JP4408452B2 - フルオロイオノホア、および光学的イオンセンサーにおけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、架橋基を通してカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)に共有結合するフルオロホアを含むフルオロイオノホア(fluoroionophore)、その製造方法に関与する。本発明は、ａ)特に水溶液中のナトリウムイオンを測定するセンサー、それは活性層にフルオロイオノホアを含むセンサーであり、ｂ)光学的センサーを使った、特に水溶液中のナトリウムイオンの定性または定量方法およびｃ)フルオロイオノホアおよびポリマーを含む組成物にもまた関与する。
最近、イオンの光学的分析は、より重要性を増しており、例えば適当な色素の吸光度または蛍光発光度の変化より、イオンの有無または濃度が測定される。オプトロウド(optrode)と呼ばれるセンサーは、通常、透明な支持物質および活性層からなる。活性層には、通常、透明な疎水性ポリマーおよび親油性可塑剤(lipophilic plasticiser)が含まれ、それらは、イオンの適当な拡散、活性成分の適当な溶解度を得ることを目的としている。活性成分は、イオンの錯化剤、電気的中性を保持する対イオン、ならびに環境の化学的変化または物理的変化の結果、測定可能な光学的シグナルを発する指示物質としての特定のイオノホアである。この種の光学的センサーの不都合な点は、その応答時間が長すぎることであり、pHに左右され、多様な使用について長期の安定性が悪く、感度が低過ぎることである。
応答時間は、いわゆるフルオロイオノホアを形成するイオノホアとフルオロホアの共有結合により短縮され得る。このようなフルオロイオノホアはWO89/00997およびUS 4 367 072で公表されている。
J.Mater.Chem.4(1),(1994),pp.145-151においてPerez-Jimenezらは、4アントラセンユニットをカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)とアミド結合またはエステル結合によって共有結合させる２つの新規なフルオロイオノホアについて述べている。不都合な蛍光-消光効果、および立体障害による低感度、低選択性は、分子において4アントラセンユニットが近接する結果として生じる。
驚くべきことに、すでに共有結合しているフルオロホアのみを含むカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)は高い感受性と選択性を示し、ナトリウム検出に非常に適切であることを、この度発見した。驚くべきことに、フルオロホアのみが選択的に、かつイオノホアの選択性を保持したままカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)に共有結合し得ることも発見した。フルオロホアとイオノホアとの距離は、感度に悪影響を与えることなく、架橋基により予期に反して広い範囲で変化し得る。センサーとしての使用に必要な前提条件のイオン親和性は、カリクスアレーン(calixarene)を変化させても事実上変わらない。
本発明は、第一に式(Ｉ)
[式中、
Ｒ06は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ1-Ｃ20アルキル、
Ｒ6は、Ｈまたは置換、非置換Ｃ1-Ｃ30アルキルもしくはＣ1-Ｃ30アルコキシ、
Ｒ1は、架橋基、ならびに
Ｆは、フルオロホア残基である。]のフルオロイオノホアに関与する。
Ｒ06は、特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ12アルキル、さらに特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ8アルキルである。
アルキルの例は、メチル、エチルであり、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルの位置異性体である。
好ましい実施態様では、Ｒ06は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
さらに特にＲ06は、第三級ブチルまたはエチルである。
Ｒ6は、特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、さらに特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチルであり、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルの位置異性体である。
特に好ましい実施態様では、Ｒ6は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
さらに特にＲ6は、第三級ブチルである。
架橋基Ｒ1は、その鎖中に、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される、１〜３０原子、好ましくは１〜２０原子、特に１〜１２原子を含むことができる。架橋基は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮのグループからなる一つまたはそれ以上の異なる原子団により割り込まれ得る炭化水素ラジカルである。その同一分子内のフルオロホアおよびイオノホア間における適当な内分子相互作用については、鎖において1〜6原子、特に1〜4原子で構成される架橋基等の短い架橋基を選択することが好都合である。
架橋基Ｒ1は、式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[式中、
Ｘ1は、-Ｏ-または-ＮＲ5、
Ｘ2は、直接結合または-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ5-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＳＯ2-Ｏ-、-Ｏ-ＳＯ2-、-Ｏ-ＳＯ2-Ｏ-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5ＳＯ2-、-ＳＯ2-ＮＲ5-、-ＮＲ5-ＳＯ2-Ｏ-、-Ｏ-ＳＯ2ＮＲ5-および-ＮＲ5ＳＯ2-ＮＲ5-から選択される基、
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-Ｃ30アルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキルメチルもしくは-エチル、フェニル、ベンジル、1-フェニルエチ-2-イル、
Ｒ3は、２価架橋基、
ｒは、０または１である。ただしＸ2が当該記述した基の一つであるとき、ｒは、１である。]に相当し得る。
Ｒ5が、アルキルであるとき、好ましくは、それは1〜6の炭素原子、特に1〜4の炭素原子となる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルおよびオクチルを含む。Ｒ5がシクロアルキルであるとき、それは好ましくはシクロヘキシルであり、Ｒ5がシクロアルキルメチルであるとき、それは好ましくはシクロヘキシルメチルである。好ましい実施態様では、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
２価架橋基Ｒ3は、好ましくは1-30炭素原子、さらに好ましくは1〜18炭素原子、特に1〜12炭素原子、さらに特に1〜8炭素原子で構成される炭化水素ラジカルであり、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシにより、または＝Ｏにより非置換、単置換または多置換となる。炭化水素ラジカルは、また、-Ｏ-、-Ｓ-および-ＮＲ5-(Ｒ5は好ましくはＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである)のグループから選択される異なる原子により1回またはそれ以上、割り込まれ得る。
２価架橋基Ｒ3は、例えば直線状または分枝状であるＣ1-Ｃ20アルキレン、好ましくはＣ2-Ｃ12アルキレンである。例えば、メチレン、エチレン、1,2-または1,3-プロピレン、1,2-、1,3-または1,4-ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレン、ドデシレン、テトラデシレン、ヘキサデシレンおよびオクタデシレンを含む。
２価架橋基Ｒ3は、2〜12の、特に2〜6の、さらに特に2〜4のオキサアルキレン単位で構成され、アルケンラジカルにおいて2〜4の、好ましくは2〜3の炭素原子で構成されるポリオキサアルキレン等となり得る。Ｒ3は、特に、2〜6のオキサアルキレン単位で構成されるポリオキサエチレンまたはポリオキサプロピレンである。
