JP4371199B2 - インドール化合物の製造方法 - Google Patents
インドール化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4371199B2 JP4371199B2 JP2003133945A JP2003133945A JP4371199B2 JP 4371199 B2 JP4371199 B2 JP 4371199B2 JP 2003133945 A JP2003133945 A JP 2003133945A JP 2003133945 A JP2003133945 A JP 2003133945A JP 4371199 B2 JP4371199 B2 JP 4371199B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- same
- different
- substituents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1c(*)c(*)c(*)c2c1cc[n]2 Chemical compound *c1c(*)c(*)c(*)c2c1cc[n]2 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール骨格は、医薬および農薬等に用いられる多くの化合物に見られる基本構造であり、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物は、医薬および農薬等に用いられる化合物を製造するための合成中間体として有用である。例えば、４,６−ジメチルインドールは、優れたＡＣＡＴ阻害作用または脂質過酸化阻害作用等を有するヘテロ環誘導体の有用な合成中間体である（特許第２９６８０５０号公報、米国特許第６０６３８０６号明細書）。
【０００３】
４,６−ジメチルインドールの製造法としては、２位に置換基を有するインドール化合物の合成、および、２位の当該置換基の除去、の２工程を経る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−５３５５２号公報
一方、これまで知られているインドール化合物の合成方法の中で、本発明と関連すると考えられる方法として、例えば、非特許文献１乃至３等に記載の方法が知られている。非特許文献１の方法は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）アニリン化合物を、ルイス酸存在下、反応させて、１または２位に置換基を有するインドール化合物を製造する方法である。非特許文献２は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−３−メトキシアニリンを、塩酸存在下、反応させて、５−メトキシインドールを製造する方法を開示しているが、その収率は非常に低い。非特許文献３は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）アニリン化合物より、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を製造する方法を開示しているが、トリフルオロ酢酸を用いた閉環反応、および、インドール環１位の置換基の除去反応の２工程から成る方法である。
【０００５】
【非特許文献１】
M. Chastrette, Annales de Chimie (Paris), 1962年, 第7巻, p.643-668.
【非特許文献２】
A. H. Jackson et. al., Journal of Chemical Society. Perkin Transaction I, 1977年, p.1698-1704.
【非特許文献３】
J. E. Nordlander, et. al., Journal of Organic Chemistry, 1981年, 第46巻, p778-782.
これらの方法は、試薬としてルイス酸または酸を用いる、収率が低い、または、置換基除去の工程を必要とする、ことから、大量合成に適用する場合には、安全性または効率の面で、改良すべき点が多いと考えられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
発明者らは、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物の効率的な製造方法について、鋭意研究を行った結果、置換アニリン化合物と、特定の構造のアセタール化合物を、特定の溶媒中で、反応させることにより、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができること、および、本製造方法は、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成されることから、工業的な大量合成法として有用であること、を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）一般式（I）
【０００８】
【化４】
【０００９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示す］を有する化合物と、一般式（II）
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示すか、または、Ｒ5とＲ6が一緒になって、１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）を有する化合物を、炭素数１乃至８個の一級アルコール、炭素数１乃至４個の一級ジオール、水またはそれらの混合物中で、反応させることにより、一般式（III）
【００１２】
【化６】
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前述のものと同意義を示す）を有する化合物を製造する方法、
（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の１個以上の置換基が、水素原子である、（１）の方法、
（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子である、（１）の方法、
（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基である、（１）の方法、
（５）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（６）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（７）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（８）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（９）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（１０）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１１）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１２）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１３）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、メチル基またはエチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１４）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１５）Ｒ5およびＲ6が、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基もしくはトリメチレン基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１６）Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１７）Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１８）Ｒ5およびＲ6が、同一で、エチル基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１９）Ｘが、ハロゲノ基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２０）Ｘが、ブロモ基またはヨード基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２１）Ｘが、ブロモ基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２２）反応溶媒が、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２３）反応溶媒が、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２４）反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２５）反応溶媒が、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、または、
