JP4401075B2 - 葉酸結合タンパク質の改変体による腫瘍免疫の誘導 - Google Patents
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Description
本発明は、癌および免疫学の分野に関する。具体的には、本発明は、腫瘍抗原に対する腫瘍ワクチンについての組成物および方法に関し、そして細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によって認識されるこれらの抗原上の特定のエピトープに関する。より具体的には、本発明は、葉酸結合タンパク質(FBP)の改変体についての組成物および方法に関する。
腫瘍反応性T細胞は、ヒト癌に対する治療的応答を媒介することが報告されている(Rosenbergら、1988)。特定の例において、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)または腫瘍ワクチンを用いたヒト免疫治療試験において、これらの応答は、自己腫瘍に対するインビトロの細胞傷害性レベル(Aebersoldら、1991)または特定のHLA−A、HLA−B、HLA−Cの遺伝子産物の発現(Marincolaら、1992)のいずれかに相関した。現在の研究(Ioannidesら、1992)によれば、ウイルスにコードされた変異癌遺伝子に加えて、過剰発現された自己タンパク質が、種々の悪性腫瘍を有する患者において、腫瘍反応性細胞傷害性Tリンパ球(CTL)をある程度誘発し得ることが提唱されている(Ioannidesら、1992;Ioannidesら、1993;Brichardら、1993;Jeromeら、1991)。自己腫瘍反応性CTLは、リンパ球浸潤卵巣悪性腹水(Ioannidesら、1991)から生成され得、そして過剰発現タンパク質(例えば、HER−2)は、CTL認識についての標的であり得る(Ioannidesら、1992)。
本発明の目的は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7および配列番号8の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を、組成物として提供することである。
(I.定義)
本明細書中で使用する場合、「1つの(「a」または「an」)」は、1以上を意味し得る。本明細書中で請求項において、語「含む、包含する、含有する(comprising)」と組み合わせて使用する場合、用語「a」または「an」は、1以上を意味し得る。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第二以上のものを意味し得る。
(A.特定の実施形態)
本発明は、野生型葉酸結合タンパク質腫瘍Agと比べて、T細胞レセプターによるシグナル伝達を弱めるように、特に、強力な抗原への反復する曝露に引き続いて生じるアポトーシスの可能性を減少させるように改変された葉酸結合タンパク質腫瘍Agに関する。従って、E39(配列番号268)およびE41(配列番号269)のような葉酸結合タンパク質エピトープの改変体(これは「強力な」抗原である)は、「弱い」抗原として作用するように改変される。従って、本発明は、T細胞レセプターを介するシグナル伝達を弱めるための組成物および方法を利用する。
(1.CTLエピトープ)
現在までに報告されているCTLエピトープは、主に異物(ウイルス)タンパク質(自己タンパク質に対する相同性を全く有さないか、またはほとんど有さない)に由来する。自己タンパク質に対するCTL応答に関して、自己ペプチドMHCクラスI複合体に対して高い親和性を有するTCRを発現するT細胞は、発生中に胸腺において排除されることが予期される。種々の細胞株のHLA−A2.1分子から溶出された自己ペプチドは、P3〜P5およびP7〜P8で、ヒトCTLによって認識されるウイルスエピトープの配列と異なる残基を示す。これらの残基はTCRと接触し、相互作用する可能性が高いので、自己T細胞がすでに寛容性/アレルギー性であるペプチドに影響し得る。
本発明はまた、全細胞および他のペプチドとは無関係なタンパク質またはペプチド組成物に関し、これは、CTLによって免疫学的に認識されるエピトープを組み込む精製したタンパク質またはペプチドを含む。
Tリンパ球は、主要組織適合複合体(MHC)遺伝子座のクラスI分子およびクラスII分子に結合するペプチドフラグメントの形態の抗原を認識する。主要組織適合複合体(MHC)は、ヒト白血球抗原(HLA)を含む異なる種において記載される組織適合性抗原系を含むことを意味する一般的名称である。抗原に対するT細胞レセプター(TCR)は、少なくとも8個のポリペプチド鎖の複合体である(「Basic and Clinical Immunology」(1994)Stites,Terr and Parslow(編)Appleton and Large,Nenmanck Conn.)。これらの2つの鎖(α鎖およびβ鎖)は、MHC分子に結合した抗原ペプチドを認識し、従って、TCR内の実際のリガンド結合構造であるジスルフィド結合二量体を形成する。TCRα鎖およびTCRβ鎖は、免疫グロブリンタンパク質に多くの点で類似する。α鎖およびβ鎖のアミノ末端領域は、非常に多形であり、その結果、全T細胞集団内に、多くの異なるTCRα/β2量体(各々、抗原ペプチドおよびMHCの特定の組み合わせを認識または結合し得る)が存在する。
合理的ワクチン設計の目標は、生物学的に活性な化合物の構造アナログを生成することである。このようなアナログを作製することによって、変更に対して異なる感受性を有するか、または種々の他の分子の機能に影響を与え得る、天然分子よりも活性が高いかまたは安定であるワクチンを形成することが可能である。1つのアプローチでは、当業者は、本発明の葉酸結合タンパク質改変体またはそのフラグメントについての三次元構造を作製する。これは、X線結晶学、コンピュータモデリングまたは両方のアプローチの組合せによって達成され得る。代替的アプローチは、葉酸結合タンパク質改変体全体の官能基のランダム置換を含み、そして機能に対する得られる影響が決定される。
特定の免疫原組成物の免疫原性が、アジュバントとして知られる、免疫応答の非特異的刺激因子の使用によって増強され得ることが当該分野で周知である。適切なアジュバントとしては、受容可能な全ての免疫刺激化合物(例えば、サイトカイン、ケモカイン、補因子、毒素、マラリア原虫、合成組成物またはこのようなアジュバントをコードするLEEもしくはCEE)が挙げられる。