２価架橋基Ｒ3は、例えばシクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロオクチレンまたはシクロドデシレン等のＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-またはＣ6-シクロアルキレンである。
２価架橋基Ｒ3はＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-またはＣ6-シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ12-または好ましくは-Ｃ1-Ｃ4-アルキル等となり得る。例えばシクロペンチル-ＣnＨ2n-およびシクロヘキシル-ＣnＨ2n-(nは1〜4である)である。-シクロヘキシル-ＣＨ2-が特に望ましい。
２価架橋基Ｒ3はＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-Ｃ6-シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ12アルキル)2-または好ましくは(Ｃ1-Ｃ4-アルキル)2等となり得る。例えばシクロペンチル-(ＣnＨ2n-)2およびシクロヘキシル-(ＣnＨ2n-)2(nは1〜4である)である。-ＣＨ2-シクロヘキシル-ＣＨ2-が特に望ましい。
ニ価架橋基Ｒ3は、例えば、ナフチレンまたは特にフェニレン等のＣ6-Ｃ14アリレン、特にＣ6-Ｃ10-アリレンとなり得る。
２価架橋基Ｒ3はＣ7-Ｃ20アルアルキレン、特にＣ7-Ｃ12-アラアルキレン等となり得る。アリレン-ＣnＨ2n-(アリレンはナフチレンまたは特にフェニレンであり、nは1〜4である)が望ましい。例えばベンジレンおよびフェニルエチレンである。
２価架橋基Ｒ3は、アリレン-(ＣnＨ2n-)2-(アリレンが好ましくはナフチレンまたは特にフェニレンであり、nは1〜4である)等である。例えば、キシリレン-およびフェニレン-(ＣＨ2ＣＨ2)-を含む。
好ましい実施態様では、架橋基Ｒ1は、好ましくは-ＮＲ5-(Ｒ5はＨであり、ｒは0であり、Ｘ2は直接結合する)である。
式(Ｉ)のＦを誘導するフルオロホアは、好ましくは、ナフタレン、アントラセン、ベンゾフラン、ベンゾジアジン、ベンゾトリオキサジン、ベンゾトリアゼピン、ピレンおよびクマリン等のカルボニル基、Ｃ-Ｃ二重結合および芳香環、さらに特に縮合環系から構成される。
式(Ｉ)のＦを誘導するフルオロホアは、式
のフルオレセイン誘導体等のフルオレセインまたはその誘導体、または式
等のローダミンまたはその誘導体、または式(Ｖ)
[式中、Ｒ01およびＲ02は、何れも独立したＨであり、または直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ30-アルキルである。そしてＲ03はＨもしくはＣ1-Ｃ6アルキルである。]等のアクリジンまたはその誘導体となり得る。
フルオロホアは、好ましくはアクリジンまたはローダミンまたはそれらの誘導体、特に3,6-ジアミノアクリジンから誘導される。
本発明に用いるフルオロイオノホアは、好ましくは式(Ｉa)
[式中、Ｒ1、Ｒ06およびＲ6は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有し、Ｒ2は-ＮＲ01Ｒ02(Ｒ01およびＲ02は上記式(Ｖ)で定義しており、最小の炭素原子数は好ましくは少なくとも20炭素原子である)である]の化合物である。
特に好ましいのは式(Ｉa)のフルオロイオノホアであり、架橋基Ｒ1は式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[Ｘ1は上記式(II)の化合物で定義しており、Ｘ1は、好ましくはＮＨであり、Ｘ2は直接結合し、ｒは０であり、Ｒ6は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有し、Ｒ2は上記式(Ｉa)において示す意味および好ましい意味を有する。]である。
特に好ましいのは、Ｒ6が好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルもしくはエチルである、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。そしてＲ1は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。そしてＲ2は上記式(Ｉa)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
特に好ましいのは、Ｒ06が好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルもしくはエチルである、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。そしてＲ1は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。そしてＲ2は上記式(Ｉa)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
特に好ましいのは、Ｒ2が-ＮＲ01Ｒ02[Ｒ01およびＲ02は、何れも独立した特にＨであり、または直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキルであり、さらに特にＨまたは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ7アルキルである。]である、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。Ｒ1およびＲ6は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
さらに特に好ましいのは、架橋基Ｒ1が式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[式中、Ｘ1は上記式(II)の化合物で定義しており、Ｘ1は好ましくはＮＨ2であり、Ｘ2は直接結合し、ｒは0であり、そして
Ｒ6は、好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルであり、そして
Ｒ2は-ＮＲ01Ｒ02(Ｒ01およびＲ02は、何れも独立した特にＨであり、または直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキルであり、さらに特にＨまたは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ7アルキルである。)である。]である、式(Ｉa)の蛍光イオノホアである。
ここでは、例えば、以下のフルオロイオノホア、式
[式中、Ｒ15はＣ1-Ｃ20アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。]
および、式
[式中、Ｒ15はＣ1-Ｃ20アルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。]
のフルオロイオノホアについて特に記載している。
本発明は、イオノホア、式(Ｉb)
をフルオロホア、式(Ｉc)
Ｙ′-(Ｒ3)r-Ｘ2-Ｆ (Ｉc)
[Ｒ6およびＲ06は、上記式(Ｉ)で定義しており、Ｒ3およびＸ2は上記式(II)で定義している
そして式(Ｉb)中、ＹはＣｌまたはＢｒであり、式(Ｉc)中、Ｙ′は-ＯＨまたは-ＮＨＲ03(Ｒ03はＨまたはＣ1-Ｃ6アルキルである)である。]と反応させることを含む化合物、式(Ｉ)の製造方法にも関与する。
式(Ｉ)の化合物の製造には、官能基が反応しないように、最初に保護基で保護する。鎖は、当該官能基Ｙ′の位置において伸張し得る。既知の方法として、例えばエーテル化、エステル化、アミド化、尿素形成、ウレタン形成がある。
式(Ｉc)および式(Ｉb)の化合物は、都合のよいことに等モル量で使用される。保護基および誘導官能基の方法は、有機化学の教科書から知ることができる
官能基は例えば誘導体により保護され得る。-ＸＨ型(Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ)の官能基はアシル化により保護され、アシル誘導体または炭酸誘導体がそれゆえ製造され得る。カルボキシ-保護基はペプチド合成において知られている。例えばメチルまたはエチル、ジメチルエチレンまたはｐ-トルエンスルホン酸等である。アミノ官能基の保護基には、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、p-トルエンスルホニル、2-ニトロフェニルスルフェニル、トリフルオロアセチルまたはフルオレニルメトキシカルボニル等がなり得る。
官能基を用いた連結は、通常の既知の方法に従って行い得る。原理的には、存在するどんな官能基であっても別の官能基に変換可能であり、例えば-ＣＨ2ＯＨ基を酸化によりカルボン酸に、カルボン酸をアミドまたはハロゲン化物に、アミン基をイソシアン酸基に、さらにアルコールまたはアミンを炭酸またはウレタンに変換可能である。アルコールまたはアミンでは、まず第一にハロカルボン酸(例えばクロロ酢酸)との反応が可能である。エポキシド、アジリン、ジオール、ジアミン、ジカルボン酸もしくはエステルならびにジイソシアン酸等の鎖-伸張剤は連続して一回またはそれ以上使用され、決まった手法により架橋基の長さを決定できる。これらの連結方法および手順は既知であり、専門の文献に記載されている。