（２６）反応溶媒が、１−ブタノールである、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法である。
【００１４】
（２）乃至（１４）より選択されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、（１５）乃至（１８）より選択されたＲ5およびＲ6、（１９）乃至（２１）より選択されたＸ、（２２）乃至（２６）より選択された反応溶媒を、任意に組み合わせて得られる、一般式（III）を有する化合物を製造する方法は、好適であり、例えば、
（２７）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の１個以上の置換基が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基もしくはトリメチレン基であり、Ｘが、ハロゲノ基であり、反応溶媒が、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（２８）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（２９）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３０）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３５）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはこれらの混合物である、（１）の方法、
（３６）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３７）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３８）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、メチル基またはエチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３９）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（４０）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（４１）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水である、（１）の方法、または、
（４２）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−ブタノールである、（１）の方法は、好適である。
上記一般式（I）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、または、ヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、メチルまたはエチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された水酸基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、または、ヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）」は、同一または異なる、２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−ブチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジペンチルアミノ、または、Ｎ,Ｎ−ジヘキシルアミノ基であり得、好適には、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノ基であり、さらに好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基である。
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」は、上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたカルボニル基（−ＣＯ−）であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、または、ヘキシルオキシカルボニル基であり得、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基であり、より好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基であり、さらに好適には、メトキシカルボニル基である。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）の窒素原子が、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｓ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、または、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基であり得、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイル基であり、さらに好適には、Ｎ−メチルカルバモイル基である。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）の窒素原子が、同一または異なる、２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ（イソプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジペンチルカルバモイル、または、Ｎ,Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基であり得、好適には、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、さらに好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ハロゲノ基」は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロまたはクロロ基であり、より好適には、フルオロ基である。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、好適には、任意の１個以上の置換基が、水素原子であり、より好適には、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、さらに好適には、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、さらにより好適には、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、最も好適には、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ1およびＲ3が、水素原子以外の基である。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基であり、最も好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。
【００２３】
上記一般式（II）において、Ｒ5およびＲ6の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、前述のものと同意義を示し、好適には、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、より好適には、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
【００２４】
Ｒ5およびＲ6の「１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基」におけるＣ1−Ｃ4アルキル基部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、または、ｔ−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、より好適には、メチル基である。
【００２５】