免疫治療剤は一般に、免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依存して、癌細胞を標的化および破壊する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞抗原であるかまたは腫瘍細胞抗原に類似した、葉酸結合タンパク質改変体であり得る。改変体単独は、治療のエフェクターとして役立ち得るか、または他の細胞を補充して、実際に細胞殺傷をもたらし得る。改変体はまた、薬物または毒素(例えば、化学治療剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に結合体化され得、そして標的化剤として単に役立ち得る。このような抗体結合体は免疫毒素と呼ばれ、そして当該分野で周知である(各々本明細書中に参考として援用される、米国特許第5,686,072号、米国特許第5,578,706号、米国特許第4,792,447号、米国特許第5,045,451号、米国特許第4,664,911号および米国特許第5,767,072号を参照のこと)。あるいは、エフェクターは、直接的または間接的のいずれかで腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を保有するリンパ球であり得る。種々のエフェクター細胞としては、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が挙げられる。
特定の局面の免疫治療は、免疫刺激分子を因子として、またはより好ましくは例えば以下のような別の因子と関連して使用することである:サイトカイン(例えば、IL−2、IL−4、IL−12、GM−CSF、腫瘍壊死因子);インターフェロンα、βおよびγ;F42Kおよび他のサイトカインアナログ;ケモカイン(例えば、MIP−1、MIP−1β、MCP−1、RANTES、IL−8);または増殖因子(例えば、FLT3リガンド)。
癌の受動免疫治療のための多数の異なるアプローチが存在する。これらは、以下のように広範に分類され得る:ワクチン単独の注射;毒素または化学療法剤にカップリングしたワクチンの注射;放射性同位体にカップリングしたワクチンの注射;抗イディオタイプワクチンの注射;および最後に、骨髄における腫瘍細胞のパージング。
本発明のいくつかの実施形態では、能動免疫治療が用いられ得る。能動免疫治療では、葉酸結合タンパク質改変体(例えば、ペプチドまたはポリペプチド)、葉酸結合タンパク質改変体をコードする核酸、および/またはさらなるワクチン成分(例えば、葉酸結合タンパク質改変体を発現する細胞(例えば、腫瘍細胞と融合した樹状細胞、またはこの抗原を発現する、自己もしくは同種異系の腫瘍細胞組成物)、アジュバント、組換えタンパク質、免疫調節因子など)が投与される(RavindranathおよびMorton,1991;MortonおよびRavindranath,1996;Mortonら,1992;Okamotoら,1997;Kuglerら,2000;Trefzerら,2000;Mitchellら,1990;Mitchellら,1993)。
養子免疫治療では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球は、インビトロで単離されるか、リンホカイン(例えば、IL−2)によって活性化されるか、または腫瘍壊死についての遺伝子を用いて形質導入され、そして再度投与される(Rosenbergら,1988;1989)。これを達成するために、本明細書中に記載のように、アジュバントを取り込んだ抗原性ペプチド組成物と組合せた免疫学的有効量の活性化リンパ球を動物(またはヒト患者)に投与する。活性化リンパ球は、最も好ましくは、血液または腫瘍サンプルから以前に単離し、そしてインビトロで活性化(または「増大」)させた、患者自身の細胞である。特定の実施形態では、患者のリンパ球は、培養されるかまたは数が増大されるかまたは活性(例えば、抗原に対する免疫反応性)に関して選択される。この形態の免疫治療は、黒色腫および腎臓癌の後退のいくつかの例を生じた。
本発明は、能動免疫および受動免疫の両方の実施形態において使用するためのワクチンを意図する。ワクチンとして使用することが好適であると提案されている免疫原性組成物は、本明細書中に開示した様式において調製した、免疫原性CTL刺激ペプチドから最も容易に直接的に調製され得る。好ましくは、抗原性物質は、充分に透析されて、所望でない低分子量分子が除去され、そして/または所望のビヒクル中へのより容易な処方のために凍結乾燥される。
本発明の抗原性組成物が、当該分野で周知である方法により生成され得、そのような方法としては、固相合成により化学合成し、そしてその化学反応物質をHPLCによって他の生成物から精製すること;または本発明の抗原を含むペプチドもしくはポリペプチドをコードする核酸配列(例えば、DNA配列)を、インビトロ翻訳系もしくは生細胞中で発現させることによる生成が、挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、その抗原性組成物は、単離され、そして望ましくない1つ以上の低分子量分子を除去するために徹底的に透析され、そして/または所望のビヒクル中により容易に処方するために凍結乾燥される。ワクチン成分においてなされるさらなるアミノ酸、変異、化学的改変などは、もし存在する場合は、好ましくは、そのエピトープ配列の抗体認識を実質的に妨害しないことが、さらに理解される。
特定の実施形態において、免疫応答が、抗原をコードする核酸で動物をトランスフェクトすること、または抗原をコードする核酸を動物に接種することによって、促進され得る。その後、標的動物内に含まれる1つ以上の細胞は、その動物へのその核酸の投与後に、その核酸によりコードされる配列を発現する。従って、そのワクチンは、免疫プロトコルに有用な「遺伝子ワクチン」を包含し得る。ワクチンはまた、例えば、抗原のペプチド配列またはポリペプチド配列のすべてもしくは一部をコードする、核酸(例えば、cDNAまたはRNA)の形態であり得る。その核酸によるインビボでの発現は、例えば、プラスミド型ベクター、ウイルスベクター、またはウイルス構築物ベクター/プラスミド構築物ベクターにより得る。
別の実施形態において、その抗原を発現する細胞が、そのワクチンを含み得る。その細胞は、培養物、組織、器官、または生物から単離され得、そして細胞性ワクチンとして動物に投与され得る。従って、本発明は、「細胞性ワクチン」を企図する。その細胞は、抗原をコードする核酸で、その抗原の発現を増強するためにトランスフェクトされ得る。当然、その細胞はまた、1つ以上のさらなるワクチン成分(例えば、免疫調節剤またはアジュバント)を発現し得る。ワクチンは、その細胞のすべてまたは一部を包含し得る。
改変および変化が、本発明のペプチドおよびそのペプチドをコードするDNAセグメントの構造においてなされ得、望ましい特徴を備えたタンパク質またはペプチドをコードする機能性分子をなお入手し得る。以下は、等価であるかまたは改善さえされている第2世代分子を生成するためにタンパク質のアミノ酸を変化させることに基づく考察である。そのアミノ酸変化は、そのDNA配列のコドンを、以下のコドン表に従って変化させることによって達成され得る。
(改変アミノ酸、非天然アミノ酸、または希少なアミノ酸)
特定の実施形態において、抗原性組成物は、例えば、その免疫原性を増強させるか、または免疫学的に機能が等価な配列を生成もしくは同定する目的で変異される。変異誘発の方法は、当業者に周知である(Sambrookら,1987)。
