＩＤ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，１９９５，１２９）、４−（３−カルバモイルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（Ｋ．Ｉｋａｗａ、薬学雑誌７９，１９５０，７６０；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５３，１９５９，１２７６１ｂ），３−ｔ−ブチルフェニルイソシアネート（Ｏ．Ｒｏｈｒ ｅｔ ａｌ．，ＤＥ２，４３６，１０８）および２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（Ｋ．Ｉｎｕｋａｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＰ４２０２５０６７，ＩＢＩＤ工業雑誌７０，１９６７，４９１）は以前に記載されている。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気へ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施された。
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ
ＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ ４０２０ Ｇａｌａｘｙシリーズ分光光度計を使用して得られた。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（δ０．００）またはプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ δ３．３０；ＤＭＳＯ δ２．４９）で測定された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤＣｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）で測定された。低解像質量スペクトル（ＭＳ）および高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクトルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施された。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ １−Ｈスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガスクロマトグラフィー／イオン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッカード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ ＮＪによって実施された。
すべての化合物は、帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび元素分析もしくはＨＲＭＳをディスプレーした。
略号のリスト
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｎｈ 無水
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ 濃縮
ｄ 日
ｄｅｃ 分解
ＤＭＡＣ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
Ｚ（１Ｈ）ピリミジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルフォスフォリルアジド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン
ｈ 時
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ 石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）
ｔｅｍｐ 温度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロＡｃＯＨ
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ａ．置換アニリンの一般的合成法。
Ａ１．エステル生成次いでエステル鹸化、クルチウス転位およびカルバメート脱保護を経由するアリールアミン生成のための一般的方法。２−アミノ−３−メトキシナフタレンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル
ＤＭＦ中３−ヒドロキシナフトエ酸メチル（１０．１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．９６ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で１５分間かきまぜ、次にヨウ化メタン（３．４３ｍｌ，５５．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一夜かきまぜ、次に水（２００ｍｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下（約０．４ｍｍＨｇ一夜）で濃縮し、こはく色オイルとして３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル（１０．３０ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）
Figure 0004472669
ステップ２；３−メトキシ−２−ナフトエ酸
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル（６．２８ｇ，２９．１０ｍｍｏｌ）と水（１０ｍｌ）の溶液を室温で１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３３．４ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度で３時間加熱し、１０％クエン酸溶液で酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして減圧濃縮した。残渣をヘキサンとこね、ヘキサンで数回洗い、白色固体として３−メトキシ−２−ナフトエ酸（５．４０ｇ，９２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Figure 0004472669
ステップ３；２−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ−３−メトキシナフタレン
無水トルエン（７０ｍｌ）中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸（３．３６g,１６．６ｍｍｏｌ）とＥｔ3 Ｎ（２．５９ｍｌ，１８．６ｍｍｏｌ）とＥｔ3 Ｎ（２．５９ｍｌ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分かきまぜ、次にトルエン（１０ｍｌ）中のＤＰＰＡ（５．１２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液でピペットを使用して処理した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温へ冷却後、ベンジルアルコール（２．０６ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えた。混合物を次に８０℃へ一夜暖めた。得られた混合物を室温へ冷却し、１０％クエン酸溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（１４％ＥｔＯＡｃ／８６％エタノール）、淡黄色オイルとして２−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノ−３−メトキシナフタレン（５．１ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
Figure 0004472669
ステップ４；２−アミノ−３−メトキシナフタレン
ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）中２−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ−３−メトキシナフタレン（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）に室温で一夜維持した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮してピンク色の粉末として２−アミノ−３−メトキシナフタレン（２．４０ｇ，８５％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７３〔Ｍ+ 〕
Ａ２．カルバミルピリジンの生成次いでアリールアミンとの求核性カップリングを経由するω−カルバミルアニリンの合成。４（２−Ｎ−メチルカルバミル−４−ピリジルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１ａ；Ｍｅｎｉｓｃｉ反応を経由する４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドの合成
注意：これは高度に危険な潜在的に爆発性の反応である。室温のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の４−クロロピリジン（１０．０ｇ）のかきまぜ溶液へ、濃硫酸（３．５５ｍｌ）を加えて発熱させた。この混合物へＨ2 Ｏ2 （Ｈ2 Ｏ中３０％ｗｔ，１７ｍｌ）ついでＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏを加え、発熱させた。得られた混合物を暗所で室温で１時間かきまぜ、次に４時間を要して４５℃へゆっくり暖めた。発泡が静まった時、反応物を６０℃で１６時間加熱した。得られた不透明な褐色溶液をＨ2 Ｏ（７００ｍｌ）次いで１０％ＮａＯＨ溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を別々に飽和食塩水（３×１５０ｍｌ）で洗い、合併し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ＥｔＯＡｃの助けによりシリカゲルのパッドを通して濾過した。得られた褐色のオイルをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンまでの勾配）によって精製した。得られた黄色オイルは０℃で７２時間を要して結晶化し、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボサマイド（０．６１ｇ，５．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），ＣＩ−Ｍｓ ｍ／ｚ １７３〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Figure 0004472669
ステップ１ｂ；ピコリン酸を経由する４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩の合成
無水ＤＭＦ（６．０ｍｌ）を４０〜５０℃の間でＳＯＣｌ2 （１８０ｍｌ）へ加えた。溶液をこの温度範囲内で１０分かきまぜ、次にピコリン酸（６０．０ｇ，４８７ｍｍｏｌ）を少しづつ３０分間に加えた。得られた溶液を７２℃で（激しくＳＯ2 発生）１６時間加熱すると黄色の固体沈澱が生じた。得られた混合物を室温へ冷却し、トルエン（５００ｍｌ）で希釈し、２００ｍｌへ濃縮した。このトルエン添加／濃縮プロセスを２回繰り返した。得られた殆ど乾燥した残渣を濾過し、固体をトルエン（２×２００ｍｌ）で洗い、高真空下４時間乾燥し、黄橙色固体として４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩（９２．０ｇ，８９％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルＨＣｌ塩の合成
無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）を４０〜４８℃の間でＳＯＣｌ2 （３００ｍｌ）へ加えた。溶液をこの温度範囲内で１０分かきまぜ、次にピコリン酸（１００ｇ，８１２ｍｍｏｌ）を３０分間で加えた。得られた溶液を７２℃で（激しくＳＯ2 発生）１６時間加熱すると黄色の固体が生成した。得られた混合物を室温へ冷却し、トルエン（５００ｍｌ）で希釈し、２００ｍｌへ濃縮した。トルエン添加／濃縮プロセスを２回繰り返した。得られた殆ど乾燥した残渣を濾過し、固体をトルエン（５０ｍｌ）で洗い、高真空下４時間乾燥し、灰白色固体として４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩（２７．２ｇ，１６％）を得た。この物質は別に取って置いた。
赤色の濾液へＭｅＯＨ（２００ｍｌ）へ内温を５５℃に保つ速度で加えた。内容物を室温で４５分かきまぜ、５℃へ冷却し、Ｅｔ2 Ｏ（２００ｍｌ）を滴下して処理した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ2 Ｏ（２００ｍｌ）で洗い、減圧下３５℃で乾燥し、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルＨＣｌ塩を白色固体（１１０ｇ，６５％）として得た。ｍｐ１０８−１１２℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＳＯ−ｄ6 ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １７８〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Figure 0004472669
ステップ３ａ；４−クロロ−２−ピリジン−２−カルボン酸メチルから４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドの合成
０℃のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチルＨＣｌ塩（８９．０ｇ，４２８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＨＦ（ｌＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液で内温を５℃以下に保つ速度で処理した。得られた混合物を３℃で５時間貯え、次に減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ），減圧濃縮して淡黄色結晶として４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（７１．２ｇ，９７％）を得た。ｍｐ ４１−４３℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｄ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Figure 0004472669
ステップ３ｂ；４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドから４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドの合成
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩（７．０ｇ，３２．９５ｍｍｏｌ）を少しづつＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の０℃の混合液へ加えた。得られた混合物を３℃で４時間放置し、次に減圧濃縮した。得られた殆ど乾燥した固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して黄色結晶として４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサマイド（４．９５ｇ，８８％）を得た。ｍｐ３７−４０℃
Figure 0004472669
ステップ４；４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンの合成
無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−アミノフェノール（９．６０ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド（１０．２９ｇ，９１．７ｍｍｏｌ）で処理し、赤味の褐色混合物を室温で２時間かきまぜた。中味を４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（１５．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （６．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で８時間加熱した。混合物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と飽和食塩水（５００ｍｌ）の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合併した有機層を飽和食塩水（４×１０００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた固体を減圧下３５℃で３時間乾燥し、明るい褐色固体として４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ 〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ａ３．求核性芳香族付加次いでニトロアレーン還元によるアニリン合成の一般的方法。５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの合成
濃ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）中の炭酸アンモニウム（５．２８ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）混合物へ４−ヒドロキシフタル酸（５．０ｇ，２７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を１２０℃で４５分加熱し、次に明黄色透明混合物を１６０℃で２時間加熱した。得られた混合物を１６０℃に保ち、約１５ｍｌに濃縮し、次に室温へ冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０へ調節した。この混合物を０℃へ冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５へゆっくり酸性化した。得られた沈澱を濾過し集め、減圧乾燥して生成物として淡黄色粉末として５−ヒドロキシイソインドリン１，３−ジオン（３．２４ｇ，７２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
Figure 0004472669