Ｒ5およびＲ6の「１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基」は、例えば、エチレン、一−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−プロピルエチレン、１−ブチルエチレン、１,１−ジメチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−メチル−２−エチルエチレン、１,２−ジエチルエチレン、１,１,２−トリメチルエチレン、１,１,２,２,−テトラメチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２−プロピルトリメチレン、２−ブチルトリメチレン、１,２−ジメチルトリメチレン、１,３−ジメチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、２−メチル−２−エチルトリメチレン、２,２−ジエチルトリメチレン、１,１,２−トリメチルトリメチレン、１,１,３−トリメチルトリメチレン、１,２,３−トリメチルトリメチレン、１,２,２−トリメチルトリメチレン、１,１,２,２−テトラメチルトリメチレン、１,１,２,３−テトラメチルトリメチレン、１,１,３,３−テトラメチルトリメチレン、または、１,２,２,３−テトラメチルトリメチレンであり得、好適には、１乃至４個の、メチルもしくはエチル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基であり、より好適には、１乃至２個のメチル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基であり、さらに好適には、エチレンまたはトリメチレン基であり、最も好適には、エチレン基である。
【００２６】
Ｒ5およびＲ6は、好適には、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレンもしくはトリメチレン基であり、より好適には、同一で、メチル、エチルもしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基であり、さらに好適には、同一で、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
【００２７】
Ｘの「脱離基」は、アミノ基と反応して脱離する置換基であれば、特に限定はなく、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲノ基；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような１乃至５個のフルオロ基で置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルホニルオキシ基；または、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシのようなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはハロゲノ基で置換されてもよいベンゼンスルホニルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ブロモまたはヨード基であり、さらに好適には、ブロモ基である。
【００２８】
「炭素数１乃至８個の一級アルコール」は、１個の一級水酸基を有する炭素数１乃至８個のアルコール類であり、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２,２−ジメチル−１−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、２,２−ジメチル−１−ブタノール、２,３−ジメチル−１−ブタノール、３,３−ジメチル−１−ブタノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールまたはそれらの混合物であり得、好適には、炭素数３乃至５個の一級アルコールまたはそれらの混合物であり、より好適には、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノールまたはそれらの混合物であり、さらにより好適には、１−ブタノールまたは１−ペンタノールであり、最も好適には、１−ブタノールである。
【００２９】
「炭素数１乃至４個の一級ジオール」は、１または２個の一級水酸基を有する炭素数１乃至４個のジオール類であり、例えば、エチレングリコール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、またはそれらの混合物であり得、好適には、エチレングリコール、１,３−プロパンジオールまたは１,４−ブタンジオールであり、より好適には、１,４−ブタンジオールである。
【００３０】
本発明の製造方法の反応に用いられる溶媒は、好適には、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物であり、より好適には、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物であり、さらに好適には、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物であり、さらにより好適には、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水であり、最も好適には、１−ブタノールである。
【００３１】
本発明の製造方法は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができる方法であり、また、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成される方法であることから、工業的な大量合成法として有用である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法の反応は、上記一般式（I）を有する化合物と、上記一般式（II）を有する化合物を、炭素数１乃至８個の一級アルコール、炭素数１乃至４個の一級ジオール、水またはそれらの混合物中で、反応させることにより、行われる。
【００３３】
一般式（I）を有する化合物は、公知であるか、または、公知の方法（H. Takeuchi, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993年，第7巻，p.867-870；J. W. Elder, et al., Can. J. Chem., 1963年，第41巻，p.1653-1656；M. Boes, et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.，2001年，第36巻，p.165-178；B. Jaques, et al., Tetrahedron, 1977年，第33巻，p.581-588；M. M. Lakouraj et al., Indian J. Chem. Sect. B., 1999年，第38巻，p.974-975；S. H. Reich et al.，J. Med. Chem., 2000年，第43巻，p.1670-1683；T. A. Emokpae et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1974年，p.1860-1862；M. R. Pitts, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001年，第9巻，p.955-977；Y. M. Choi-Sledeski et al., J. Med. Chem., 1999年，第42巻，p.3572-3587；R. E. Counsell et al, J. Med. Chem., 1973年，第16巻，p.684-687；P. Kovacic et al., J. Amer. Chem. Soc., 1966年，第88巻，p.3819-3824等）もしくはそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００３４】
一般式（II）を有する化合物は、公知であるか、または、公知の方法（A. Onoe, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1974年，第47巻，p.2818-2821；W. M. Stalick, et al., Synthesis, 1988年，第4巻，p.287-290；Z. Wu, et al., J. Org. Chem.，1999年，第64巻，p.8386-8395；G. Conole, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995年，第14巻，p.1825-1836；Pattison et al., Can. J. Chem., 1956年，第34巻，p.757-760等）もしくはそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００３５】