核酸の複製、発現または変異誘発をもたらすために、その核酸を、細胞に送達(「移入」)し得る。細胞のトランスフェクションは、特定の実施形態において、その後の薬学的ワクチンへの精製および調製のために、1以上のワクチン成分を組換え生成するために使用され得る。他の実施形態において、核酸は、動物に投与される遺伝子ワクチンとして構成され得る。他の実施形態において、この核酸は、細部へトランスフェクトされ、この細胞が、細胞ワクチン成分として動物に投与される。その核酸は、裸の組換えDNAのみからなってもよいし、例えば、核酸を保護し、そして/または特定の細胞型へこれを標的化する補助するためのさらなる材料を含んでいてもよい。
「プロモーター」は、核酸配列の領域にある制御配列であり、この核酸配列において転写の開始および転写速度を制御する。プロモーターは、調節タンパク質および調節分子が、例えば、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子を結合して、核酸配列の特定の転写を開始し得る遺伝子エレメントを含み得る。句「作動可能に配置される」、「作動可能に連結される」、「制御下」、および「転写制御下」とは、転写開始および/またはその配列の発現の制御に対する核酸配列と関連して、プロモーターが正確な機能位置および/または方向にあることを意味する。
特定の開始シグナルがまた、コード配列の効率的な翻訳のために必要とされ得る。これらのシグナルとしては、ATG開始コドンまたは隣接配列が挙げられる。外因性の翻訳制御シグナル(ATG開始コドンを含む)が提供されることが必要とされ得る。当業者は容易にこれを決定し得、そして必要なシグナルを提供し得る。開始コドンは、挿入物全体の翻訳を確実にするために、所望されるコード配列の読み取り枠と「インフレーム」でなければならないことが周知である。外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然または合成のいずれでもあり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメントを含ませることによって増強され得る。
ベクターは、複数の制限酵素部位を含む核酸領域であるマルチクローニング部位(MCS)を含み得、その複数の制限酵素部位はいずれも、ベクターを消化するための標準的な組換え技術と組み合わせて使用され得る(例えば、Carbonelliら,1999,Levensonら,1998,およびCocea,1997(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。「制限酵素消化」は、核酸分子中の特定の位置でのみ機能する酵素を用いた、核酸分子の触媒性切断をいう。多くのこれらの制限酵素が市販されている。このような酵素の使用は、当業者によって広く理解されている。頻繁には、ベクターは、外因性配列がそのベクターに連結されるのを可能とするために、MCS内で切断する制限酵素を用いて直鎖化または断片化される。「連結」は、2つの核酸フラグメント(これらは、互いに隣接していても隣接していなくてもよい)の間でホスホジエステル結合を形成するプロセスをいう。制限酵素および連結反応に関する技術は、組換え技術の分野の当業者に周知である。
最も転写される真核生物RNA分子は、RNAスプライシングを受けて、一次転写物からイントロンを取り除く。真核生物ゲノム配列を含むベクターは、タンパク質発現のために転写物の適切なプロセシングを保証するために、ドナーおよび/またはアクセプタースプライシング部位を必要とし得る(例えば、Chandlerら,1997(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。
本発明のベクターまたは構築物は、一般的に、少なくとも1つの終止シグナルを含む。「終止シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写物の特定の終止に関与するDNA配列から構成される。従って、特定の実施形態では、RNA転写物の生成を終了させる終止シグナルが意図される。ターミネーターは、所望されるメッセージレベルを達成するためにインビボで必要とされ得る。
発現、特に、真核生物での発現では、転写物の適切なポリアデニル化をもたらすために、ポリアデニル化シグナルが代表的に含まれ得る。ポリアデニル化シグナルの性質は、本発明の首尾良い実施に対して重要であるとは考えられず、任意のこのような配列が使用され得る。好ましい実施形態としては、種々の標的細胞において都合が良くそして良好に機能することが知られている、SV40ポリアデニル化シグナルまたはウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが挙げられる。ポリアデニル化は、転写物の安定性を増加させ得るか、または細胞質輸送を容易にし得る。
宿主細胞中においてベクターを増殖させるために、このベクターは、複製を開始させる特定の核酸配列である複製起点部位(しばしば、「ori」と称される)を1つ以上含み得る。あるいは、宿主細胞が酵母である場合には、自律複製配列(ARS)が使用され得る。
本発明の特定の実施形態では、本発明の核酸構築物を含む細胞は、発現ベクター中にマーカーを含ませることによって、インビトロまたはインビボで同定され得る。このようなマーカーは、その発現ベクターを含む細胞の容易な同定を可能とする同定可能な変化を、細胞に付与する。一般的には、選択マーカーは、選択を可能にする特性を付与するマーカーである。ポジティブ選択マーカーは、そのマーカーの存在がその選択を許容するマーカーであり、一方、ネガティブ選択マーカーは、その存在がその選択を妨げるマーカーである。ポジティブ選択マーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
特定の実施形態では、プラスミドベクターが、宿主細胞を形質転換するための使用に意図される。一般的に、宿主細胞と適合性の種に由来するレプリコンおよび制御配列を含むプラスミドベクターが、これらの宿主と関連して使用される。ベクターは通常、複製部位、ならびに形質転換された細胞において表現型選択を提供し得るマーキング配列を保有する。非制限的な例において、E.coliはしばしば、pBR322(E.coli種由来のプラスミド)の誘導体で形質転換される。pBR322は、アンピシリン耐性およびテトラサイクリン耐性についての遺伝子を含み、これにより、形質転換された細胞を容易に同定するための手段を提供する。pBRプラスミド、または他の微生物プラスミドもしくはファージはまた、例えば、それ自体のタンパク質の発現のためにその微生物によって使用され得るプロモーターを含まなければならないか、または含むように改変されなければならない。
特定のウイルスが、レセプター媒介性エンドサイトーシスを介して細胞に感染または細胞に侵入する能力、および安定かつ効率的にウイルス遺伝子を宿主細胞ゲノムに組込みそして発現する能力は、それらのウイルスを、細胞(例えば、哺乳動物細胞)に外来核酸を転移させるための魅力的な候補とする。本発明のワクチン成分は、1つ以上の葉酸結合タンパク質改変体の抗原性組成物または他の成分(例えば、葉酸結合タンパク質改変体の免疫調節物質またはアジュバントなど)をコードするウイルスベクターであり得る。本発明の核酸を送達するために使用され得るウイルスベクターの非制限的な例を、以下に記載する。