ステップ２；５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
室温のＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮａＨ（１．１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）の攪拌下のスラリーへ、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３．２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。明黄緑色混合物を室温へ戻し、１時間かきまぜ、次に１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．６７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を３〜４分割してシリンジを用いて加えた。得られた混合物を一夜７０℃で加熱し、次に室温へ冷却し、水（１５０ｍｌ）でゆっくり希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して黄色固体として５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３．３ｇ，６２％）を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 〔（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％〕
Figure 0004472669
ステップ３；５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン１，３−ジオンの合成
濃ＡｃＯＨ（１２ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中の５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン流下かきまぜ、その間鉄粉（０．５９ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で７２時間かきまぜ、次に水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して褐色固体として５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４ｇ，７５％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０ｚ２７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５５〔（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％〕
Ａ４．ピロリルアニリン合成の一般的方法。５−ｔ−ブチル−２−（２，５−ジメチルピロリル）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；１−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２，５−ジメチルピロールの合成
シクロヘキサン（１０ｍｌ）中の２−ニトロ−４−ｔ−ブチルアニリン（０．５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ攪拌下シリンジを用いてＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）とアセトニルアセトン（０．２９９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で７２時間揮発分を共沸除去しながら加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ），１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）および飽和食塩水（１５ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオレンジ褐色の固体をカラムクロマトグラフィー（６０ｇＳｉＯ2 ；６７ＥｔＯＡｃ／９４％ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、橙黄色固体として１−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２，５−ジメチルピロール（０．３４ｇ，４９％）を得た。ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘキサン）Ｒｆ０．６７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
２７３〔（Ｍ＋Ｈ）+ ，５０％〕
Figure 0004472669
ステップ２；５−ｔ−ブチル−２−（２，５−ジメチルピロリル）アニリンの合成
Ｈ2 雰囲気（バルーン）下の１−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２，５−ジメチルピロール（０．３４１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５６ｇ）と、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）のスラリーを７２時間かきまぜ、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄色固体として５−ｔ−ブチル−２−（２，５−ジメチルピロリル）アニリン（０．３０ｇ，９９％）を得た。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．４３；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，８Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７３−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ａ５．求核芳香族置換によるアニリン類からアニリン類の一般的合成方法。４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−メチルアニリン塩酸塩の合成。
Figure 0004472669
乾燥ジメチルアセタミド（７５ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチルフェノール（５．４５ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド（１０．８６ｇ，９６．７７ｍｍｏｌ）で処理し、黒色混合物をフラスコが室温になるまで室温でかきまぜた。次に中味を４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（方法Ａ２，ステップ３ｂ；７．５２ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で８時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、水（７５ｍｌ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣の黒色オイルをＥｔ2 Ｏ（５０ｍｌ）で処理し、超音波処理した。次に溶液をＨＣｌ（Ｅｔ2 Ｏ中１Ｍ，１００ｍｌ）で処理し、室温で５分攪拌した。得られた暗ピンク色固体（７．０４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を溶液から濾取し、使用前０℃で嫌気性条件下で貯蔵した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ａ６．Ｎ−保護、求核芳香族置換および脱保護によるヒドロキシアニリン類からアニリン類の一般的合成方法。４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノールの合成
鉄（３．２４ｇ，５８．００ｍｍｏｌ）をかきまぜながらＴＦＡ（２００ｍｌ）へ加えた。このスラリーへ２−クロロ−４−ニトロフェノール（１０．０ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。この灰色スラリーを室温で６日かきまぜた。溶液から鉄を濾過し、残りの物質を減圧濃縮した。得られた灰色固体を水（２０ｍｌ）に溶かした。得られた黄色の溶液へ飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍｌ）を加えた。溶液から沈澱した固体は除去した。生成物が溶液から見えるように分離するまで（ミニバイアルを使用して決定）濾液をＮａＨＣＯ3 溶液で処理した。僅かに濁った黄色溶液をＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１２５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。1Ｈ−ＮＭＲはニトロフェノール出発物質と、所望生成物３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノールの１：１比であることを示した。粗製物質をさらに精製することなく次のステップに用いた。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロフェニル（２，２，２−トリフルオロ）アセタミドの合成
乾燥ジメチルアセタミド（５０ｍｌ）中の粗製３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノール（５．６２ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド（５．１６ｇ，４５．９８ｍｍｏｌ）で処理し、褐黒色混合物をフラスコが室温へ冷めるまで室温でかきまぜる。得られた混合物を４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（方法Ａ２，ステップ３ｂ；１．９９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃でアルゴン下４日加熱した。黒色の反応混合物を室温へ冷却し、次に冷水（１００ｍｌ）へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を減圧濃縮した。残渣の褐色オイルをカラムグロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルまでの勾配）により精製し、黄色固体として４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロフェニル−（２，２，２−トリフルオロ）アセタミド（８．５９ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ３；４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンの合成
乾燥４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の粗製４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロフェニル−（２，２，２−トルフルオロ）アセタミド（８．５９ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）溶液を１ＮＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）で処理した。この褐色溶液を８時間攪拌し、この溶液へＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加えた。緑色の有機層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、そして溶媒を濃縮し、放置により固化する緑色オイルとして４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリン（２．８６ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ａ７．アシル化アニリンの脱保護のための一般的方法。４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンの合成。
Figure 0004472669
６Ｍ ＨＣｌ溶液（２４ｍｌ）中の３−クロロ−６−（Ｎ−アセチル）−４−（トリフルオロメチル）アニソール（４．００ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）を還流温度へ１時間加熱した。得られた溶液を室温へ冷却し、その間に僅かに固化した。得られた混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、溶液が塩基性になるまで固体ＮａＯＨと飽和ＮａＨＣＯ3 溶液の混合物で処理した。有機層をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、褐色オイルとして４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３．２０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ）
Ａ８．ω−アルコキシ−ω−カルボキシフェニルアニリンの一般的合成法。４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（方法Ａ１３，ステップ１に記載したのと類似の態様で２，５−ジヒドロキシ安息香酸から製造；１２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液へＫ2 ＣＯ3 （５ｇ）とジメチル硫酸（３．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で一夜加熱し、室温へ冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、ＳｉＯ2 に吸収し、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色粉末として４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（３ｇ）を得た。ｍｐ１１５−１１８℃
Figure 0004472669
ステップ２；４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）とＫＯＨ（０．３３ｇ）と水（５ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、次に還流温度で４時間加熱した。得られた混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）に溶かし、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０４ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ３；４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２ｍｌ）中の４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．５０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）溶液へＳＯＣｌ2 （０．６４ｍｌ，８．７７ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。得られた溶液を還流温度で１８時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。得られた黄色固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍｌ）に溶かし、得られた溶液をメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．５ｍｌ，７．０３ｍｍｏｌ）で少しづつ処理（注意：ガス発生）し、室温で４時間かきまぜた。得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２３ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧乾燥して黄色固体として４−（３−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．５０ｇ，９５％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ４；４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン
ＥｔＯＨ（５５ｍｌ）中の４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．７８ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）のスラリーをＨ2 １気圧（バルーン）のもとで２．５日攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、灰白色固体として４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン（０．６８ｇ，９６％）を得た。ＴＬＣ（０．１％Ｅｔ3 Ｎ／９９．９％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３６
Ａ９．ω−アルキルフタルイミド含有アニリンの一般的合成方法。５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンの合成。
Figure 0004472669
 ステップ１；５−（４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンの合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中５−（４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ａ３ステップ２；１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）とＮａＨ（０．１３ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で１時間攪拌し、コウ化メチル（０．３ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、０℃へ冷却し、水（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体を集め、減圧乾燥し、明黄色固体として５−（４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（０．８７ｇ，８３％）を得た。ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／６５％ヘキサン）Ｒｆ０．６１
Figure 0004472669