その反応は、0〜200℃において通常の不活性化有機溶媒で行い得る。
適当な不活性化溶媒は非プロトン性溶媒であり、一溶媒のみで、または少なくとも二溶媒の混合形態として使用し得る。例えば、エーテル(ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチルまたはジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルまたはジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロゲン化炭化水素(塩化メチル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン)、カルボン酸エステルおよびラクトン(酢酸エチル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、2-メトキシエチル酢酸、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン、ピバロラクトン)、カルボン酸アミドおよびラクタム(Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルリン酸三アミド、γ-ブチロラクタム、∈-カプロラクタム、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-アセチルピロリドン、Ｎ-メチルカプロラクタム)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド)、スルホン(ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、トリメチレンスルホン、テトラメチレンスルホン)、第三級アミン(Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン)、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンまたは置換ベンゼン(クロロベンゼン、ｏ-ジクロロベンゼン、1,2,4,-トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン)およびニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル)等の脂肪族および芳香族炭化水素である。
式(Ｉ)の化合物は、沈殿、結晶、蒸留または抽出による通常の手法で単離でき、必要に応じて再結晶またはクロマトグラフィーにより精製し得る。
反応において生ずる酸は都合のよいことにハロゲン化水素受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩または第三級アミン、特に立体障害のある第三級アミンと結合する。
さらに式(Ｉ)の化合物の製造方法の詳しくは実施例参照。
本発明のフルオロイオノホアは、蛍光の変化を手段とするナトリウムイオン検出光学的イオンセンサーの活性成分として適当である。
本発明は、本発明のフルオロイオノホアおよびポリマーからなる組成物にも関与している。
様々な親水性または疎水性ポリマーが、その“疎水性”組成物に適当であり、それは、ポリマーの含水率がポリマーに対し最大15(重量)％、好ましくは最大10(重量)％、特に最大5(重量)％、さらに特に最大3(重量)％であることを示している。都合のよいことに、ポリマーの平均分子量は少なくとも5,000、特に少なくとも10,000、更に特に、例えば20,000〜200,000ダルトン、特に50,000〜4,000,000ダルトンといったように少なくとも20,000ダルトンである。ポリマーは、他の成分を混合し、通常のコーティングの方法を用いて層を形成するには有機溶媒に溶解しなければならない。加えて、そのポリマーはイオン透過性でなければならない。ガラスの転移温度は好ましくは-130〜300℃である。100Hzおよび室温におけるポリマーの誘電率は、特に2〜50、さらに特に5〜15である。光学的な透明度は、特に350〜1200nm、さらに特に400〜900nmの範囲である。
適当なポリマーは、当分野の当業者に既知であり、ホモ-またはコポリマー、ブラックポリマー、移植片ポリマーまたはポリマー混合である。ポリマー混合は、高および低ガラス転移温度であるポリマー成分等からなり得る。ガラス転移温度は、極性、鎖の長さおよび構造単位の成分により調節できる。ポリマーは、例えばポリビニル化合物およびポリアクリル酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリエステルアミド、ポリアミドイミド、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリ尿素、ポリウレタン尿素およびポリシロキサンのグループから選択され、イオン性の塩基性基(例えばアミノ基)または酸性基(例えばカルボン酸またはスルホン酸グループ)を含むことが可能であり、それはイオン移動の改良の手助けとなる。
ポリオレフィン製造用のモノマーの例には、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸およびメタクリル酸Ｃ1-Ｃ30エステル、アクリル酸およびメタクリル酸Ｃ1-Ｃ30アミドまたはアクリル酸およびメタクリル酸アミド、Ｃ1-Ｃ20カルボン酸のビニルエステル、アクリロニトリル、スチレン、α-メチルスチレン、塩化ビニル、フッ化ビニル、塩化ビニリデン、Ｃ1-Ｃ30アルコールおよびポリウレタンのビニルエーテルが含まれる。
ポリエステル、ポリエステルアミドおよびポリアミドは、特にＣ2-Ｃ12-ジカルボン酸ならびにＣ2-Ｃ18-ジオールもしくはジアミンから構成される。ポリイミジンは特にＣ2-Ｃ18テトラカルボン酸およびＣ2-Ｃ18ジアミンから構成される。ポリエーテルは、脂肪族Ｃ2-Ｃ12ジオール(1,2-またはα,ω-連結)またはそのジオールおよびＣ8-Ｃ30ジグリシジルエーテル等の直線状付加物から特に構成される。ポリウレタンおよびポリ尿素は、Ｃ2-Ｃ18-ジオールもしくは-ジアミンならびにＣ2-Ｃ20-ジイソシアン酸および／もしくは-トリイソシアン酸から特に構成される。ポリシロキサンは、ジ-Ｃ1-Ｃ4アルキルシリルジクロロシランから特に構成される。
好ましい実施態様では、ポリマーは、Ｃ3-Ｃ6-アルカンジオールのポリエーテルのポリウレタンならびに脂肪族、脂環式の、脂環式-脂肪族、芳香族-脂肪族または芳香族Ｃ2-Ｃ20ジイソシアン酸であり、例えばポリテトラヒドロフランおよびビス(p-ジイソシアネートシクロヘキシル)メタン(Tecoflex)である。
他の好ましい実施態様では、ポリマーが、式III
で表される同一のまたは異なる構造単位、10〜90mol％、特に20〜80mol％、さらに特に30〜70mol％(ポリマーに対して)、および式IV
[式中、Ｒ7およびＲ8は何れも独立したＨまたはＣ1-Ｃ20-アルキルであり、Ｘは-Ｏ-または-ＮＲ14-、Ｒ9はＣ6-Ｃ20アルキルであり、Ｒ14はＨまたはＣ1-Ｃ20-アルキルである。]で表される同一のまたは異なる構造単位、90〜10mol％、特に80〜20mol％、さらに特に70〜30mol％(ポリマーに対して)を含むコポリマーである；Ｒ10およびＲ11は何れも独立したＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり、Ｒ12およびＲ13は何れも独立したＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ5アルキル、-ＣＯＮＨＣ1-Ｃ5アルキルまたは-ＣＯＮ(Ｒ14)Ｃ1-Ｃ5アルキルであり、またはＲ12はＨであり、そしてＲ13は-ＣＮ、フェニル、クロロフェニル、Ｃ1-Ｃ12アルコキシまたはＣ2-Ｃ18アシルオキシである。
Ｒ7は特にＨまたはメチルであり、Ｒ8は特にＨである。Ｘは特に-Ｏ-である。Ｒ9は特にＣ6-Ｃ18アルキルである。Ｒ9の例はヘキシル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシルである。
Ｒ10は特にＨまたはメチルであり、Ｒ11は特にＨであり、Ｒ12は特にＨである。Ｒ13は特に-ＣＮ、フェニル、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまたはＣ2-Ｃ6アシルオキシである。アシルオキシの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチロイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシを含む。