核酸の送達のための特定の方法は、アデノウイルス発現ベクターの使用を含む。アデノウイルスベクターは、ゲノムDNAへの組込みについて低い能力を有することが公知であるが、この特徴は、これらのベクターによって付与される遺伝子転移効率の高さによって相殺される。「アデノウイルス発現ベクター」は、(a)構築物のパッケージングを支持するため、および(b)その中にクローン化された組織特異的または細胞特異的な構築物を最終的に発現させるために十分なアデノウイルス配列を含む構築物を含むことを意味する。アデノウイルスの遺伝子構成(36kbの直鎖状二本鎖DNAウイルス)についての見識により、アデノウイルスDNAの大片を、7kbまでの外来配列で置換することが可能である(GrunhausおよびHorwitz,1992)。
アデノウイルスに補助されるトランスフェクションを使用して、核酸を細胞に導入し得る。トランスフェクション効率の増加が、アデノウイルスと組み合わせた系を使用する細胞系において報告された(KelleherおよびVos,1994;Cottenら,1992;Curiel,1994)。アデノ随伴ウイルス(AAV)は、本発明の葉酸結合タンパク質改変体ワクチンにおいて使用するために魅力的なベクター系である。なぜなら、AAVは高頻度の組込みを有し、そして非分裂細胞に感染し得、それによりAAVを、例えば、組織培養において(Muzyczka,1992)またはインビボにおいて哺乳動物細胞に遺伝子を送達するために有用とするからである。AAVは、感染性について、広範な宿主範囲を有する(Tratschinら,1984;Laughlinら,1986;Lebkowskiら,1988;McLaughlinら,1988)。rAAVベクターの生成および使用に関する詳細は、米国特許第5,139,941号および同第4,797,368号(各々が、本明細書中で参考として援用される)において記載されている。
レトロウイルスは、宿主ゲノムにその遺伝子を組み込むその能力、大量の外来遺伝物質を転移させる点、広範なスペクトルの種および細胞型に感染する点、ならびに特別な細胞株にパッケージングされる点(Miller,1992)に起因して、ワクチンにおいて葉酸結合タンパク質改変体抗原を送達するベクターとして有望である。
他のウイルスベクターが、本発明においてワクチン構築物として使用され得る。ワクシニアウイルス(Ridgeway,1988;BaichwalおよびSugden,1986;Couparら,1988)、シンドビスウイルス、サイトメガロウイルスおよび単純ヘルペスウイルスのようなウイルスに由来するベクターが使用され得る。これらは、種々の哺乳動物細胞にいくつかの魅力的な特徴を与える(Friedmann,1989;Ridgeway,1988;BaichwalおよびSugden,1986;Couparら,1988;Horwichら,1990)。
送達される核酸は、特定の結合リガンドを発現するように操作された感染性ウイルスの中に収容され得る。従って、ウイルス粒子は、標的細胞の同族(cognate)レセプターに特異的に結合し、そしてその細胞に成分を送達する。レトロウイルスベクターの特異的標的化を可能にするように設計された新規なアプローチが、近年、ウイルスのエンベロープにラクトース残渣を化学的に付加することによるレトロウイルスの化学的改変に基づいて開発された。この改変は、シアロ糖タンパク質レセプターを介した肝細胞の特異的感染を可能にし得る。
本発明で使用するためのオルガネラ、細胞、組織または生物体の形質転換のために核酸を送達する適切な方法は、本明細書中に記載されるか、または当業者に公知であるような、核酸(例えば、DNA)をオルガネラ、細胞、組織または生物体に導入し得る実質的に任意の方法を含むと考えられる。このような方法としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:注入によるような、DNAの直接的送達(米国特許第5,994,624号、同第5,981,274号、同第5,945,100号、同第5,780,448号、同第5,736,524号、同第5,702,932号、同第5,656,610号、同第5,589,466号、および同第5,580,859(各々が、本明細書中で参考として援用される))であって、これはマイクロインジェクションを含む(HarlanおよびWeintraub,1985;米国特許第5,789,215号(本明細書中で参考として援用される));エレクトロポレーションによる(米国特許第5,384,253号(本明細書中で参考として援用される);Tur−Kaspaら,1986;Potterら,1984);リン酸カルシウム沈降による(GrahamおよびVan Der Eb,1973;ChenおよびOkayama,1987;Rippeら,1990);DEAE−デキストランと、次いでポリエチレングリコールを使用することによる(Gopal,1985);直接的な音波負荷(sonic loading)による(Fechheimerら,1987);リポソーム媒介性トランスフェクション(NicolauおよびSene,1982;Fraleyら,1979;Nicolauら,1987;Wongら,1980;Kanedaら,1989;Katoら,1991)およびレセプター媒介性トランスフェクションによる(WuおよびWu,1987;WuおよびWu,1988);マイクロプロジェクタイルボンバードメントによる(PCT出願番号WO 94/09699および同95/06128;米国特許第5,610,042号;同第5,322,783号;同第5,563,055号;同第5,550,318号;同第5,538,877号;および同第5,538,880(各々が、本明細書中で参考として援用される));炭化ケイ素繊維での撹拌による(Kaepplerら,1990;米国特許第5,302,523号および同第5,464,765号(各々が、本明細書中で参考として援用される));Agrobacterium媒介性形質転換による(米国特許第5,591,616号および同第5,563,055号(各々が、本明細書中で参考として援用される));またはプロトプラストのPEG−媒介性形質転換による(Omirullehら,1993;米国特許第4,684,611号および同第4,952,500号(各々が、本明細書中で参考として援用される));乾燥/阻害(desiccation/inhibition)媒介性DNA取り込みによる(Potrykusら,1985)、およびこれらの方法の任意の組み合わせ。これらのような技術の適用を通して、オルガネラ、細胞、組織または生物体を、安定的または一過的に形質転換し得る。