ステップ２；５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンの合成
ＭｅＯＨ中のニトロフェノキシ−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（０．８７ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）のスラリーをＨ2 １気圧（バルーン）下で一夜攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶かし、ＳｉＯ2 の詰物を通して濾過し（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）黄色固体として５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（０．６７ｇ，８６％）を得た。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒｆ０．２７
Ａ１０．ω−アルコキシカルボニルアリール前駆体のアミンとの反応を経由するω−カルバモイルアリールアニリン類の一般的合成法。４−（２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−クロロ−２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジンの合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（方法Ａ２，ステップ２；１．０１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ４（２−アミノエチル）モルホリン（２．５５ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を還流温度で２０時間加熱し、室温へ冷却し、水（５０ｍｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、黄色オイルとして４−クロロ−２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイルピリジン（１．２５ｇ，９５％）を得た。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５０
Figure 0004472669
ステップ２；４−（２−（Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピンジルオキシ）アニリンの合成
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−アミノフェノール（０．４９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキサイド（０．５３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間かきまぜ、次に４−クロロ−２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジン（１．２２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （０．３１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を７５℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）の間に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×２５ｍｌ）で洗い、減圧濃縮した。得られた褐色固体をカラムクロマトグラフィー（５８ｇ；１００％ＥｔＯＡｃから２５％ＭｅＯＨ／７５％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、４−（２−（Ｎ−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジルオキシ）アニリン（１．０ｇ，６５％）を得た。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３２
Ａ１１．ニトロアレーンのアリールアミンへの一般的還元方法。４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
 ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（５．３８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）２日攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを褐色固体（２．２６ｇ，４８％）として得た。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．４４（縞状）
Ａ１２．イソインドリノン含有アニリンの一般的合成法。４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの合成
ＡｃＯＨ（５００ｍｌ）中の５−ヒドロキシフタルイミド（１９．８ｇ，１２１ｍｍｏｌ）溶液へ亜鉛末（４７．６ｇ，７２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと分けて加え、次に混合物を還流温度で４０分加熱し、熱時濾過し、減圧濃縮した。この反応を同じスケールで繰り返し、合併した油状残渣をカラムクロマトグラフィー（１．１ｋｇ ＳｉＯ2 ；６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンから２５％ＭｅＯＨ／７５％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３．７７ｇ）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．１７；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ 〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Figure 0004472669
ステップ２；４−（１−イソインドリン−５−イルオキシ）−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ中ＮａＨ（０．３９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のスラリーへ０℃で５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。得られたスラリーを室温まで暖め、４５分間攪拌し、次に４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを加え、７０℃で３時間加熱した。混合物を０℃へ冷却し、沈澱が生ずるまで水を滴下した。得られた固体を集め、暗黄色固体として４−（１−イソインドリン−５−イルオキシ）−１−ニトロベンゼン（３．２３ｇ，８９％）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３５
Figure 0004472669
ステップ３；４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリン
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の４−（１−イソインドリノン−５−イルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．１２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）４時間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過を減圧濃縮し、４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンを暗黄色固体として得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．１５
Ａ１３．ＥＤＣＩ仲介アミド生成続いてニトロアレーン還元を経由するω−カルバモイルアニリンの一般的合成法。４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１６ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシ安息香酸エチル（２５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）と、Ｋ2 ＣＯ3 （４１ｇ，３００ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一夜加熱し、室温へ冷却し、水（２５０ｍｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を水（３×１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）により精製し、オイルとして４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（３８ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
３：１ＴＨＦ／水溶液（７５ｍｌ）中の４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（５．１４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の激しくかきまぜた混合物へ水（３６ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（１．５０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ２へ調節した。得られた明黄色固体を濾取し、ヘキサンで洗い、４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（４．４０ｇ，９５％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ３；４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （４５ｍｌ）中の４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（３．７２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３．６３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｍｌ，１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かし、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、オイルとして４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．８９ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ４；４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．８９ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）一夜攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製した。得られたオイルは真空下一夜で固化し、黄色固体として４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリン（０．９５ｇ，５６％）を与えた。
Ａ１４．ＥＤＣＩ仲介アミド生成続いてニトロアレーン還元を経由するω−カルバモイルアニリンの合成。４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（０．６３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のスラリーへＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチル（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−フルオロニトロベンゼン（１．４ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）溶液へ加え、７０℃で一夜加熱し、室温へ冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）次いで水（５０ｍｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．６０ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンの合成
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．６０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／ＣのスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）７２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液は減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／７０％への勾配）により精製し、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリン（０．２８ｇ，６０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）
Ａ１５．求電子性ニトロ化次いで還元によるアニリンの合成。４−（３−メチルスルファモイルフェノキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
 ステップ１；Ｎ−メチル−３−ブロモベンゼンスルホンアミドの合成
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（２．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）溶液へ℃においてメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；２８ｍｌ，５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温へ暖め、室温で一夜攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）間で分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。合併した有機層を水（２×２５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、白色固体としてＮ−メチル−３−ブロモベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ，９９％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）ベンゼンの合成
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のフェノール（１．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、Ｋ2 ＣＯ3 （６．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のスラリーへＮ−メチル−３−ブロモベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流温度で一夜攪拌し、室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）の間で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機相を水（２×５０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣のオイルをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）ベンゼン（０．３０ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ３；４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
ＴＦＡ（６ｍｌ）中の４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）ベンゼン（０．３０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）溶液へＮａＮＯ2 （０．０９７ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を５分にわたって少しづつ加えた。得られた溶液を−１０℃で１時間かきまぜ、室温へ暖め、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分離し、有機相を水（１０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．２０ｇ）を得た。この物質はさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 0004472669
ステップ４；４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）アニリンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．３０ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気下（バルーン）一夜攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ１７０％ヘキサン）により精製し、４−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）アニリン（０．０７０ｇ）を得た。
Ａ１６．ω−ケトンの修飾。４−（４−（１−（Ｎ−メトキシ）イミノエチル）フェノキシアニリンＨＣｌ塩の合成。
Figure 0004472669