本発明は、(a)支持体および(b)親水性ポリマー、イオノホアおよびフルオロホアを含む物質にも関与しており、活性層には、式(Ｉ)のフルオロイオノホアの有効量を含んでいる。
支持体は好ましくは透明であり、ポリカーボネートもしくはアクリルガラス、金属物質もしくはガラス等のプラスチック物質等より形成され、例えばプレート、シリンダー、チューブ、小板または繊維といった形となる。支持物質は堅固であり、可撓性がある。ガラスが望ましい。
支持体の層の厚さは、例えば0.01〜100μm、特に0.1〜50μm、特に0.1〜30μm、さらに特に0.1〜10μmである。
当該層は、よく知られる手法により、例えば、組成物を融解し、必要ならば溶媒中のホモ-および／またはコポリマーを融解し、フィルム状にキャスティングし、その後溶媒を除去する。溶媒除去の後、フィルムをサブストレートから外すと、自立構造をした膜が得られる。
その膜製造に使用し得る他の方法には、表面-コーティングテクノロジーにおいて知られるものがあり、例えばスピン-コーティング、噴霧、ナイフ塗布法がある。スピン-コーティング法が望ましい。
適当な溶媒には、水、アルコール、エーテル、エステル、酸アミドおよびケトンがある。揮発性の高い溶媒、特にテトラヒドロフラン、または溶媒の混合物が特に適当である。
膜は透明またはわずかに不透明となる。好ましいのは透明である。層は好ましくは親水性である。
本発明は支持体の少なくとも一部(one side)を親水性ポリマー、イオノホアおよびフルオロホアでコートすることを含む光学的センサーにも関与し、活性層には式(Ｉ)のフルオロイオノホアの有効量が含まれる。
センサーにおける物質の励起可能な光学的範囲は、紫外線域から赤外線域にまで広がる。本発明で使用する固定化フルオロホアイオノホアは、非常に好ましい吸光・発光波長域を有しており、経済的な価格で知られるハロゲンもしくはキセノンランプまたは発光ダイオード等の低-エネルギー光源の使用が可能となる。好ましい励起光源は400nmまたはそれを超える波長の発光ダイオードである。蛍光検出に使用する検出器は、例えばフォトダイオードである。市販されている光学繊維は励起および検出に使用され得る。そのセンサーは一患者に使用した後に交換し得る。
光学的センサーは、好ましくは蛍光分光計を用いる水溶液中のナトリウムイオンの定量に特に適当である。その測定は、低濃度の場合、時間が短縮され、正確となる(例えばミリモーラー領域ないしナノモーラー領域)。
固定化フルオロホアイオノホアの重要な利点は、事実上pH値に左右されずに測定が可能となることである。フルオロホアにおけるプロトン交換はイオン検出には必要ではないためフルオロイオノホアの選択が自由となる。加えて、分析する溶液の直接測定が可能となり、それは経済的利点となる。しかしながら、必要に応じて、ある測定の場合には緩衝性分析溶液中で行うことが可能となり、それは例えば、フルオロホアがプロトン交換により生ずるシグナル変化を用いるときである。
その分析は、例えば体液(血液、尿、血清)、自然水または排水に直接行え、妨害陽イオンは、あらかじめ選択的に結合させ、または除去することが可能である。本発明の組成物は、媒質溶液中におけるナトリウムの生理学的量の測定に特に適当である。それは例えば50〜200molの範囲である。
好ましい蛍光分光分析に加えて、光学的測定の他の方法に、表面プラズモン共鳴分光分析、吸収分光分析、反射分光分析、干渉計使用法または表面-促進ラマンもしくは蛍光分光分析等の使用がある。
本発明はテストサンプル水溶液中のナトリウムイオンの光学的測定法にも関与し、それは本発明のセンサーを当該テストサンプル水溶液に接触させ、ポリマー層におけるフルオロホアの蛍光変化により測定する方法である。
本発明の方法は、例えば活性層がテストサンプルと接触することになる光学セルにおいて、活性ポリマー層を支持体に固定することにより行える。光学セルには窓がある。その窓を通して、励起のために活性層を照射し、分光蛍光計を使って蛍光放射を測定し得る。照射光の吸収を最大とするように、そして蛍光測定のための放射が最大となるように、その波長を調節し得る。強度を時間との相関関係として測定する。測定システムを整列させると、測定セルを通してテスト溶液のポンプ輸送等により、測定を不連続的にまたは連続的に行い得る。未知のナトリウムイオン濃度を測定するには、既知濃度のテストサンプルを使い蛍光強度に対して濃度をプロットして、最初にそのシステムの較正を行う。
本発明は、蛍光分光器によるナトリウムイオン測定に用いる光学センサーの使用にも関与する。
以下の実施例により本発明を説明する。
以下の略語を実施例において使用する：
ＤＡＢＣＯ：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭＳ(ＦＤ)：質量分析(フィールドデゾープション)
ａｂｓ．：吸収
ｅｍ．：放射
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＳ：質量スペクトル
ＦＡＢ：高速原子衝撃
ＲＰＭ：１分間あたりの回転数
Ａ)フルオロイオノホア
実施例Ａ１：化合物Ａ１の合成
ａ)
3,6-ジアミノアクリジン500mgを塩化トシル455mgとともに、ピリジン1mlを添加したＴＨＦ15mlに溶解し、反応混合物を21時間攪拌する。蒸発により反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲルで色層分析する。収率、ジトシル化合物を加えたモノトシル化合物110mg(12％)。
ｂ)
化合物１ 100mgを1-ブロモヘキサン50mgおよびカルボン酸カリウム46mgとともにＤＭＦ5ml中で80℃、４時間攪拌する。その反応混合物に水を加え、そしてｐＨ１に調節する。塩化メチレンで抽出した後、蒸発により乾燥、濃縮する。残留物をシリカゲルで色層分析する。収率、61％。ＭＳ(ＦＤ)：447
Ｃ)
化合物２ 1.14gを、硫酸と酢酸2:5の混合物25mlで、室温で22時間攪拌する。その反応混合物を2Ｎ ＮａＯＨ500mlに注ぎ、抽出は酢酸エチルで行う。蒸発による有機層の濃縮後、残留物を塩化メチレン／ヘキサンで再沈殿する。収率、93％。λmax.(吸収；ｃ＝1.3mg/50ml EtOH)：466nm.λmax.(放射；ｃ＝1.3mg/50ml EtOH)＝490nm。
ｄ)
25-カルボン酸-26,27,28-tri-tert-ブチルエステル-p-tert-ブチルカリクス[4]アレーン[1](50mg)をＴＨＦ2.5mlに入れ、塩化オキサリル60mgを加える。室温で3時間後、蒸発により濃縮し、高減圧下で乾燥する。残留物をＴＨＦ2.5mlに溶解させ、化合物３ 14mgおよびカルボン酸カリウム14mg添加する。一晩攪拌した後、蒸発により濃縮し、高減圧下で乾燥する。精製はシリカゲルでクロマトグラフィーにより行う。収率、40％。ＭＳ(ＦＡＢ)：1325(Ｍ＋Ｄ)+；1347(Ｍ＋Ｎａ)+。λmax.(吸収ＥｔＯＨ)：435nm；λmax.(放射ＥｔＯＨ)：511nm。
実施例Ａ２：化合物Ａ２の合成
カリクスアレーンカルボン酸トリエチルエステル(0.52mmol)を塩化チオニル2mlで2.5時間還流する。過剰の塩化チオニルを蒸留し、残留物を高減圧下で乾燥する。酸塩化物を塩化メチレン15mlに溶解させ、トリエチルアミンおよびＮ(3)-ｎ-ヘキシル-3,6-ジアミノアクリジンを各々１モル当量加える。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、5％酢酸で洗浄する。有機層を飽和炭酸水素溶液で洗浄し、蒸発により乾燥させ濃縮する。残留物の精製は、塩化メチレン／メタノール100:0〜1:1比でシリカゲルでクロマトグラフィーにより行う。ＦＡＢ-ＭＳ：1240[Ｍ＋Ｈ]+；1262[Ｍ＋Ｎａ]+。
Ｂ)ポリマーの合成
実施例Ｂ１：ポリウレタンＢＥＣ４５の合成
ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)(分子量：948(Siegfried))4.27g(4.5mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)40mlに溶解し、ブタンジオール(ＢＤＯ)0.18g(2.0mmol)およびＤＡＢＣＯ13mgを加える。60℃で、メチレンジフェニルジイソシアン酸(ＭＤＩ)1.63g(6.5mmol)を加える。30分後、さらにＴＨＦ3mlに溶解したＭＤＩ0.2g(0.8mmol)を少しづつ加える。16時間後、ＢＤＯ1ml(11mmol)を加える。さらに2時間後、その粘性溶液をメタノール1000mlに注ぐ。粘着性のポリマーを分離する。傾斜した後、ポリマーを乾燥する(室温／100mbarで16時間そして室温／2mbarで8時間)。
粗収率：3.97g(63％)
ＯＨ末端基：0.23モル当量／ｇ
ガラス転移温度＝−27℃
固有粘度ηinh＝0.246dl/g(0.5％ＴＨＦ溶液、25℃)
Ｃ)センサーの製作
実施例Ｃ１：アクリル酸ポリマーを用いたセンサーの製作