特定の実施形態では、1つ以上の注入(すなわち、針での注入)を介して、核酸を、オルガネラ、細胞、組織または生物体に送達し得る。核酸の注入方法は、本明細書中に記載されており、そして当業者に周知である。本発明のさらなる実施形態は、細胞への直接的なマイクロインジェクションによる核酸の導入を含む。直接的なマイクロインジェクションを使用して、Xenopusの卵母細胞に核酸構築物が導入されている(HarlandおよびWeintraub,1985)。使用される葉酸結合タンパク質改変体の量は、抗原の性質、ならびに使用されるオルガネラ、細胞、組織または生物体に応じて変動し得る。
本発明の特定の実施形態では、エレクトロポレーションを介して、核酸を、オルガネラ、細胞、組織または生物体に導入する。エレクトロポレーションは、高電圧の電気的放電に対して、細胞およびDNAの懸濁物を曝露させることを含む。この方法のいくつかの改変では、特定の細胞壁分解酵素(例えば、ペクチン分解酵素)を使用して、標的のレシピエント細胞を、未処理細胞よりもエレクトロポレーションによる形質転換に感受性にさせる(米国特許第5,384,253号(本明細書中で参考として援用される))。あるいは、レシピエント細胞は、機械的傷害によって、形質転換により感受性になされ得る。
本発明の他の実施形態において、リン酸カルシウム沈殿を使用して、核酸が、細胞に導入される。ヒトKB細胞は、この技術を使用して、アデノウイルス5DNAでトランスフェクトされた(GrahamおよびVan Der Eb、1973)。またこの様式で、マウスL(A9)細胞、マウスC127細胞、CHO細胞、CV−1細胞、BHK細胞、NIH3T3細胞およびHeLa細胞は、ネオマイシンマーカー遺伝子でトランスフェクトされ(ChenおよびOkayama、1987)、ラット肝細胞は、種々のマーカー遺伝子でトランスフェクトされた(Rippeら、1990)。
別の実施形態において、DEAE−デキストラン後にポリエチレングリコールを使用して、核酸が、細胞に送達される。この様式で、レポータープラスミドは、マウス骨髄腫細胞および赤白血病細胞に導入された(Gopal、1985)。
本発明のさらなる実施形態において、1つ以上のワクチン成分または核酸が、脂質複合体(例えば、リポソーム)中に内包され得る。リポソームは、リン脂質二重膜および内部水性媒体によって特徴付けられる小胞構造である。多重膜リポソームは、水性媒体によって分離される複数の脂質層を有する。多重膜リポソームは、リン脂質が過剰な水溶液に懸濁される場合に、自然に形成する。脂質成分は、閉鎖した構造の形成ならびに水および溶解した溶質の脂質二重膜間での内包の前に、自己再構成を行う(GhoshおよびBachhawat、1991)。また、核酸が、Lipofectamine(Gibco BRL)またはSuperfect(Qiagen)と複合体化されることが企図される。
レセプター媒介送達ビヒクルを使用して送達するために、1つ以上のワクチン成分または核酸が、使用され得る。このワクチン成分または核酸は、標的細胞に生じるレセプター媒介エンドサイトーシスによる高分子の選択的取り込みを利用する。種々のレセプターの細胞型特異的分布を考慮して、この送達法は、別の程度の特異性を本発明に加える。別の哺乳動物細胞型に関して特異的な送達が記載されている(WuおよびWu、1993(本明細書中に参考として援用される))。
微粒子ボンバードメント技術を使用して、少なくとも1つの細胞小器官、細胞、組織または生物に核酸を導入し得る(米国特許第5,550,318号;同第5,538,880号;同第5,610,042号;およびPCT出願WO94/09699(これらの各々が本明細書中に参考として援用される)。この方法は、DNA被覆微粒子を高速に加速して細胞膜を貫通させ、そして細胞を殺傷することなくこの微粒子を細胞内に侵入させる能力に依存する(Kleinら、1987)。当該分野において公知の、種々の広範な微粒子ボンバードメント技術が存在し、これらの多くは、本発明に適用可能である。
本明細書中で使用される場合、用語「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は、交換可能に使用され得る。これらの用語の全てはまた、引き続く世代のいずれかまたは全てである、これらの子孫を含む。故意の変異または偶然の変異に起因して、全ての子孫が同一でなくてもよいことが、理解される。異種核酸配列を発現する点で、「宿主細胞」は、原核生物細胞または真核生物細胞をいい、そしてベクターを複製し得るおよび/またはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現し得る、任意の形質転換可能な生物を含む。宿主細胞は、ベクターについてのレシピエントとして使用され得、そして使用されている。宿主細胞は、「トランスフェクト」されても、「形質転換」されてもよく、このトランスフェクトまたは形質転換は、外因性核酸が宿主細胞に移入されるかまたは導入されるプロセスをいう。形質転換された細胞は、目的の初代細胞およびその子孫を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「操作される(操作された)」細胞または「操作される(操作された)」宿主細胞、および「組換え」細胞または「組換え」宿主細胞は、外因性核酸配列(例えば、ベクター)が導入された細胞をいうことが、意図される。よって、組換え細胞は、組換え的に導入された核酸を含まない天然に存在する細胞と区別可能である。
上記の組成物の少なくとも一部または全てを含む多くの発現系が、存在する。原核生物ベースの系および/または真核生物ベースの系が、本発明を用いて核酸配列、またはその同族のポリペプチド、タンパク質およびペプチドを産生する用途のために使用され得る。多くのこのような系は、市販されており、そして広範に利用可能である。
任意の場合において、ワクチン成分(例えば、抗原性のペプチドまたはポリペプチド、あるいは、タンパク質組成をコードする核酸)は、化学合成試薬、細胞または細胞成分から単離および/または精製され得る。ワクチン成分を産生する方法において、精製は、任意の適切な技術(本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知である(例えば、Sambrookら、1987))によって達成される。特定の実施形態における用途のために好ましいが、本発明の抗原性組成物または他のワクチン成分が常に最も精製された状態で提供されることは、一般に必要とされない。さらに、天然の状態と比較して所望の化合物中に富化されるにもかかわらず、ほとんど実質的に精製されていないワクチン成分が、特定の実施形態(例えば、タンパク質産物の回収)において、または発現したタンパク質の活性を維持する際に、有用性を有することが、企図される。しかし、不活性な産物もまた特定の実施形態(例えば、抗体生成を介する抗原性の決定)における有用性をまた有することが、企図される。
本発明の抗原性組成物は、より有効なワクチンを形成するために1つ以上のさらなる成分と組み合わされ得ることが、意図される。さらなる成分の非限定的な例としては、例えば、本発明の抗原性組成物および/またはさらなる成分に対する免疫応答を刺激する、1つ以上のさらなる抗原、免疫調節因子、またはアジュバントが挙げられる。