４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンＨＣｌ塩（方法Ａ１３，ステップ４に類似の態様で製造；１．０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）とピリジン（１．０ｍｌ）混液中のスラリーへＯ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．６５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。得られた混合物を還流温度で３０分間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を水（１０ｍｌ）とこね、水で洗い、黄色固体として４−（４−（１−（Ｎ−メトキシ）イミノエチル）フェノキシアニリンＨＣｌ塩（０．８５ｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）Ｒｆ０．７８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），５．７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ 〔（ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ａ１７．Ｎ−（ω−シリルオキシアルキル）アミドの合成。４−（４−（２−（Ｎ−２−トリイソプロピルシロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシアニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−クロロ−Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチルピリジン−２−カルボキサマイド
無水ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサマイド（方法Ａ２，ステップ３ｂに類似の態様で製造；１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）溶液へトリイソプロピルシリルクロライド（１．５９ｇ，８．２ｍｍｏｌ），１．１当量）とイミダゾール（１．１２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。得られた黄色溶液を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の間で分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、オレンジ色オイルとして４−クロロ−２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピリジンカルボキサマイド（２．３２ｇ，８８％）を得た。このものはさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシアニリン
無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−ヒドロキシアニリン（０．７０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）溶液へカリウムｐ−ｔ−ブトキサイド（０．６７ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１当量）を一時に加えた（発熱した）。この混合物が室温へ冷えた時、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチル）ピリジンカルボキサマイド（２．３２ｇ，６ｍｍｏｌ，１当量）を加え、次いでＫ2 ＣＯ3 （０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．５０当量）を加えた。得られた混合物を氷水浴で０℃へ冷し、次に水（約１ｍｌ）をゆっくり滴下した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。褐色の油状残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテル）で精製し、褐色オイルとして４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシアニリン（０．９９ｇ，３８％）を得た。
Ａ１８．２−エチルピリジンの酸化を経由する２−ピリジンカルボキシレートエステルの合成。４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−（５−（２−メチル）ピリジルオキシ−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１０．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９．８ｍｌ，９１．６ｍｍｏｌ，１当量）、Ｋ2 ＣＯ3 （２５ｇ，１８３ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を還流温度で一夜加熱した。得られた混合物を室温へ冷却し、水（２００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を水（２×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、褐色固体として４−（５−（２−メチル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１２．３ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンの合成
ピリジン（２０ｍｌ）中４−（５−（２−メチル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１．７０ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）と二酸化セレン（２．５０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を還流温度で５時間加熱し、室温へ冷却した。得られたスラリーを濾過し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶かし、溶液を濃ＨＣｌ溶液（７ｍｌ）で処理し、次に還流温度で３時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）の間で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を水（２×５０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．７０ｇ）を得た。
Figure 0004472669
ステップ３；４−（５−（３−メトキシカルボニル）ピリジルトキシ）アニリンの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混液中の４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼン（０．５０ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）のスラリーを一夜Ｈ2 雰囲気Ｆ（バルーン）に置いた。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）により精製し、４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリン（０．４０ｇ）を得た。
Ａ１９．ω−スルホニルアニリンの合成。４−（４−メチルスルホニルフェニルオキシ）アニリンの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍｌ）中の４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）溶液へ０℃でｍ−ＣＰＢＡ（５７〜８６％，４．０ｇ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）で処理した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧乾燥し、固体として４−（４−メチルスルホニルオキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。
ステップ２；４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン
４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを方法Ａ１８，ステップ３に記載したのと類似の態様でアニリンへ還元した。
Ｂ．尿素前駆体の合成。
Ｂ１．ＣＤＩを用いたアニリンからのイソシアネートの合成。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートの合成。
Figure 0004472669
ステップ１；４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩の合成
Ｅｔ2 Ｏ（５００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｇ，２６７ｍｍｏｌ）溶液へＨＣｌ溶液（Ｅｔ2 Ｏ中１Ｍ，３００ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。得られたピンク白色の沈澱を濾過によって除去し、Ｅｔ2 Ｏ（５０ｍｌ）で洗い、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（７３ｇ，９８％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートの合成
トルエン（２７８ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（３６．８ｇ，１３３ｍｍｏｌ）懸濁液へトリクロロメチルクロロホルメートを滴下し、得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）で処理し、減圧濃縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 処理／濃縮プロトコールを繰返し、得られたコハク色オイルを−２０℃で１６時間貯蔵し、黄褐色固体として４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（３５．１ｇ，８６％）を得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ+ ）
Ｃ．尿素の生成方法。
Ｃ１ａ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３５ｍｌ）中４−クロロ−３−（トリメチル）フェニルイソシアネート（１４．６０ｇ，６５．９０ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （３５ｍｌ）中の４−（２−（Ｎ−メチルカルボニル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ２，ステップ４；１６．０ｇ，６５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。得られた黄色固体を濾取し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２×３０ｍｌ）で洗い、減圧下（約１ｍｍＨｇ）乾燥し、灰白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（２８．５ｇ，９３％）を得た。ｍｐ２０７−２０９℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６５〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｃ１ｂ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（方法Ｂ１，ステップ２；８．０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍｌ）中の４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ２，ステップ４；７．０ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）溶液へ０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色固体を濾取し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５０ｍｌ）で洗い、減圧下（約１ｍｍＨｇ）４０℃で乾燥し、Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリメチルフルオロ）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を淡黄色固体（１３．２ｇ，９０％）として得た。ｍｐ２０３−２０５℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０９〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｃ１ｃ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）中の２−メチル−４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ５；０．１１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）溶液をＥｔ3 Ｎ（０．１６ｍｌ）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた褐色溶液を室温で６日攪拌し、次に水（３ｍｌ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で逆抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して褐色オイルとしてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７９〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｃ１ｄ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０８ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（２．７７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）溶液へｐ−フェニレンジアミン（３．３２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を一時に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）で処理し、減圧濃縮した。得られたピンク色固体をＥｔＯＡｃ（１１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍｌ）の混液へ溶かし、透明な溶液を０．０５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗った。有機層を減圧濃縮し、不純なＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素（３．３ｇ）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．７２
Ｃ１ｅ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍｌ）中の４−イソシアナート安息香酸エチル（３．１４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）溶液へ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．３１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一夜攪拌した。得られたスラリーをＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）尿素（５．９３ｇ，９７％）を得た。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒｆ０．４４
Ｃ１ｆ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （８ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１．２１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）溶液へ４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリン（方法Ａ１１；０．８１ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）で処理し、さらに２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた褐色固体を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液でこね、灰白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素（１．２１ｇ，７６％）を得た。
Ｃ２ａ．アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応
次いで第２のアニリンの付加による尿素合成のための一般方法。Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェ ニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１５ｇ）の溶液へ０℃においてＣＤＩ（０．１３ｇ）を加えた。得られた溶液を１時間で室温へ暖め、室温で１６時間攪拌し、次に４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（０．１８ｇ）と処理した。得られた黄色溶液を室温で７２時間攪拌し、Ｈ2 Ｏ（１２５ｍｌ）で処理した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をこね（９０％ＥｔＯＡｃ／１０％ヘキサン）、得られた白色固体を濾過して集め、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を減圧濃縮し、残渣のオイルをカラムクロマトグラフィ（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、明黄色固体としてＮ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素（０．０９８ｇ，３０％）を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．６２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．１−７．６（ｍ，１１Ｈ），８．４−８．６（ｍ，１１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｃ２ｂ．アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応