本反応において、一般式（II）を有する化合物に対する一般式（I）を有する化合物のモル比は、通常、１乃至２０であり、好適には、２乃至１０であり、より好適には、３乃至７である。
【００３６】
本反応において、一般式（II）を有する化合物１ｇ当たりの反応溶媒の容量は、通常、１乃至２００ｍｌであり、好適には、３乃至１００ｍｌであり、より好適には、５乃至７０ｍｌである。
【００３７】
本反応の反応温度は、一般式（I）を有する化合物、一般式（II）を有する化合物もしくは使用される反応溶媒の種類、または使用される反応溶媒の量により異なるが、通常、３０乃至２００℃であり、好適には、５０乃至１７０℃であり、より好適には、８０乃至１５０℃である。
【００３８】
本反応の反応時間は、一般式（I）を有する化合物、一般式（II）を有する化合物もしくは使用される反応溶媒の種類、使用される反応溶媒の量、または反応温度により異なるが、通常、１乃至４８時間であり、好適には、３乃至２４時間である。
【００３９】
本反応において、一般式（I）および一般式（II）を有する化合物を、反応溶媒に加える順序は、特に限定はなく、例えば、反応溶媒に一般式（I）を有する化合物を加えた後、一般式（II）を有する化合物を加えてもよく、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を加えてもよく、また反応溶媒に、一般式（I）を有する化合物および一般式（II）を有する化合物を同時に加えてもよい。好適には、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を加えるのがよく、より好適には、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を滴下するのがよい。
【００４０】
本反応の終了後、一般式（III）を有する化合物は、常法に従って、反応混合物から単離される。目的化合物が、室温で液体である場合、例えば、反応混合物より反応溶媒を留去し、得られた残渣を、必要に応じて、常法［例えば、常圧もしくは減圧下での蒸留（好適には、減圧下での蒸留）またはシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等］に従い精製することにより、目的化合物を得ることができる。また、目的化合物が、室温で固体である場合、例えば、必要に応じて、反応溶液を中和し、反応混合物に水および酢酸エチルのような水と混和しない溶媒を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、溶媒を留去し、必要に応じて、常法（例えば、再結晶、再沈殿またはシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等）に従い精製することにより、目的化合物を得ることができる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）４,６−ジメチルインドール（溶媒：１−ブタノール）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（５０.０ｇ，０．２５４ｍｏｌ）の１−ブタノール（２５００ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチルアニリン（１５４ｇ，１．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、１２時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で留去した（高速液体クロマトグラフィーにより定量した、反応混合物中の標記化合物の生成率：７０．９％）。得られた残渣を、減圧下で蒸留して、標記化合物２１．７ｇ（収率：５９．８％）を無色油状物として得た。
【００４２】
高速液体クロマトグラフィー測定条件は、以下の通りである。
【００４３】
カラム：Symmetry C18 3.5μm [4.6mm ID×150mm，Waters社]
移動相：アセトニトリル／0.03mol/lリン酸塩緩衝液 (pH3.0) ＝ 65/35
流量：1ml/min
カラム温度：35℃
検出波長：220nm
保持時間：3.8min.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δppm): 2.55 (3H, s), 2.64 (3H, s), 6.59-6.62 (1H,m),6.89 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=2.68 Hz), 7.82 (1H, brs).13C-NMR (100MHz, CDCl3, δppm): 18.56, 21.57, 100.74, 108.50, 121.82, 122.83, 125.54, 129.72, 131.77, 135.91.
（実施例２）４,６−ジメチルインドール（溶媒：１−ペンタノール）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール（３０ｍｌ）溶液に、３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、３時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：５５．１％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
（実施例３）４,６−ジメチルインドール（溶媒：水）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液に，３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、２０時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：６０．４％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
（実施例４）４,６−ジメチルインドール（水−１−ブタノール混合溶媒）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）および１−ブタノール（３０ｍｌ）の混合溶液に、３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、２０時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：６１．０％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができる方法であり、また、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成される方法であることから、工業的な大量合成法として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール骨格は、医薬および農薬等に用いられる多くの化合物に見られる基本構造であり、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物は、医薬および農薬等に用いられる化合物を製造するための合成中間体として有用である。例えば、４,６−ジメチルインドールは、優れたＡＣＡＴ阻害作用または脂質過酸化阻害作用等を有するヘテロ環誘導体の有用な合成中間体である（特許第２９６８０５０号公報、米国特許第６０６３８０６号明細書）。
【０００３】
４,６−ジメチルインドールの製造法としては、２位に置換基を有するインドール化合物の合成、および、２位の当該置換基の除去、の２工程を経る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−５３５５２号公報
一方、これまで知られているインドール化合物の合成方法の中で、本発明と関連すると考えられる方法として、例えば、非特許文献１乃至３等に記載の方法が知られている。非特許文献１の方法は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）アニリン化合物を、ルイス酸存在下、反応させて、１または２位に置換基を有するインドール化合物を製造する方法である。非特許文献２は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−３−メトキシアニリンを、塩酸存在下、反応させて、５−メトキシインドールを製造する方法を開示しているが、その収率は非常に低い。非特許文献３は、Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）アニリン化合物より、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を製造する方法を開示しているが、トリフルオロ酢酸を用いた閉環反応、および、インドール環１位の置換基の除去反応の２工程から成る方法である。