フルオロイオノホアＡ１ 0.5mgおよびポリ(ヒドロキシブチルアクリル酸)[Scientific Polymer Products,Ontario NY USAカタログ番号888]145mgをイソプロパノール0.5mlに溶解させる。上記溶液100μlを直径18mmのガラスサブストレートに5000ＲＰＭの速さで適用(スピン-コーティング)する。そのガラスサブストレートを室温で一晩乾燥させる。
数種の濃度の溶液をポンプにより、センサーを含むフローセルを通過させる。種々のナトリウム濃度と相関関係のあるシグナルを以下の表に列挙する。
実施例Ｃ２：ポリウレタンポリマーを用いたセンサー
フルオロイオノホアＡ１ 1.0mgおよびポリウレタン(ＢＥＣ４５)150mgをテトラヒドロフランに溶解する。
上記溶液100μlを直径18mmのガラスサブストレートに5000ＲＰＭの速さで適用(スピン-コーティング)する。そのガラスサブストレートを室温で一晩乾燥させる。
数種の濃度の溶液をポンプにより、センサーを含むフローセルを通過させる。種々のナトリウム濃度と相関関係のあるシグナルを以下の表に列挙する。
Ｄ)適用例：センサーを使ったイオン検出
装置：
テスト装置は通常の蛍光装置である。タングステンハロゲンランプの光線を励起源として使用し、種々のレンズまたはフィルターシステム(45°にセットした二色性フィルターを含む)により、フローセルに固定したセンサー表面に焦点を合わせる。放射光は、光ダイオード検出器に焦点が合い、蛍光強度がコンピューターでボルト(volts)として記録される。
最近、イオンの光学的分析は、より重要性を増しており、例えば適当な色素の吸光度または蛍光発光度の変化より、イオンの有無または濃度が測定される。オプトロウド(optrode)と呼ばれるセンサーは、通常、透明な支持物質および活性層からなる。活性層には、通常、透明な疎水性ポリマーおよび親油性可塑剤(lipophilic plasticiser)が含まれ、それらは、イオンの適当な拡散、活性成分の適当な溶解度を得ることを目的としている。活性成分は、イオンの錯化剤、電気的中性を保持する対イオン、ならびに環境の化学的変化または物理的変化の結果、測定可能な光学的シグナルを発する指示物質としての特定のイオノホアである。この種の光学的センサーの不都合な点は、その応答時間が長すぎることであり、pHに左右され、多様な使用について長期の安定性が悪く、感度が低過ぎることである。
応答時間は、いわゆるフルオロイオノホアを形成するイオノホアとフルオロホアの共有結合により短縮され得る。このようなフルオロイオノホアはWO89/00997およびUS 4 367 072で公表されている。
J.Mater.Chem.4(1),(1994),pp.145-151においてPerez-Jimenezらは、4アントラセンユニットをカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)とアミド結合またはエステル結合によって共有結合させる２つの新規なフルオロイオノホアについて述べている。不都合な蛍光-消光効果、および立体障害による低感度、低選択性は、分子において4アントラセンユニットが近接する結果として生じる。
驚くべきことに、すでに共有結合しているフルオロホアのみを含むカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)は高い感受性と選択性を示し、ナトリウム検出に非常に適切であることを、この度発見した。驚くべきことに、フルオロホアのみが選択的に、かつイオノホアの選択性を保持したままカリクス[4]アレーン(calix[4]arene)に共有結合し得ることも発見した。フルオロホアとイオノホアとの距離は、感度に悪影響を与えることなく、架橋基により予期に反して広い範囲で変化し得る。センサーとしての使用に必要な前提条件のイオン親和性は、カリクスアレーン(calixarene)を変化させても事実上変わらない。
本発明は、第一に式(Ｉ)
Ｒ06は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ1-Ｃ20アルキル、
Ｒ6は、Ｈまたは置換、非置換Ｃ1-Ｃ30アルキルもしくはＣ1-Ｃ30アルコキシ、
Ｒ1は、架橋基、ならびに
Ｆは、フルオロホア残基である。]のフルオロイオノホアに関与する。
Ｒ06は、特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ12アルキル、さらに特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ8アルキルである。
アルキルの例は、メチル、エチルであり、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルの位置異性体である。
好ましい実施態様では、Ｒ06は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
さらに特にＲ06は、第三級ブチルまたはエチルである。
Ｒ6は、特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、さらに特に直線状または分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチルであり、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルの位置異性体である。
特に好ましい実施態様では、Ｒ6は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
さらに特にＲ6は、第三級ブチルである。
架橋基Ｒ1は、その鎖中に、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される、１〜３０原子、好ましくは１〜２０原子、特に１〜１２原子を含むことができる。架橋基は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮのグループからなる一つまたはそれ以上の異なる原子団により割り込まれ得る炭化水素ラジカルである。その同一分子内のフルオロホアおよびイオノホア間における適当な内分子相互作用については、鎖において1〜6原子、特に1〜4原子で構成される架橋基等の短い架橋基を選択することが好都合である。
架橋基Ｒ1は、式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[式中、
Ｘ1は、-Ｏ-または-ＮＲ5、
Ｘ2は、直接結合または-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ5-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＳＯ2-Ｏ-、-Ｏ-ＳＯ2-、-Ｏ-ＳＯ2-Ｏ-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ5-、-ＮＲ5ＳＯ2-、-ＳＯ2-ＮＲ5-、-ＮＲ5-ＳＯ2-Ｏ-、-Ｏ-ＳＯ2ＮＲ5-および-ＮＲ5ＳＯ2-ＮＲ5-から選択される基、
Ｒ5は、ＨまたはＣ1-Ｃ30アルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキルメチルもしくは-エチル、フェニル、ベンジル、1-フェニルエチ-2-イル、
Ｒ3は、２価架橋基、
ｒは、０または１である。ただしＸ2が当該記述した基の一つであるとき、ｒは、１である。]に相当し得る。
Ｒ5が、アルキルであるとき、好ましくは、それは1〜6の炭素原子、特に1〜4の炭素原子となる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルおよびオクチルを含む。Ｒ5がシクロアルキルであるとき、それは好ましくはシクロヘキシルであり、Ｒ5がシクロアルキルメチルであるとき、それは好ましくはシクロヘキシルメチルである。好ましい実施態様では、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである。
２価架橋基Ｒ3は、好ましくは1-30炭素原子、さらに好ましくは1〜18炭素原子、特に1〜12炭素原子、さらに特に1〜8炭素原子で構成される炭化水素ラジカルであり、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシにより、または＝Ｏにより非置換、単置換または多置換となる。炭化水素ラジカルは、また、-Ｏ-、-Ｓ-および-ＮＲ5-(Ｒ5は好ましくはＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルである)のグループから選択される異なる原子により1回またはそれ以上、割り込まれ得る。
２価架橋基Ｒ3は、例えば直線状または分枝状であるＣ1-Ｃ20アルキレン、好ましくはＣ2-Ｃ12アルキレンである。例えば、メチレン、エチレン、1,2-または1,3-プロピレン、1,2-、1,3-または1,4-ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレン、ドデシレン、テトラデシレン、ヘキサデシレンおよびオクタデシレンを含む。