例えば、免疫調節因子が、細胞の応答または患者(例えば、動物)の応答を増大するワクチン中に含まれ得ることが意図される。免疫調節因子は、精製タンパク質、免疫調節因子をコードする核酸、および/または免疫調節因子を発現する細胞として、ワクチン組成物中に含まれ得る。以下の節は、目的の免疫調節因子の非限定的な例を列挙し、そして免疫調節因子の種々の組み合わせが、特定の実施形態で使用され得ることが意図される(例えば、サイトカインおよびケモカイン)。
βインターフェロン(IFN−b)は、多くの細胞型(上皮細胞、線維芽細胞およびマクロファージを含む)により産生される低分子量タンパク質である。内因性IFN−βを発現する細胞は、ウイルスの感染および複製に耐性である。マウス由来のβ−インターフェロン遺伝子(GenBank登録番号X14455,X14029)およびヒト由来のβ−インターフェロン遺伝子(GenBank登録番号J00218,K00616およびM11029)が、単離および配列決定されている。IFN−βは、細胞複製を抑制し、そして分化またはアポトーシスを誘導することによって直接的に、およびマクロファージおよびNK細胞の殺腫瘍性を活性化し、腫瘍新脈管形成を抑制し、そして特定の免疫応答を刺激することにより間接的にの両方で、腫瘍増殖を阻害し得る多機能性糖タンパク質である。
インターロイキン−2(IL−2)(最初はT細胞増殖因子Iと命名された)は、T細胞増殖の非常に熟達した誘発因子であり、Tリンパ球の全ての亜集団についての増殖因子である。IL−2は、休止細胞における細胞周期の進行を誘発し、従って、活性化Tリンパ球のクローン増殖を可能にする抗原非依存性増殖因子である。新しく単離された白血病細胞もまた、IL2を分泌し、これに応答するので、IL2は、ATLを悪化させ得るこれらの細胞についてのオートクライン増殖モジュレーターとして機能し得る。IL2はまた、活性化B細胞の増殖を促進するが、これは、さらなる因子(例えば、IL4)の存在を必要とする。インビトロのIL2はまた、乏突起膠細胞の増殖を刺激する。T細胞およびB細胞に対するこの効果に起因して、IL−2は、免疫応答の中心的調節因子である。これはまた、抗炎症反応、造血および腫瘍監視において役割を果たす。IL2は、周辺白血球におけるIFN−γの合成を刺激し、そしてまたIL−1、TNF−aおよびTNF−bの分泌を誘導する。LAK細胞(リンホカイン活性化キラー細胞)の増殖における活性とは別に、殺腫瘍性サイトカインの分泌の誘導は、おそらく、IL2の抗腫瘍活性を担う主な因子である。
GM−CSFは、好中球系統、好酸球系統および単球系統の増殖および分化を刺激する。これはまた、対応する成熟形態を機能的に活性化し、例えば、特定の細胞表面接着タンパク質(CD−11A、CD−11C)の発現を増加する。これらのタンパク質の過剰発現は、炎症部位における顆粒球の観察される局所的蓄積に対する1つの説明であり得る。さらに、GM−CSFはまた、好中球活性の刺激因子であるfMLP(ホルミル−Met−Leu−Phe)に対するレセプターの発現を増加する。
インターロイキン、サイトカイン、インターロイキンもしくはサイトカインをコードする核酸、および/またはこのような化合物を発現する細胞は、可能なワクチン成分として意図される。インターロイキンおよびサイトカインとしては、以下が挙げられるが、これらに現地得されない:インターロイキン1(IL−1)、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−18、β−インターフェロン、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、アンギオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、GM−CSF、G−CSF、M−CSF、METH−1、METH−2、腫瘍壊死因子、TGFb、LTおよびそれらの組み合わせ。
ケモカイン、ケモカインをコードする核酸および/またはケモカインを発現する細胞もまた、ワクチン成分として使用され得る。ケモカインは一般に、化学誘引物質として働き、ケモカイン発現の部位に免疫エフェクター細胞を補充する。例えば、サイトカインコード配列と組み合わせて、特定のケモカインコード配列を発現し、処置部位への他の免疫系成分の補充を増加することが有益であり得る。このようなケモカインとしては、例えば、RANTES、MCAF、MIP1−α、MIP1−β、IP−10およびそれらの組み合わせが挙げられる。当業者は、特定のサイトカインもまた、化学誘引効果を有することが知られており、そしてまたケモカインという用語で分類され得ることを認識する。
特定の実施形態において、抗原性組成物は、免疫応答を増加するために、キャリアに化学的に結合され得るか、または免疫原性キャリアペプチドまたはポリペプチド(例えば、抗原キャリア融合ペプチドまたはポリペプチド)を用いて組換え発現され得る。代表的な好ましい免疫原性キャリアアミノ酸配列は、B型肝炎表面抗原、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)を含む。他のアルブミン(例えば、オボアルブミン、マウス血清アルブミンまたはウサギ血清アルブミン)もまた、免疫原性キャリアタンパク質として使用され得る。ポリペプチドまたはペプチドを免疫原性キャリアタンパク質に結合体化するための手段は、当該分野で周知であり、そして例えば、グルタルアルデヒド、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボイミドおよびビス−ビアゾ化ベンジジンが挙げられる。
生物学的応答変更因子(BRM)(これは、T細胞免疫性を上方制御するか、またはサプレッサ細胞活性を下方制御することが示されている)を同時投与することが、望まれ得る。このようなBRMとしては、シメチジン(CIM;1200mg/d)(Smith/Kline,PA);低用量のシクロホスファミド(CYP;300mg/m2)(Johnson/Mead,NJ)、または1つ以上の免疫ヘルパー機能に関与するタンパク質(例えば、B−7)をコードする遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫プロトコルは、何年もの間、応答を刺激するためにアジュバントを使用しており、このようなアジュバントは、当業者に周知である。いくつかのアジュバントは、抗原が提示される様式に影響を及ぼす。例えば、免疫応答は、タンパク質抗原がミョウバンにより沈殿された場合に、増加する。抗原の乳化はまた、抗原発現の持続時間を延長する。
本発明の抗原性組成物は、薬学的に受容可能であり、活少なくとも1つの活性成分(例えば、抗原)と適合性である1つ以上のさらなる成分(例えば、賦形剤、塩など)と混合され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールおよびこれらの組み合わせである。