次いで第２のアニリンの付加による尿素合成のための一般的方法。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール反応操作の副生成物としての対称尿素。ビス（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリビルオキシ）フェニル）尿素。
Figure 0004472669
無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中の３−アミノ−２−メトキシキノリン（０．１４ｇ）の溶液へかきまぜながらＣＤＩ（０．１３ｇ）を０℃において加えた。得られた溶液を１時間にわたって室温へ暖め、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（０．１８ｇ）で処理し、得られた黄色の溶液を室温で７２時間攪拌し、次に水（１２５ｍｌ）で処理した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗い、減圧濃縮した。残渣をこね（９０％ＥｔＯＡｃ／１０％ヘキサン）、得られた白色固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗い、ビス（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（０．０８１ｇ，４４％を得た。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），７．１−７．６（ｍ，１２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｃ２ｃ．イソシアネートとアニリンの反応による尿素の一般的合成法。Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（１，３−ジオキソインドリン−５−イルオキシ）フェニル尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ（１．５ｍｌ）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ攪拌下５−（４−アミノフェノキシ）インドリン−１，３−ジオン（方法Ａ３，ステップ３；０．１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を一時に加えた。得られた混合物を１２時間攪拌し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、白色固体としてＮ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルオキシ）フェニル）尿素（０．２ｇ，９６％）を得た。ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７２．０〔（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％〕
Ｃ２ｄ．アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応次いで第２のアニリンの付加による尿素合成の一般的方法。Ｎ−（５−（ｔ−ブチル）−２−（２，５−ジメチルピロリル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）中のＣＤＩ（０．２１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）溶液へ攪拌下５−（ｔ−ブチル）−２−（２．５−ジメチルピロリル）アニリン（方法Ａ４，ステップ２；０．３０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を一時に加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次に４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（０．０６５ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を一時に加えた。得られた混合物を一夜３６℃で加熱し、室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水（１５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順次洗い、乾燥し、シリカゲルパッド（５０ｇ）を通して濾過し、黄色固体としてＮ−（５−（ｔ−ブチル）−２−（２，５−ジメチルピロリル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）尿素（０．０３３ｇ，２４％）を得た。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒｆ０．２４； 1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6 ）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．８７−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ５１２〔（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％〕
Ｃ３．トリホスゲンを用いるジフェニル尿素合成の組合せ方法。
連結すべきアニリンの一方をジクロロエタンに溶解した（０．１０Ｍ）。この溶液をジクロロエタン（１ｍｌ）を含む８ｍｌバイアル（０．５ｍｌ）へ加えた。これへビス（トリクロロメチル）カーボネート溶液（ジクロロエタン中０．１２Ｍ，０．２ｍｌ，０．４当量）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（ジクロロエタン中０．３５Ｍ，０．２ｍｌ，１．２当量）を加えた。バイアルをキャップし、８０℃で５時間加熱し、約１０時間で室温へ冷却した。第２のアニリンを加え、（ジクロロエタン中０．１０Ｍ，０．５ｍｌ，１．０当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（ジクロロエタン中０．３５Ｍ，０．２ｍｌ，１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱し、室温へ冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
Ｃ４．アニリンとホスゲンとの反応次いで第２のアニリンの付加による尿素合成の一般的方法。Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中のホスゲン（トルエン中１．９Ｍ，２．０７ｍｌ，０．２１ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で攪拌下無水ピリジン（０．３２ｍｌ）次いで２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７５ｇ）を加えた。黄色の混合物を１時間攪拌し、次に減圧濃縮した。得られた固体をトルエン（２０ｍｌ）へ加え、次いで４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（方法Ａ２のように調製，０．３０ｇ）を加え、得られた懸濁液８０℃で２０時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２〜３ｍｌ）で塩基性とした。この塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機層を別々に飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、合併し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたピンク褐色の残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳｉＯ2 （１００ｇ）に吸収した。カラムクロマトグラフィー（３００ｇ ＳｉＯ2 ；１％Ｅｔ3 Ｎ／３３％ＥｔＯＡｃ／６６％ヘキサンから１％Ｅｔ3 Ｎ／９９％ＥｔＯＡｃへ１％Ｅｔ3 Ｎ／２０％ＭｅＯＨ／７９％ＥｔＯＡｃへの勾配）、次いで減圧下４５℃での濃縮は暖かいＥｔＯＡｃ溶液を与えた。これをヘキサン（１０ｍｌ）で処理するとＮ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素がゆっくり結晶（０．４４ｇ）を形成した。ＴＬＣ（１％Ｅｔ3 Ｎ／９９％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．４０
Ｄ．尿素の相互変換。
Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メトキシカルボニルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素の合成。
Ｄ１ａ．ω−アミノフェニル尿素のω−アロイルアミノ尿素への変換。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイル）フェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素（方法Ｃ１ｄ；０．０５０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、モノメチルイソフタレート（０．２５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ・Ｈ2 Ｏ（０．４１ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３３ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液へＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２５ｍｌ）で順次洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ溶液（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）でこね、Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メトキシカルボニルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素（０．２７ｇ，４３％）を得た。ｍｐ１２１−１２２℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．７５
Ｄ１ｂ．ω−カルボキシフェニル尿素のω−（アリールカルバモイル）フェニル尿素への変換。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルバモイルフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素（０．１４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、３−メチルカルバモイルアニリン（０．０８０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2 Ｏ（０．１４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温へ暖め、一夜攪拌した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた黄色固体をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶かし、シリカゲルパッドを通して濾過し（１７ｇ，７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンから１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）、白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルバモイルフェニル）尿素（０．０９７ｇ，４１％）を得た。ｍｐ２２５−２２９℃；ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．２３
Ｄ１ｃ．ω−カルボキシフェニル尿素のω−（アリールカルバモイル）フェニル尿素への変換の組合せアプローチ。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素（方法Ｃ１ｆ；０．０３０ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）とＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルポリスチレン）カルボイミド（５５ｍｇ）の混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 中の３−アミノピリジン溶液（１Ｍ；０．０７４ｍｌ，０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。（不溶もしくは懸濁の場合は少量のＤＭＳＯを加えた。）得られた混合物を３６℃で一夜加熱し、濁った反応混合物をＴＨＦ（１ｍｌ）で処理し、加熱を１８時間続けた。得られた混合物を３６℃で７２時間攪拌し、室温へ冷却し、濾過した。得られた溶液をシリカゲル（１ｇ）の詰物を通して濾過した。減圧下の濃縮はＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）尿素（０．０２４ｇ，５９％）を与えた。ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）Ｒｆ０．１２
Ｄ２．ω−カルボアルコキシアリール尿素のω−カルバモイルアリール尿素への変換。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−カルボメトキシフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素のサンプル（０．１７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）へメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；１ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮し、白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素を得た。ｍｐ２４７℃；ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．３５
Ｄ３．ω−カルボアルコキシアリール尿素のω−カルボキシアリール尿素への変換。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）尿素（方法Ｃ１ｅ；５．９３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）スラリーへＫＯＨ水溶液（２．５Ｎ，１０ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で１２時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理してｐＨ２〜３とした。得られた固体を集め、減圧下乾燥し、白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシフェニル）尿素（５．０５ｇ，９２％）を得た。
Ｄ４．ω−アルコキシエステルのω−アルキルアミドへの変換。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（４−（３−（５−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
ステップ１；Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（４−（３−（５−カルボキシピリジル）オキシフェニル尿素の合成
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジル）オキシフェニル）尿素は、方法Ｃｌａに類似の方法で４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと、４−（３−（５−メトキシカルボニルヒリジル）オキシアニリン（方法Ａ１４，ステップ２）とから合成した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジル）オキシフェニル）尿素（０．２６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）懸濁液を水（１ｍｌ）のＫＯＨ（０．１４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に調節し、生成した沈澱を濾取し、水洗した。得られた固体をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、溶液を減圧濃縮した。このＥｔＯＨ／濃縮操作を２回繰返し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−カルボキシピリジン）オキシフェニル）尿素（０．１８ｇ，７１％）を得た。
Figure 0004472669
ステップ２；Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−（（４−（３−（５−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素の合成。
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（４−（３−（５−カルボキシピリジル）オキシフェニル）尿素（０．０５０ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ（０．０２８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリン（０．０３５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０３２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分離し、有機層を水（３５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣を最少量のＣＨ2 Ｃｌ2 （約２ｍｌ）に溶かし、この溶液へＥｔ2 Ｏを滴下し、白色沈澱としてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（４−（３−（５−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素（０．４８ｇ，８４％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．１０（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２２〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕
Ｄ５．Ｎ−ω−（シリルオキシアルキル）アミドの脱保護のための一般的方法。Ｎ−（４−クロロ−３−（（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシフェニル）尿素の合成。
Figure 0004472669
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシリルオキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシフェニル尿素（方法Ｃ１ａに類似の方法で製造；０．２５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液へ、テトラブチルアンモニウムフロライド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５０分攪拌し、水（１０ｍｌ）で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ；１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、白色固体としてＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシフェニル）尿素（０．０１９ｇ，１０％）を得た。
以下に上の詳細な実験操作に従って合成した後出の表に掲げた化合物のリストを示す。
例示した化合物の合成（化合物キャラクタリゼーションについては表を見よ）
エントリー１：
方法Ａ１３に従って４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ３に従い、３−ｔ−ブチルアニリンをビス（トリクロロメチル）カーボネート続いて４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２：
方法Ａ１３，ステップ１に従って４−フルオロ−１−ニトロゼンとｐ−ヒドロキシアセトフェノンを反応させ、４−（４−アセチルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。この化合物を方法Ａ１３，ステップ４に従って還元し、４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンを得た。方法Ｃ３に従って３−ｔ−ブチルアニリンをビス（トリクロロメチル）カーボネート次に４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンと反応させ尿素を得た。
エントリー３：
方法Ｃ２ｄに従い、３−ｔ−ブチルアニリンをＣＤＩ、次いで方法Ａ８に従って製造した４−（３−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４：
方法Ｂ１に従い、５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリンを５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニルイソシアネートに変換した。方法Ａ１３に従って製造した４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンをこのイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー５：
方法Ｃ２ｄに従い、５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリンをＣＤＩ、次いで４−（３−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリン（方法Ａ８に従って製造）と反応させ、尿素を得た。
エントリー６：
方法Ａ３に従って５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。方法Ｃ２ｄに従い、５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリンをＣＤＩと、次いで５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー７：
方法Ａ２に従って４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ２ｄに従い、５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリンとＣＤＩと、次いで４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８：
方法Ａ１３に従って４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリン合成した。方法Ｃ２ａに従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンをＣＤＩと、次いで４−（３−Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９：
方法Ａ３，ステップ２に従い、４−ヒドロキシアセトフェノンを２−クロロ−５−ニトロピリジンと反応させ、４−（４−アセチルフェノキシ）−５−ニトロピリジンを得た。方法Ａ８，ステップ４に従い、４−（４−アセチルフェノキシ）−５−ニトロピリジンを４−（４−アセチルフェノキシ−５−アミノピリジンへ還元した。方法Ｂ１に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（４−アセチルフェノキシ）−５−アミノピリジンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０：
方法Ａ１３，ステップ１に従って４−フルオロ−１−ニトロベンゼンとｐ−ヒドロキシアセトフェノンを反応させ、４−（４−アセチルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。この化合物を方法Ａ１３，ステップ４に従って４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ３に従い、５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシブチルアニリンをビス（トリクロロメチル）カーボネートと、次いて４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１１：
方法Ａ２，ステップ３ａに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイルフェノキシ）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ４に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンをホスゲンと、次いで３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１２：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌとアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを生成させた。この化合物を方法Ａ２，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ２ａに従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンをホスゲンと、次いで３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１３：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを合成した。この化合物を方法Ａ２，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを使用して４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ２ａに従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンをＣＤＩと、次いで４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１４：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌをアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを生成させた。この化合物を方法Ａ２，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを用いて４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ４に従い、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンをホスゲン、次いで４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１５：
方法Ｃ２ｄに従い、５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンをＣＤＩと、次いで方法Ａ８に従って製造した４−（３−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−メトキシフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１６：
方法Ａ５に従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−メチルアニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１に従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−メチルアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１７：
方法Ａ６に従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ−２−クロロアニリンを合成した。方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ−２−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１８：
方法Ａ２，ステップ４に従い、５−アミノ−２−メチルフェノールを方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−４−メチルアニリンを得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−４−メチルアニリンと方法Ｃ１ａに従って反応させ、尿素を得た。
エントリー１９：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをエチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２０：
方法Ａ２，ステップ４に従い、４−アミノ−２−クロロフェノールを方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−（ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンを得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２１：
方法Ａ１９，ステップ１に従って４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを酸化し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法Ａ１９，ステップ２に従って還元し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートを４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２２：
方法Ａ１５，ステップ４に従って４−（３−カルバモイルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを４−（３−カルバモイルフェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートを４−（３−カルバモイルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２３：
方法Ａ３に従って５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを合成した。方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従ってこのイソシアネートを５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２４：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジメチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルアニリンを得た。方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２５：
方法Ａ１２に従って４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｃ２ｄに従ってＣＤＩ，次いで４−（１−オキソイソインドリン−５−イルオキシ）アニリンで処理し、尿素を得た。
エントリー２６：
方法Ａ１３，ステップ１に従って４−ヒドロキシアセトフェノンを４−フルオロニトロベンゼンと反応させ、４−（４−アセチルフェノキシ）ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法Ａ１３，ステップ４に従って還元し、４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンとし、この化合物を方法Ａ１６に従って４−（４−（１−（Ｎ−メトキシ）イミノエチル）フェノキシアニリンＨＣｌ塩へ変換した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換した。このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（４−（１−（Ｎ−メトキシ）イミノエチル）フェノキシアニリンＨＣｌ塩と反応させ、尿素を得た。
エントリー２７：
４−クロロ−Ｎ−メチルピリジルカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ３ｂに記載したように合成した。このクロロピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオアニリンと得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、これを４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと方法Ｃ１ａに従って反応させ、尿素を得た。
エントリー２８：
方法Ａ９に従って５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートに変換し、これを方法Ｃ１ａに従って５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー２９：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサマイドを合成した。このクロロピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノチオフェノールと反応させ、３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンを得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、これを方法Ｃ１ａに従って３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー３０：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをイソプロピルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー３１：
方法Ａ１４に従い、４−（３−（５−メトキシカルボニル）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジン）オキシ）フェニル）尿素を方法Ｄ，ステップ１に従って鹸化し、対応する酸を４−（２−アミノエチル）モルホリンと方法Ｄ４，ステップ２に従って結合し、アミドを得た。
エントリー３２：
方法Ａ１４に従って４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素とした。Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジル）オキシ）フェニル）尿素を方法Ｄ４，ステップ１に従って鹸化し、対応する酸を方法Ｄ４，ステップ２に従ってメチルアミンと結合し、アミドを得た。
エントリー３３：
方法Ａ１４に従い、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジル）オキシ）フェニル）尿素を方法Ｄ４，ステップ１に従って鹸化し、対応する酸を方法Ｄ４，ステップ２に従ってＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと結合し、アミドを得た。
エントリー３４：
方法Ａ１１に従い、４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェノキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従って３−アミノピリジンと連結した。
エントリー３５：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素を得た。この化合物を方法Ｄ１ｃに従ってＮ−（４−フルオロフェニル）ピペラジンと結合した。
エントリー３６：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従って４−フルオロアニリンと連結した。
エントリー３７：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従って４−（ジメチルアミノ）アニリンと連結した。
エントリー３８：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従って５−アミノ−２−メトキシピリジンと連結した。
エントリー３９：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従って４−モルホリノアニリンと連結した。
エントリー４０：