２価架橋基Ｒ3は、2〜12の、特に2〜6の、さらに特に2〜4のオキサアルキレン単位で構成され、アルケンラジカルにおいて2〜4の、好ましくは2〜3の炭素原子で構成されるポリオキサアルキレン等となり得る。Ｒ3は、特に、2〜6のオキサアルキレン単位で構成されるポリオキサエチレンまたはポリオキサプロピレンである。
２価架橋基Ｒ3は、例えばシクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロオクチレンまたはシクロドデシレン等のＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-またはＣ6-シクロアルキレンである。
２価架橋基Ｒ3はＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-またはＣ6-シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ12-または好ましくは-Ｃ1-Ｃ4-アルキル等となり得る。例えばシクロペンチル-ＣnＨ2n-およびシクロヘキシル-ＣnＨ2n-(nは1〜4である)である。-シクロヘキシル-ＣＨ2-が特に望ましい。
２価架橋基Ｒ3はＣ5-Ｃ12-、特にＣ5-Ｃ8-およびさらに特にＣ5-Ｃ6-シクロアルキル-(Ｃ1-Ｃ12アルキル)2-または好ましくは(Ｃ1-Ｃ4-アルキル)2等となり得る。例えばシクロペンチル-(ＣnＨ2n-)2およびシクロヘキシル-(ＣnＨ2n-)2(nは1〜4である)である。-ＣＨ2-シクロヘキシル-ＣＨ2-が特に望ましい。
ニ価架橋基Ｒ3は、例えば、ナフチレンまたは特にフェニレン等のＣ6-Ｃ14アリレン、特にＣ6-Ｃ10-アリレンとなり得る。
２価架橋基Ｒ3はＣ7-Ｃ20アルアルキレン、特にＣ7-Ｃ12-アラアルキレン等となり得る。アリレン-ＣnＨ2n-(アリレンはナフチレンまたは特にフェニレンであり、nは1〜4である)が望ましい。例えばベンジレンおよびフェニルエチレンである。
２価架橋基Ｒ3は、アリレン-(ＣnＨ2n-)2-(アリレンが好ましくはナフチレンまたは特にフェニレンであり、nは1〜4である)等である。例えば、キシリレン-およびフェニレン-(ＣＨ2ＣＨ2)-を含む。
好ましい実施態様では、架橋基Ｒ1は、好ましくは-ＮＲ5-(Ｒ5はＨであり、ｒは0であり、Ｘ2は直接結合する)である。
式(Ｉ)のＦを誘導するフルオロホアは、好ましくは、ナフタレン、アントラセン、ベンゾフラン、ベンゾジアジン、ベンゾトリオキサジン、ベンゾトリアゼピン、ピレンおよびクマリン等のカルボニル基、Ｃ-Ｃ二重結合および芳香環、さらに特に縮合環系から構成される。
式(Ｉ)のＦを誘導するフルオロホアは、式
フルオロホアは、好ましくはアクリジンまたはローダミンまたはそれらの誘導体、特に3,6-ジアミノアクリジンから誘導される。
本発明に用いるフルオロイオノホアは、好ましくは式(Ｉa)
特に好ましいのは式(Ｉa)のフルオロイオノホアであり、架橋基Ｒ1は式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[Ｘ1は上記式(II)の化合物で定義しており、Ｘ1は、好ましくはＮＨであり、Ｘ2は直接結合し、ｒは０であり、Ｒ6は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有し、Ｒ2は上記式(Ｉa)において示す意味および好ましい意味を有する。]である。
特に好ましいのは、Ｒ6が好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルもしくはエチルである、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。そしてＲ1は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。そしてＲ2は上記式(Ｉa)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
特に好ましいのは、Ｒ06が好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルもしくはエチルである、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。そしてＲ1は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。そしてＲ2は上記式(Ｉa)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
特に好ましいのは、Ｒ2が-ＮＲ01Ｒ02[Ｒ01およびＲ02は、何れも独立した特にＨであり、または直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキルであり、さらに特にＨまたは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ7アルキルである。]である、式(Ｉa)のフルオロイオノホアである。Ｒ1およびＲ6は上記式(Ｉ)の化合物において示す意味および好ましい意味を有する。
さらに特に好ましいのは、架橋基Ｒ1が式(II)
-Ｘ1-(Ｒ3)r-Ｘ2- (II)
[式中、Ｘ1は上記式(II)の化合物で定義しており、Ｘ1は好ましくはＮＨ2であり、Ｘ2は直接結合し、ｒは0であり、そして
Ｒ6は、好ましくは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキル、特に直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ4アルキル、さらに特に第三級ブチルであり、そして
Ｒ2は-ＮＲ01Ｒ02(Ｒ01およびＲ02は、何れも独立した特にＨであり、または直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ10アルキルであり、さらに特にＨまたは直線状もしくは分枝状Ｃ1-Ｃ7アルキルである。)である。]である、式(Ｉa)の蛍光イオノホアである。
ここでは、例えば、以下のフルオロイオノホア、式
および、式
のフルオロイオノホアについて特に記載している。
本発明は、イオノホア、式(Ｉb)
Ｙ′-(Ｒ3)r-Ｘ2-Ｆ (Ｉc)
[Ｒ6およびＲ06は、上記式(Ｉ)で定義しており、Ｒ3およびＸ2は上記式(II)で定義している
そして式(Ｉb)中、ＹはＣｌまたはＢｒであり、式(Ｉc)中、Ｙ′は-ＯＨまたは-ＮＨＲ03(Ｒ03はＨまたはＣ1-Ｃ6アルキルである)である。]と反応させることを含む化合物、式(Ｉ)の製造方法にも関与する。
式(Ｉ)の化合物の製造には、官能基が反応しないように、最初に保護基で保護する。鎖は、当該官能基Ｙ′の位置において伸張し得る。既知の方法として、例えばエーテル化、エステル化、アミド化、尿素形成、ウレタン形成がある。
式(Ｉc)および式(Ｉb)の化合物は、都合のよいことに等モル量で使用される。保護基および誘導官能基の方法は、有機化学の教科書から知ることができる
官能基を用いた連結は、通常の既知の方法に従って行い得る。原理的には、存在するどんな官能基であっても別の官能基に変換可能であり、例えば-ＣＨ2ＯＨ基を酸化によりカルボン酸に、カルボン酸をアミドまたはハロゲン化物に、アミン基をイソシアン酸基に、さらにアルコールまたはアミンを炭酸またはウレタンに変換可能である。アルコールまたはアミンでは、まず第一にハロカルボン酸(例えばクロロ酢酸)との反応が可能である。エポキシド、アジリン、ジオール、ジアミン、ジカルボン酸もしくはエステルならびにジイソシアン酸等の鎖-伸張剤は連続して一回またはそれ以上使用され、決まった手法により架橋基の長さを決定できる。これらの連結方法および手順は既知であり、専門の文献に記載されている。
その反応は、0〜200℃において通常の不活性化有機溶媒で行い得る。
適当な不活性化溶媒は非プロトン性溶媒であり、一溶媒のみで、または少なくとも二溶媒の混合形態として使用し得る。例えば、エーテル(ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチルまたはジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルまたはジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル)、ハロゲン化炭化水素(塩化メチル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン)、カルボン酸エステルおよびラクトン(酢酸エチル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、2-メトキシエチル酢酸、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン、ピバロラクトン)、カルボン酸アミドおよびラクタム(Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルリン酸三アミド、γ-ブチロラクタム、∈-カプロラクタム、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-アセチルピロリドン、Ｎ-メチルカプロラクタム)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド)、スルホン(ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、トリメチレンスルホン、テトラメチレンスルホン)、第三級アミン(Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルモルホリン)、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼンまたは置換ベンゼン(クロロベンゼン、ｏ-ジクロロベンゼン、1,2,4,-トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン)およびニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、フェニルアセトニトリル)等の脂肪族および芳香族炭化水素である。