一旦、産生、合成および/または精製されると、抗原または他のワクチン成分は、患者への投与のためのワクチンとして調製され得る。ワクチンの調製は、一般に、米国特許第4,608,251号、同第4,601,903号、同第4,599,231号、同第4,599,230号および同第4,596,792号(本明細書中で全体が参考として援用されている)によって例示されるように、当該分野で十分理解されている。本発明の開示を参照すると、このような方法を使用して、抗原性組成物(活性成分として、葉酸結合タンパク質のエピトープおよび/または改変体を含む)を含むワクチンを調製し得る。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、薬理学的に受容可能なワクチンとなるように調製される。
ワクチンの投与の様式は、広範に変化され得る。ワクチンの投与のための従来の方法のいずれかが、適用可能である。例えば、ワクチンは、以下により好都合に投与される:静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜腔内、気管内、鼻腔内、硝子体内、腟内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、嚢内、粘膜、心膜内、経口的、直腸に、経鼻的、全身的、点眼、局所的、エアロゾルの使用、注射、注入、連続注入、標的細胞を直接的に入れる局在化された灌流、カテーテルを介して、洗浄を介して、クリーム、脂質組成物(例えば、リポソーム)、あるいは当業者に公知であるような、他の方法または上記の任意の組み合わせ(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Pritig Company,1990(本明細書中で参考として援用されている)を参照のこと)。
本発明は、被験体の免疫応答を増強させる方法を含み、この方法は、1種以上のリンパ球を葉酸結合タンパク質の改変体の抗原組成物と接触させる工程を包含し、ここで、この抗原は、その配列の一部として、配列番号1〜配列番号8に従う配列;またはその免疫学的機能性等価物を含む。特定の実施形態において、1以上のリンパ球は、動物(例えば、ヒト)中に含まれる。他の実施形態において、このリンパ球は、動物またはその動物の組織(例えば、血液)から単離され得る。特定の好ましい実施形態において、このリンパ球は、末梢血のリンパ球である。特定の実施形態において、1種以上のリンパ球が、Tリンパ球またはBリンパ球を含む。特に好ましい局面において、Tリンパ球は、細胞傷害性Tリンパ球である。
特定の実施形態において、Tリンパ球は、本発明の抗原性組成物と接触させることによって特異的に活性化される。特定の実施形態において、Tリンパ球は、本発明の抗原性組成物と接触する(または接触されている)抗原提示細胞と接触することによって、活性化される。
一般に、用語「抗原提示細胞」は、抗原(例えば、葉酸結合タンパク質の改変体もしくは免疫学的機能性等価物)または本発明の抗原組成物に対する、免疫応答(すなわち、免疫系のT細胞アームもしくはB細胞アームからの免疫応答)の増強を補助することによって本発明の目的を達成する任意の細胞であり得る。このような細胞は、本明細書に開示される方法および当該分野の方法を使用して、当業者によって定義され得る。当業者によって理解され(例えば、Kuby,1993(本明細書中で参考として援用されている)を参照)そして本明細書の特定の実施形態で使用されるように、正常にまたは優先的にクラスII主要組織適合遺伝子分子または複合体を有する抗原を免疫細胞に表示または提示する細胞は、「抗原提示細胞」である。特定の局面において、細胞(例えば、APC細胞)は、別の細胞(例えば、所望の抗原を発現する組換え細胞または腫瘍細胞)と融合され得る。2種以上の細胞の融合物を調製するための方法(例えば、Goding,第65〜66頁,71〜74 1986;Campbell,第75〜83頁,1984;KohlerおよびMilstein,1975;KohlerおよびMilstein,1976,Gefterら,1977(いずれも本明細書中で参考として援用されている)に開示される方法)は、当該分野で周知である。いくつかの場合において、抗原提示細胞が、抗原を表示または提示する免疫細胞は、CD4+TH細胞である。APCまたは他の免疫細胞上で発現されるさらなる分子は、免疫応答の増強を補助または改善し得る。分泌分子または可溶性分子(例えば、免疫調節物質およびアジュバンド)はまた、抗原に対する免疫応答性を補助または増強し得る。このような分子は、当業者に周知であり、そして種々の例が、本明細書中に記載されている。
本明細書中に記載されるエピトープモチーフを含有するペプチドは、HLA−A2システム中で、CTLに対する汎用FBP標的および抗原を提供するために、治療における使用が意図される。これらの新規な配列に基づく治療の開発は、合成腫瘍ワクチンの形成を介したインビボにおける腫瘍応答性免疫細胞の誘導、およびペプチド媒介(例えば,リポペプチド)または細胞媒介(例えば、自己形質導入体またはHLA−A2形質導入体のいずれかを使用するEBV−B株(ここで、目的のペプチドに関する遺伝子が導入され、そしてこのペプチドは表面上でHLA−A2と会合して発現される))のいずれかを介したインビトロにおける腫瘍応答性T細胞の誘導を提供する。癌の増殖の機会を防止または減少させるためのワクチン成分としてのこれらの新規なペプチドの使用がまた、意図される。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を説明するために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術が、本発明の実施において十分に機能するように本発明者らによって見出された技術を表し、従って、その実施のための好ましい様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本発明の開示を考慮して、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様なまたは類似の結果を依然として得ることを理解する。
(改変体設計のための原理)
胸腺におけるリンパ球発達に関する実験モデルにおける研究は、弱いかまたはヌルな(null)(見かけの効果がない)アゴニストと胸腺細胞の相互作用が、特定のAgに対するレスポンダーのポジティブ選択(すなわち、生存)を導くが、一方、強力なアゴニストを用いる刺激は、ネガティブ選択(反応性CTLの欠失)を導くことを示す。同様に、末梢血からのCD8+細胞応答についての最近の研究は、ヌルのまたは弱いアゴニスト活性を有するAg改変体が、モデルAgに応答するCTLの前駆体の増殖を誘導したが、エフェクター機能を誘導しなかったことを示す。これらの結果は、トランスジェニック動物を用いて得られ、そしてCTLに対するレシピエントは、大量に照射された。腫瘍に対するレスポンダー、および/またはそれらの前駆体が、健常な個体または疾患の証拠のない患者においてどのように維持され得、そして除去を避け得るかに関する情報がほとんどない。しかし、このような前駆体の存在、または活性化CTL認識腫瘍Agの存在(Peoplesら、1998;Hudsonら、1998;Peoplesら、1998;Kimら、1999;Leeら、2000)は、このようなレスポンダーが末梢血に存在するという証拠である。それらの生存、増殖および細胞溶解形成の誘導を促進するアプローチは、患者に対して利益がある。生存について標的化されたレスポンダーが低い親和性CTLである場合、弱い親和性は、エフェクター数の有意な増加によって補われることが予期される。レスポンダーが高い親和性である場合、AICDからの保護がまたそれらの増殖を可能にする。