方法Ａ１１に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシアニリンを方法Ｂ１に従って５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルイソシアネートへ変換し、このイソシアネートを方法Ｃ１ｆに従って４−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンと反応させ、Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−カルボキシフェニル）尿素とし、これを方法Ｄ１ｃに従ってＮ−（２−ピリジル）ピペラジンと連結した。
エントリー４１：
方法Ａ１３に従って４−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ３に従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンをイソシアネートへ変換し、次に（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４２：
方法Ａ２に従って４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを合成した。４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを方法Ｃ１ａに従って４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４３：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩をアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを生成させた。これを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを生成させた。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４４：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩をアンモニアと反応させ、４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドを生成させた。これを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンを生成させた。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４５：
方法Ａ２，ステップ３ａに従い、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを生成させた。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４６：
方法Ａ３に従って５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４７：
方法Ａ５に従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−メチルアニリンを合成した。方法Ｃ１ｅに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを５−（４−アミノフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４８：
方法１５に従い、４−（３−Ｎ−メチルスルホニル）フェニルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（３−Ｎ−メチルスルホニル）フェニルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー４９：
方法Ａ６に従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−（ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５０：
方法Ａ２，ステップ４に従い、５−アミノ−２−メチルフェノールを４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（方法Ａ２，ステッス３ｂに従って合成）と反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ−４−メチルアニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−４−メチルアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５１：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをエチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンとした。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５２：
方法Ａ２，ステップ４に従い、４−アミノ−２−クロロフェノールを４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成）と反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ−３−クロロアニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５３：
方法Ａ１９，ステップ１に従い、４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを酸化し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法Ａ１９，ステップ２に従って還元し、４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５４：
方法Ａ１５，ステップ１に従い、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドをメチルアミンと反応させ、Ｎ−メチル−４−ブロモベンゼンスルホンアミドを得た。方法Ａ１５，ステップ２に従い、Ｎ−メチル−４−ブロモベンゼンスルホンアミドをフェノールと結合し、４−（４−（Ｎ−メチルスルホニル）フェノキシ）ベンゼンを得た。この化合物を方法１５，ステップ３に従って４−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼンへ変換し、これを方法Ａ１５，ステップ４に従って４−（４−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（３−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー５５：
方法Ａ１８，ステップ１に従い、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを１−フルオロ−４−ニトロベンゼンと連結し、４−（５−（２−メチル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このメチルピリジンを方法Ａ１８，ステップ２に従ってカルボン酸へ酸化し、次にエステル化して４−（５−（２−メトキシカルバモイル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法Ａ１８，ステップ３に従い、４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンへ還元した。このアニリンを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと方法Ｃ１ａに従って反応させ、尿素を得た。
エントリー５６：
方法Ａ１８，ステップ１に従い、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを１−フルオロ−４−ニトロベンゼンと連結し、４−（５−（２−メチル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このメチルピリジンをカルボン酸へ酸化し、方法Ａ１８，ステップ２に従ってエステル化し、４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法Ａ１８，ステップ３に従って、４−（５−（２−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンへ還元した。このアニリンを方法Ｃ１ａに従って４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−メトキシカルボニル）−５−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を得た。このメチルエステルを方法Ｄ２に従ってメチルアミンと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−５−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を得た。
エントリー５７：
方法Ｃ１ｄに従ってＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素を製造した。この化合物をモノメチルイソフタレートと方法Ｄ１ａに従って連結し、尿素を得た。
エントリー５８：
方法Ｃ１ｄに従い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素を製造した。方法Ｄ１ａに従い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−アミノフェニル）尿素をモノメチルイソフタレートと連結し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メトキシカルボニルフェニル）カルボキシアミノフェニル）尿素を得た。方法Ｄ２に従い、この尿素をメチルアミンで処理し、対応するメチルアミドを得た。
エントリー５９：
方法Ａ，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジメチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを上で得たアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６０：
方法Ａ１３，ステップ１に従い、４−ヒドロキシアセトフェノンを４−フルオロニトロベンゼンと反応させ、４−（４−アセチルフェノキシ）ニトロベンゼンを得た。このニトロベンゼンを方法１３，ステップ４に従って４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンへ還元し、これを方法Ａ１６に従って４−（４−（１−（Ｎ−メトキシ）イミノエチル）フェノキシアニリンＨＣｌ塩へ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネートを４−（４−アセチルフェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６１：
方法Ａ１３，ステップ２に従い、４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法Ａ１３，ステップ３に従って４−（２−アミノエチル）モルホリンと連結し、４−（３−（Ｎ−（２−モルホリニルエチル）カルバモイル）フェノキシ−１−ニトロベンゼンを得た。方法Ａ１３，ステップ４に従い、このニトロベンゼンを４−（３−（Ｎ−（２−モルホリニルエチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従い、このアニリンを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー６２：
方法Ａ１３，ステップ２に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法Ａ１３，ステップ３に従い、１−（２−アミノエチル）ピペリジンと連結し、４−（２−ピペリジルエチル）カルバモイル）フェノキシ−１−ニトロベンゼンを得た。方法１３，ステップ４に従い、これを４−（３−（Ｎ−（２−ピペリジリルエチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（３−（Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６３：
方法Ａ１３，ステップ２に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法Ａ１３，ステップ３に従い、テトラヒドロフルフリルアミンと連結し、４−（３−（Ｎ−テトラヒドロフリルメチル）カルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。これを４−（３−（Ｎ−（テトラヒドロフリルメチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（３−（Ｎ−（テトラヒドロフリルメチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６４：
方法Ａ１３，ステップ２に従って４−（３−カルボキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを合成した。このニトロベンゼンを方法Ａ１３，ステップ３に従い２−アミノメチル−１−エチルピロリジンと連結し、４−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジニル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た。これを４−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジニル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）アニリンへ還元した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジニル）メチル）フェノキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６５：
方法２，ステップ３ｂのように４−クロロ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサマイドを合成した。このクロロピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノチオフェノールと処理し、４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６６：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをイソプロピルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従い４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６７：
方法Ｃ１ｅに従い、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−エトキシカルボニルフェニル）尿素を合成した。この尿素を方法Ｄ３に従って鹸化し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−カルボキシフェニル）尿素を得た。これを３−メチルカルバモイルアニリンと方法Ｄ１ｂに従って連結し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルカルバモイルフェニル）カルバモイルフェニル）尿素を得た。
エントリー６８：
方法Ａ９に従って５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロ）フェニルイソシアネートを５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、尿素を得た。
エントリー６９：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサマイドを合成した。このクロルピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノチオフェノールと反応させ、３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー７０：
方法Ａ１０に従い、４−（２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー７１：
方法Ａ１４に従い、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、これを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジル）オキシ）フェニル）尿素を得た。方法Ｄ４，ステップ１に従いこれを鹸化し、対応する酸を４−（２−アミノエチル）モルホリンと連結し、アミドを得た。
エントリー７２：
方法Ａ１４に従い、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、これを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジルオキシ）フェニル尿素を得た。方法Ｄ４，ステップ１に従いこれを鹸化し、対応する酸をメチルアミンと連結し、アミドを得た。
エントリー７３：
方法Ａ１４に従い、４−（３−（５−メトキシカルボニル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ａに従い、これを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（３−（５−メトキシカルボニルピリジルオキシ）フェニル）尿素を得た。方法Ｄ４，ステップ１に従い、これを鹸化し、対応する酸をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと連結し、アミドを得た。
エントリー７４：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩を２−ヒドロキシエチルアミンと反応させ、４−クロロ−Ｎ−（２−Ｎ−（２−トリイソプロピルシロキシ）エチルピリジン−２−カルボサマイドを生成させた。方法Ａ１７に従い、これを４−アミノフェノールと反応させ、４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシアニリンを得た。方法Ｃ１ａに従い、これを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシフェニル）尿素を得た。
エントリー７５：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って３−アミノピリジンと連結した。
エントリー７６：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従ってＮ−（４−アセチルフェニル）ピペラジンと連結した。
エントリー７７：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って４−フルオロアニリンと連結した。
エントリー７８：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って４−（ジメチルアミノ）アニリンと連結した。