式(Ｉ)の化合物は、沈殿、結晶、蒸留または抽出による通常の手法で単離でき、必要に応じて再結晶またはクロマトグラフィーにより精製し得る。
反応において生ずる酸は都合のよいことにハロゲン化水素受容体、例えばアルカリ金属炭酸塩または第三級アミン、特に立体障害のある第三級アミンと結合する。
さらに式(Ｉ)の化合物の製造方法の詳しくは実施例参照。
本発明のフルオロイオノホアは、蛍光の変化を手段とするナトリウムイオン検出光学的イオンセンサーの活性成分として適当である。
本発明は、本発明のフルオロイオノホアおよびポリマーからなる組成物にも関与している。
様々な親水性または疎水性ポリマーが、その“疎水性”組成物に適当であり、それは、ポリマーの含水率がポリマーに対し最大15(重量)％、好ましくは最大10(重量)％、特に最大5(重量)％、さらに特に最大3(重量)％であることを示している。都合のよいことに、ポリマーの平均分子量は少なくとも5,000、特に少なくとも10,000、更に特に、例えば20,000〜200,000ダルトン、特に50,000〜4,000,000ダルトンといったように少なくとも20,000ダルトンである。ポリマーは、他の成分を混合し、通常のコーティングの方法を用いて層を形成するには有機溶媒に溶解しなければならない。加えて、そのポリマーはイオン透過性でなければならない。ガラスの転移温度は好ましくは-130〜300℃である。100Hzおよび室温におけるポリマーの誘電率は、特に2〜50、さらに特に5〜15である。光学的な透明度は、特に350〜1200nm、さらに特に400〜900nmの範囲である。
適当なポリマーは、当分野の当業者に既知であり、ホモ-またはコポリマー、ブラックポリマー、移植片ポリマーまたはポリマー混合である。ポリマー混合は、高および低ガラス転移温度であるポリマー成分等からなり得る。ガラス転移温度は、極性、鎖の長さおよび構造単位の成分により調節できる。ポリマーは、例えばポリビニル化合物およびポリアクリル酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリエステルアミド、ポリアミドイミド、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリ尿素、ポリウレタン尿素およびポリシロキサンのグループから選択され、イオン性の塩基性基(例えばアミノ基)または酸性基(例えばカルボン酸またはスルホン酸グループ)を含むことが可能であり、それはイオン移動の改良の手助けとなる。
ポリオレフィン製造用のモノマーの例には、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸およびメタクリル酸Ｃ1-Ｃ30エステル、アクリル酸およびメタクリル酸Ｃ1-Ｃ30アミドまたはアクリル酸およびメタクリル酸アミド、Ｃ1-Ｃ20カルボン酸のビニルエステル、アクリロニトリル、スチレン、α-メチルスチレン、塩化ビニル、フッ化ビニル、塩化ビニリデン、Ｃ1-Ｃ30アルコールおよびポリウレタンのビニルエーテルが含まれる。
ポリエステル、ポリエステルアミドおよびポリアミドは、特にＣ2-Ｃ12-ジカルボン酸ならびにＣ2-Ｃ18-ジオールもしくはジアミンから構成される。ポリイミジンは特にＣ2-Ｃ18テトラカルボン酸およびＣ2-Ｃ18ジアミンから構成される。ポリエーテルは、脂肪族Ｃ2-Ｃ12ジオール(1,2-またはα,ω-連結)またはそのジオールおよびＣ8-Ｃ30ジグリシジルエーテル等の直線状付加物から特に構成される。ポリウレタンおよびポリ尿素は、Ｃ2-Ｃ18-ジオールもしくは-ジアミンならびにＣ2-Ｃ20-ジイソシアン酸および／もしくは-トリイソシアン酸から特に構成される。ポリシロキサンは、ジ-Ｃ1-Ｃ4アルキルシリルジクロロシランから特に構成される。
好ましい実施態様では、ポリマーは、Ｃ3-Ｃ6-アルカンジオールのポリエーテルのポリウレタンならびに脂肪族、脂環式の、脂環式-脂肪族、芳香族-脂肪族または芳香族Ｃ2-Ｃ20ジイソシアン酸であり、例えばポリテトラヒドロフランおよびビス(p-ジイソシアネートシクロヘキシル)メタン(Tecoflex)である。
他の好ましい実施態様では、ポリマーが、式III
Ｒ7は特にＨまたはメチルであり、Ｒ8は特にＨである。Ｘは特に-Ｏ-である。Ｒ9は特にＣ6-Ｃ18アルキルである。Ｒ9の例はヘキシル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシルである。
Ｒ10は特にＨまたはメチルであり、Ｒ11は特にＨであり、Ｒ12は特にＨである。Ｒ13は特に-ＣＮ、フェニル、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまたはＣ2-Ｃ6アシルオキシである。アシルオキシの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチロイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシを含む。
本発明は、(a)支持体および(b)親水性ポリマー、イオノホアおよびフルオロホアを含む物質にも関与しており、活性層には、式(Ｉ)のフルオロイオノホアの有効量を含んでいる。
支持体は好ましくは透明であり、ポリカーボネートもしくはアクリルガラス、金属物質もしくはガラス等のプラスチック物質等より形成され、例えばプレート、シリンダー、チューブ、小板または繊維といった形となる。支持物質は堅固であり、可撓性がある。ガラスが望ましい。
支持体の層の厚さは、例えば0.01〜100μm、特に0.1〜50μm、特に0.1〜30μm、さらに特に0.1〜10μmである。
当該層は、よく知られる手法により、例えば、組成物を融解し、必要ならば溶媒中のホモ-および／またはコポリマーを融解し、フィルム状にキャスティングし、その後溶媒を除去する。溶媒除去の後、フィルムをサブストレートから外すと、自立構造をした膜が得られる。
その膜製造に使用し得る他の方法には、表面-コーティングテクノロジーにおいて知られるものがあり、例えばスピン-コーティング、噴霧、ナイフ塗布法がある。スピン-コーティング法が望ましい。
適当な溶媒には、水、アルコール、エーテル、エステル、酸アミドおよびケトンがある。揮発性の高い溶媒、特にテトラヒドロフラン、または溶媒の混合物が特に適当である。
膜は透明またはわずかに不透明となる。好ましいのは透明である。層は好ましくは親水性である。
本発明は支持体の少なくとも一部(one side)を親水性ポリマー、イオノホアおよびフルオロホアでコートすることを含む光学的センサーにも関与し、活性層には式(Ｉ)のフルオロイオノホアの有効量が含まれる。
センサーにおける物質の励起可能な光学的範囲は、紫外線域から赤外線域にまで広がる。本発明で使用する固定化フルオロホアイオノホアは、非常に好ましい吸光・発光波長域を有しており、経済的な価格で知られるハロゲンもしくはキセノンランプまたは発光ダイオード等の低-エネルギー光源の使用が可能となる。好ましい励起光源は400nmまたはそれを超える波長の発光ダイオードである。蛍光検出に使用する検出器は、例えばフォトダイオードである。市販されている光学繊維は励起および検出に使用され得る。そのセンサーは一患者に使用した後に交換し得る。
光学的センサーは、好ましくは蛍光分光計を用いる水溶液中のナトリウムイオンの定量に特に適当である。その測定は、低濃度の場合、時間が短縮され、正確となる(例えばミリモーラー領域ないしナノモーラー領域)。
固定化フルオロホアイオノホアの重要な利点は、事実上pH値に左右されずに測定が可能となることである。フルオロホアにおけるプロトン交換はイオン検出には必要ではないためフルオロイオノホアの選択が自由となる。加えて、分析する溶液の直接測定が可能となり、それは経済的利点となる。しかしながら、必要に応じて、ある測定の場合には緩衝性分析溶液中で行うことが可能となり、それは例えば、フルオロホアがプロトン交換により生ずるシグナル変化を用いるときである。