【０００５】
【非特許文献１】
M. Chastrette, Annales de Chimie (Paris), 1962年, 第7巻, p.643-668.
【非特許文献２】
A. H. Jackson et. al., Journal of Chemical Society. Perkin Transaction I, 1977年, p.1698-1704.
【非特許文献３】
J. E. Nordlander, et. al., Journal of Organic Chemistry, 1981年, 第46巻, p778-782.
これらの方法は、試薬としてルイス酸または酸を用いる、収率が低い、または、置換基除去の工程を必要とする、ことから、大量合成に適用する場合には、安全性または効率の面で、改良すべき点が多いと考えられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
発明者らは、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物の効率的な製造方法について、鋭意研究を行った結果、置換アニリン化合物と、特定の構造のアセタール化合物を、特定の溶媒中で、反応させることにより、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができること、および、本製造方法は、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成されることから、工業的な大量合成法として有用であること、を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）一般式（I）
【０００８】
【化４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示す］を有する化合物と、一般式（II）
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示すか、または、Ｒ5とＲ6が一緒になって、１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）を有する化合物を、炭素数１乃至８個の一級アルコール、炭素数１乃至４個の一級ジオール、水またはそれらの混合物中で、反応させることにより、一般式（III）
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前述のものと同意義を示す）を有する化合物を製造する方法、
（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の１個以上の置換基が、水素原子である、（１）の方法、
（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子である、（１）の方法、
（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基である、（１）の方法、
（５）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（６）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（７）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（８）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（９）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、（１）の方法、
（１０）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１１）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１２）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１３）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、メチル基またはエチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１４）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、（１）の方法、
（１５）Ｒ5およびＲ6が、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基もしくはトリメチレン基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１６）Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１７）Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１８）Ｒ5およびＲ6が、同一で、エチル基である、（１）乃至（１４）のいずれか一項の方法、
（１９）Ｘが、ハロゲノ基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２０）Ｘが、ブロモ基またはヨード基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２１）Ｘが、ブロモ基である、（１）乃至（１８）のいずれか一項の方法、
（２２）反応溶媒が、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２３）反応溶媒が、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２４）反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、
（２５）反応溶媒が、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水である、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法、または、
（２６）反応溶媒が、１−ブタノールである、（１）乃至（２１）のいずれか一項の方法である。
【００１４】
（２）乃至（１４）より選択されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、（１５）乃至（１８）より選択されたＲ5およびＲ6、（１９）乃至（２１）より選択されたＸ、（２２）乃至（２６）より選択された反応溶媒を、任意に組み合わせて得られる、一般式（III）を有する化合物を製造する方法は、好適であり、例えば、
（２７）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の１個以上の置換基が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基もしくはトリメチレン基であり、Ｘが、ハロゲノ基であり、反応溶媒が、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（２８）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（２９）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３０）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３５）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはこれらの混合物である、（１）の方法、
（３６）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３７）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３８）Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、メチル基またはエチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（３９）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基であり、Ｘが、ブロモ基またはヨード基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（４０）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、（１）の方法、
（４１）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水である、（１）の方法、または、
（４２）Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が、エチル基であり、Ｘが、ブロモ基であり、反応溶媒が、１−ブタノールである、（１）の方法は、好適である。
上記一般式（I）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１乃至６個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、または、ヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、メチルまたはエチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された水酸基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、または、ヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）」は、同一または異なる、２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−ブチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジペンチルアミノ、または、Ｎ,Ｎ−ジヘキシルアミノ基であり得、好適には、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノ基であり、さらに好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基である。