てなされた。置換H→F(位置5)およびY→T(位置7)に加えて、置換は、他の位置
S→A(位置6)およびGlu(B)→FおよびE→Gly(G)(位置1)で導入され
た。これらの置換の目的は、TCRと潜在的に反応性の基を除去することである。置換S
→A(位置A)において、この変化は、側鎖OHを除去する。位置1において、置換E(
グルタミン酸)→グリシンは、脂肪酸側鎖全体および荷電されたCOO基を除去する。位
置1においてもまた、置換E→Fは、荷電された基COOを除去するが、芳香族環を導入
する。これらの置換は、TCRとペプチドの反応性を減少させることを目的とする。
(IFN−γ誘導およびCTL活性)
改変体ペプチドのHLA−A2安定化能力もまた、決定される(図1)。結果は、J65の安定化能力が、E39の安定化能力のほぼ半分であることを示す。対照的に、位置1での置換は、ペプチドの結合親和性を増加する。図2の結果は、E39誘導CTLと比較したJ65誘導CTLの細胞溶解活性を示す。結果は、J65が、J77およびE39よりも弱い、3×J65刺激培養物由来のIFN−yの誘導因子であったことを示し、これは、配列における変化が、IFN−yの誘導を減少する際に蓄積的な効果を有したことを示唆する。
(FBP改変体を用いてプライミングすることによる特異的IL−2誘導)
J65プライムされたCTLにおいて、より高いCTL活性およびIFN−y分泌が、野生型エピトープE39によって誘発され得、これは、先の刺激の保護効果を示唆する。図3において、結果は、J65およびJ77が、野生型ペプチドE39と比較してこのドナーのPBMCにおいてより低いレベルのIL−2を誘導したことを示す。どのE39改変体がより高い細胞増殖を誘導したかを同定するために、同じドナー由来のPBMCを、対応するペプチドを用いて3回刺激し、そして得られた生細胞を、各刺激の1週間後に、数えた。図4において、結果は、E39で刺激した培養物が、最初に、他の培養物よりも速く増殖した;しかし、第3の刺激後、J65で刺激された培養物は、数においてより速く増加した。対照的に、J78(H→F)およびJ77(Y→T)で刺激した培養物は、ペプチドで刺激されなかったコントロール培養物よりもゆっくり増殖した。同様な結果は、別のドナーにおいてJ65を用いて得られた(図5)。このドナーにおいて、E39で刺激された細胞は、第3刺激の後に死滅したが、J65によって刺激された細胞は、より迅速に増殖した。J77およびJ78で刺激された細胞もまた、増殖したが、より遅い速度であった。
以下の参考文献は,これらの参考文献が例示的な手順または本明細書中で示された手順を補完する他の詳細を提供する程度に、具体的に、本明細書中で参考として援用される。
Claims (21)
- 配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む、物質の組成物としての、抗原。
- 薬学的に受容可能な賦形剤中に、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含有する、物質の組成物としての、組成物。
- 細胞傷害性Tリンパ球を刺激するための組成物であって、該組成物は、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含む、組成物。
- 前記細胞傷害性Tリンパ球がヒトの中に位置付けられる、請求項3に記載の組成物。
- 前記エピトープが、非経口的、局所的、または吸入による、エアロゾルもしくは噴霧として、投与するために処方される、請求項4に記載の組成物。
- 免疫応答を生じるための組成物であって、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含む、組成物。
- 個体中で腫瘍に対する免疫を誘導するための組成物であって、該組成物は、以下:
配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含み、該組成物は、癌ワクチンと組み合わせて個体に投与されるのに適している、組成物。 - 前記癌ワクチンの投与の前に、投与されるのに適している、請求項7に記載の組成物。
- 前記癌ワクチンの投与の後に、投与されるのに適している、請求項7に記載の組成物。
- 前記癌ワクチンの投与の前および後の両方で、投与されるのに適している、請求項7に記載の組成物。
- 前記癌ワクチンが、配列番号268(E39)および配列番号269(E41)からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項7に記載の組成物。
- 個体中の記憶細胞傷害性Tリンパ球を誘導するための組成物であって、該組成物は、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含む、組成物。
- 前記個体が、癌の再発を実質的に受やすい、請求項12に記載の組成物。
- 腫瘍に対する免疫を提供するための組成物であって、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープワクチンを含む抗原を含む、組成物。
- 第1の癌ワクチンを含む、癌について個体を処置するための組成物であって、該組成物は、第2の癌ワクチンと組み合わせて投与されるのに適しており、該第2の癌ワクチンは、配列番号5のペプチドを含む、組成物。
- 前記第1の癌ワクチンが、前記第2の癌ワクチンに先行して投与されるのに適している、請求項15に記載の組成物。
- 前記第1の癌ワクチンが、前記第2の癌ワクチンの後に投与されるのに適している、請求項15に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤中に、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含む、薬学的組成物。
- ヒトにおける増殖性細胞障害を処置するための組成物あって、該組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤中に、配列番号5の葉酸結合タンパク質エピトープを含む抗原を含む、組成物。
- 前記増殖性細胞障害が癌である、請求項19に記載の組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、ここで、前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、脳腫瘍、肉腫、またはそれらの組み合わせである、組成物。
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