その分析は、例えば体液(血液、尿、血清)、自然水または排水に直接行え、妨害陽イオンは、あらかじめ選択的に結合させ、または除去することが可能である。本発明の組成物は、媒質溶液中におけるナトリウムの生理学的量の測定に特に適当である。それは例えば50〜200molの範囲である。
好ましい蛍光分光分析に加えて、光学的測定の他の方法に、表面プラズモン共鳴分光分析、吸収分光分析、反射分光分析、干渉計使用法または表面-促進ラマンもしくは蛍光分光分析等の使用がある。
本発明はテストサンプル水溶液中のナトリウムイオンの光学的測定法にも関与し、それは本発明のセンサーを当該テストサンプル水溶液に接触させ、ポリマー層におけるフルオロホアの蛍光変化により測定する方法である。
本発明の方法は、例えば活性層がテストサンプルと接触することになる光学セルにおいて、活性ポリマー層を支持体に固定することにより行える。光学セルには窓がある。その窓を通して、励起のために活性層を照射し、分光蛍光計を使って蛍光放射を測定し得る。照射光の吸収を最大とするように、そして蛍光測定のための放射が最大となるように、その波長を調節し得る。強度を時間との相関関係として測定する。測定システムを整列させると、測定セルを通してテスト溶液のポンプ輸送等により、測定を不連続的にまたは連続的に行い得る。未知のナトリウムイオン濃度を測定するには、既知濃度のテストサンプルを使い蛍光強度に対して濃度をプロットして、最初にそのシステムの較正を行う。
本発明は、蛍光分光器によるナトリウムイオン測定に用いる光学センサーの使用にも関与する。
以下の実施例により本発明を説明する。
以下の略語を実施例において使用する：
ＤＡＢＣＯ：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭＳ(ＦＤ)：質量分析(フィールドデゾープション)
ａｂｓ．：吸収
ｅｍ．：放射
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＳ：質量スペクトル
ＦＡＢ：高速原子衝撃
ＲＰＭ：１分間あたりの回転数
Ａ)フルオロイオノホア
実施例Ａ１：化合物Ａ１の合成
ａ)
ｂ)
Ｃ)
ｄ)
実施例Ａ２：化合物Ａ２の合成
Ｂ)ポリマーの合成
実施例Ｂ１：ポリウレタンＢＥＣ４５の合成
ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)(分子量：948(Siegfried))4.27g(4.5mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)40mlに溶解し、ブタンジオール(ＢＤＯ)0.18g(2.0mmol)およびＤＡＢＣＯ13mgを加える。60℃で、メチレンジフェニルジイソシアン酸(ＭＤＩ)1.63g(6.5mmol)を加える。30分後、さらにＴＨＦ3mlに溶解したＭＤＩ0.2g(0.8mmol)を少しづつ加える。16時間後、ＢＤＯ1ml(11mmol)を加える。さらに2時間後、その粘性溶液をメタノール1000mlに注ぐ。粘着性のポリマーを分離する。傾斜した後、ポリマーを乾燥する(室温／100mbarで16時間そして室温／2mbarで8時間)。
粗収率：3.97g(63％)
ＯＨ末端基：0.23モル当量／ｇ
ガラス転移温度＝−27℃
固有粘度ηinh＝0.246dl/g(0.5％ＴＨＦ溶液、25℃)
Ｃ)センサーの製作
実施例Ｃ１：アクリル酸ポリマーを用いたセンサーの製作
フルオロイオノホアＡ１ 0.5mgおよびポリ(ヒドロキシブチルアクリル酸)[Scientific Polymer Products,Ontario NY USAカタログ番号888]145mgをイソプロパノール0.5mlに溶解させる。上記溶液100μlを直径18mmのガラスサブストレートに5000ＲＰＭの速さで適用(スピン-コーティング)する。そのガラスサブストレートを室温で一晩乾燥させる。
数種の濃度の溶液をポンプにより、センサーを含むフローセルを通過させる。種々のナトリウム濃度と相関関係のあるシグナルを以下の表に列挙する。
フルオロイオノホアＡ１ 1.0mgおよびポリウレタン(ＢＥＣ４５)150mgをテトラヒドロフランに溶解する。
上記溶液100μlを直径18mmのガラスサブストレートに5000ＲＰＭの速さで適用(スピン-コーティング)する。そのガラスサブストレートを室温で一晩乾燥させる。
数種の濃度の溶液をポンプにより、センサーを含むフローセルを通過させる。種々のナトリウム濃度と相関関係のあるシグナルを以下の表に列挙する。
装置：
テスト装置は通常の蛍光装置である。タングステンハロゲンランプの光線を励起源として使用し、種々のレンズまたはフィルターシステム(45°にセットした二色性フィルターを含む)により、フローセルに固定したセンサー表面に焦点を合わせる。放射光は、光ダイオード検出器に焦点が合い、蛍光強度がコンピューターでボルト(volts)として記録される。
Claims (16)
- ポリマーおよび下記式(Ｉa)：
[式中、Ｒ06はＨまたはＣ1-Ｃ20アルキルであり、
Ｒ6はＣ1-Ｃ30アルキルまたはＣ1-Ｃ30アルコキシであり、
Ｒ1は式(II)
｛式中、Ｘ1は-Ｏ-または-ＮＲ5-であり、Ｘ2は直接結合であり、そしてｒは０であり、
Ｒ5はＨまたはＣ1-Ｃ30アルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキル、Ｃ5-またはＣ6-シクロアルキルメチルもしくは-エチル、フェニル、ベンジルまたは1-フェニルエチ-2-イルである｝で示される架橋基であり、そして
Ｒ2が-ＮＲ01Ｒ02(Ｒ01およびＲ02は、各々独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-Ｃ30アルキルである)である]
で示されるフロオロイオノホアを含む、光学的センサー用組成物。 - Ｒ6が直鎖または分岐鎖Ｃ1-Ｃ4アルキルである、請求項１記載の組成物。
- Ｒ6が第三級ブチルである、請求項２記載の組成物。
- Ｒ06がＨまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-Ｃ4アルキルである、請求項１記載の組成物。
- Ｒ06が第三級ブチルまたはエチルである、請求項４記載の組成物。
- Ｘ1がＮＨである、請求項１記載の組成物。
- フルオロイオノホアが式
[式中、Ｒ15はＣ1-Ｃ20アルキルである]
で示される、請求項１記載の組成物。 - ポリマーが少なくとも５，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１記載の組成物。
- ポリマーがポリビニル化合物、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリイミド、ポリエステルアミド、ポリアミドイミド、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリ尿素、ポリウレタン尿素およびポリシロキサンからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
- ポリマーがイオン化し得る塩基性もしくは酸性基を有する、請求項１記載の組成物。
- ポリマーが式III
で示される同一のまたは異なる構造単位の１０〜９０mol％と、該ポリマーに基づき、式IV
で示される同一のまたは異なる構造単位の９０〜１０mol％を有するコポリマー
[式中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、ＨまたはＣ1-Ｃ4-アルキルであり、Ｘは-Ｏ-または-ＮＲ14-であり、Ｒ9はＣ6-Ｃ20アルキルであり、そしてＲ14はＨまたはＣ6-Ｃ20-アルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり、Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-Ｃ5アルキル、-ＣＯＮＨＣ1-Ｃ5アルキルまたは-ＣＯＮ(Ｒ14)Ｃ1-Ｃ5アルキルであるか、またはＲ12はＨであり、そしてＲ13は-ＣＮ、フェニル、クロロフェニル、Ｃ1-Ｃ12アルコキシまたはＣ2-Ｃ18アシルオキシである]
である、請求項９記載の組成物。 - (a)支持体と(b)親水性ポリマー、イオノホアおよびフルオロホアを含む活性層を形成する光学的センサー用材料であって、当該活性層が請求項１記載の式(Ｉa)のフルオロイオノホアの有効量を含む、材料。
- 支持体が透明である、請求項１２記載の材料。
- 支持体上の活性層の厚さが０．０１〜１００μmである、請求項１２記載の材料。
- 蛍光分光分析によるナトリウムイオン測定用の光学的センサーとしての、請求項１２記載の材料の使用。
- 請求項１２記載の材料の活性層を水性テストサンプルに接触させ、蛍光の変化を測定することを特徴とする、水性テストサンプル中のナトリウムイオンの光学的測定法。
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