エントリー７９：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）−アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従ってＮ−フェニルエチレンジアミンと連結した。
エントリー８０：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−（３−カルボキシフェノキシ）−アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従って４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って２−メトキシエチルアミンと連結した。
エントリー８１：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−３−（カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って５−アミノ−２−メトキシピリジンと連結した。
エントリー８２：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−３−（カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従って４−モルホリノアニリンと連結した。
エントリー８３：
方法Ａ１１に従って４−クロロ−３−（カルボキシフェノキシ）アニリンを合成した。方法Ｃ１ｆに従ってこれを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ尿素とし、方法Ｄ１ｃに従ってＮ−（２−ピリジル）ピペラジンと連結した。
エントリー８４：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩を２−ヒドロキシエチルアニリンと反応させ、４−クロロ−Ｎ−（２−トリイソプロピルシロキシ）エチルピリジン−２−カルボキサマイドを得た。方法Ａ１７に従い、このものをトリイソプロピルシリルクロライド次いで４−アミノフェノールと反応させ、４−（４−（２−（Ｎ−（２−トリイソプロピルシロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシアニリンを得た。これを方法Ｃ１ａに従い、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（４−（２−（Ｎ−２−トリイソプロピルシロキシ）エチルカルバモイル）ピリジルオキシ）フェニル尿素を得た。
エントリー８５：
方法Ａ２に従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを合成した。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを方法Ｂ１に従って４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと反応させ、尿素を得た。
エントリー８６：
方法Ａ６に従い、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンを合成した。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを方法Ｂ１に従って４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８７：
方法Ａ２，ステップ４に従い、４−アミノ−２−クロロフェノールを方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンを得た。方法Ｂ１に従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８８：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをエチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ１に従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー８９：
方法Ａ２，ステップ３ａに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ１に従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９０：
方法Ａ２，ステップ４に従い、５−アミノ−２−メチルフェノールを方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−４−メチルアニリンを得た。方法Ｂ１に従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−４−メチルアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９１：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジメチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｂ１に従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９２：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサマイドを合成した。このクロロピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノチオフェノールと反応させ、４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンを得た。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを方法Ｂ１に従って４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９３：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従い、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサマイドを合成した。このクロロピリジンを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノチオフェノールと反応させ、３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンを得た。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを方法Ｂ１に従って４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルチオ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９４：
方法Ａ１０に従い、４−（２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ｂ１に従って４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを４−（２−（Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル）ピリジンオキシアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９５：
方法Ａ２に従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ａ７に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９６：
方法Ａ６に従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンを合成した。方法Ａ７に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アリニンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−２−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９７：
方法Ａ２，ステップ４に従い、４−アミノ−２−クロロフェノールを方法Ａ２，ステップ３ｂに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンを得た。方法Ａ７に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−３−クロロアニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９８：
方法Ａ２，ステップ３ａに従い、合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ａ７に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー９９：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをエチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ａ７に従い、４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを４−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アリニンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１００：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジメチルアミンと反応させた。得られた４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法７に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを合成し、方法Ｂ１に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートへ変換した。方法Ｃ１ａに従い、このイソシアネートを４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０１：
方法Ａ２，ステップ３ａに従って合成した４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを方法Ａ２，ステップ４に従って３−アミノフェノールと反応させ、３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ａ１に記載したように２−アミノ−３−メトキシナフタレンを合成した。方法Ｃ３に従い２−アミノ−３−メトキシナフタレンをビス（トリクロロメチル）カーボネート次いで３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０２：
方法Ａ２に従って４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを合成した。方法Ａ５に従って５−ｔ−ブチル−２−（２，５−ジメチルピロリル）アニリンを合成し、これを方法Ｃ２ｄに従ってＣＤＩ次いで４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンと反応させ、尿素を得た。
エントリー１０３：
方法Ａ２，ステップ３ｂに従って４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを合成した。これを方法Ａ２，ステップ４に従い、ＤＭＦの代りにＤＭＡＣを用いて４−アミノフェノールと反応させ、４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを得た。方法Ｃ２ｂに従い、３−アミノ−２−メトキシキノリンとＣＤＩ次いで４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンとの反応はビス（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を与えた。
以下の表に上の詳細な実験操作に従って合成された化合物を掲げる。
Figure 0004472669
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以下の表１〜６に掲げた化合物は上に示した一般的方法によって合成され、そしてもっと詳細な実験操作は上のエントリーリストにあり、キャラクタリゼーションは表に示されている。

Claims (6)

  1. 下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
    Ａ−Ｄ−Ｂ （Ｉ）
    式Ｉにおいて、
    Ｄは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− であり；
    Ａは、式−Ｌ−Ｍ−Ｌ１の置換分であって；ここでＬは任意にハロゲンまたはＣ１−Ｃ５アルキルで置換されたフェニルであり；
    Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｘで置換されたピリジルであり、ここでＲｘはＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立に
    ａ）水素、
    ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル
    ｃ）モルホリノエチル
    ｄ）ジメチルアミノエチル
    ｅ）ヒドロキシエチル、または
    ｆ）トリイソプロピルシロキシエチルから選ばれ；
    Ｍは酸素またはイオウから選ばれ；
    Ｂは、
    ａ）５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニル、
    ｂ）３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニル、
    ｃ）３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニル、または
    ｄ）５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２−メトキシフェニルから選ばれ；
    ただし、Ｂが５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシフェニルの場合を除いて、Ｌが未置換またはクロロ置換フェニルの場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｘ はカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルを意味しない。
  2. 薬学的に許容し得る塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸よりなる群から選ばれた有機酸および無機酸の塩基塩である請求項１の化合物。
  3. Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−３−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−３−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−（２−カルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ）フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−２−メチル−４−〔（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−（２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリチルチオ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルチオ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔３−（Ｎ−モルホリノエチルカルバモイル）−５−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−５−ピルジルオキシ〕フェニル尿素；および
    Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−５−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    よりなる群から選ばれた請求項１の化合物。
  4. Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−２−メチル−４−〔（２−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−メチル−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−モルホリノエチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−モルホリノエチルカルバモイル）−５−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔（３−Ｎ−３−（トリイソプロピル）シロキシエチルカルバモイル）−５−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；および
    Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔（２−Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル）−４−ピリジル〕フェニル尿素；
    よりなる群から選ばれた請求項１の化合物。
  5. Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−メチル−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；および
    Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−モルホリノエチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    よりなる群から選ばれた請求項１の化合物。
  6. Ｎ−（２−メトキシ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔（２−Ｎ−エチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；または
    Ｎ−（２−メトキシ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−４−〔２−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ〕フェニル尿素；
    である請求項１の化合物。
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