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」は、上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたカルボニル基（−ＣＯ−）であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、または、ヘキシルオキシカルボニル基であり得、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基であり、より好適には、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基であり、さらに好適には、メトキシカルボニル基である。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）の窒素原子が、１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｓ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、または、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基であり得、好適には、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイル基であり、さらに好適には、Ｎ−メチルカルバモイル基である。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2）の窒素原子が、同一または異なる、２個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｓ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ（イソプロピル）カルバモイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジペンチルカルバモイル、または、Ｎ,Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基であり得、好適には、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基であり、さらに好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の「ハロゲノ基」は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロまたはクロロ基であり、より好適には、フルオロ基である。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、好適には、任意の１個以上の置換基が、水素原子であり、より好適には、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、さらに好適には、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、さらにより好適には、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、最も好適には、Ｒ2およびＲ4が、水素原子であり、Ｒ1およびＲ3が、水素原子以外の基である。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基であり、より好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、または、ハロゲノ基であり、最も好適には、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。
【００２３】
上記一般式（II）において、Ｒ5およびＲ6の「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、前述のものと同意義を示し、好適には、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、より好適には、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
【００２４】
Ｒ5およびＲ6の「１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基」におけるＣ1−Ｃ4アルキル基部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、または、ｔ−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、より好適には、メチル基である。
【００２５】
Ｒ5およびＲ6の「１乃至４個の、同一または異なったＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基」は、例えば、エチレン、一−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１−プロピルエチレン、１−ブチルエチレン、１,１−ジメチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−メチル−２−エチルエチレン、１,２−ジエチルエチレン、１,１,２−トリメチルエチレン、１,１,２,２,−テトラメチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２−プロピルトリメチレン、２−ブチルトリメチレン、１,２−ジメチルトリメチレン、１,３−ジメチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、２−メチル−２−エチルトリメチレン、２,２−ジエチルトリメチレン、１,１,２−トリメチルトリメチレン、１,１,３−トリメチルトリメチレン、１,２,３−トリメチルトリメチレン、１,２,２−トリメチルトリメチレン、１,１,２,２−テトラメチルトリメチレン、１,１,２,３−テトラメチルトリメチレン、１,１,３,３−テトラメチルトリメチレン、または、１,２,２,３−テトラメチルトリメチレンであり得、好適には、１乃至４個の、メチルもしくはエチル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基であり、より好適には、１乃至２個のメチル基で置換されてもよい、エチレンもしくはトリメチレン基であり、さらに好適には、エチレンまたはトリメチレン基であり、最も好適には、エチレン基である。
【００２６】
Ｒ5およびＲ6は、好適には、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレンもしくはトリメチレン基であり、より好適には、同一で、メチル、エチルもしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基であり、さらに好適には、同一で、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、エチル基である。
【００２７】
Ｘの「脱離基」は、アミノ基と反応して脱離する置換基であれば、特に限定はなく、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲノ基；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような１乃至５個のフルオロ基で置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルカンスルホニルオキシ基；または、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシのようなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはハロゲノ基で置換されてもよいベンゼンスルホニルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ブロモまたはヨード基であり、さらに好適には、ブロモ基である。
【００２８】
「炭素数１乃至８個の一級アルコール」は、１個の一級水酸基を有する炭素数１乃至８個のアルコール類であり、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２,２−ジメチル−１−プロパノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、２,２−ジメチル−１−ブタノール、２,３−ジメチル−１−ブタノール、３,３−ジメチル−１−ブタノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールまたはそれらの混合物であり得、好適には、炭素数３乃至５個の一級アルコールまたはそれらの混合物であり、より好適には、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノールまたはそれらの混合物であり、さらにより好適には、１−ブタノールまたは１−ペンタノールであり、最も好適には、１−ブタノールである。
【００２９】
「炭素数１乃至４個の一級ジオール」は、１または２個の一級水酸基を有する炭素数１乃至４個のジオール類であり、例えば、エチレングリコール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジオール、１,４−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、またはそれらの混合物であり得、好適には、エチレングリコール、１,３−プロパンジオールまたは１,４−ブタンジオールであり、より好適には、１,４−ブタンジオールである。
【００３０】
本発明の製造方法の反応に用いられる溶媒は、好適には、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物であり、より好適には、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物であり、さらに好適には、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物であり、さらにより好適には、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水であり、最も好適には、１−ブタノールである。
【００３１】
本発明の製造方法は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができる方法であり、また、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成される方法であることから、工業的な大量合成法として有用である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法の反応は、上記一般式（I）を有する化合物と、上記一般式（II）を有する化合物を、炭素数１乃至８個の一級アルコール、炭素数１乃至４個の一級ジオール、水またはそれらの混合物中で、反応させることにより、行われる。
【００３３】
一般式（I）を有する化合物は、公知であるか、または、公知の方法（H. Takeuchi, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993年，第7巻，p.867-870；J. W. Elder, et al., Can. J. Chem., 1963年，第41巻，p.1653-1656；M. Boes, et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.，2001年，第36巻，p.165-178；B. Jaques, et al., Tetrahedron, 1977年，第33巻，p.581-588；M. M. Lakouraj et al., Indian J. Chem. Sect. B., 1999年，第38巻，p.974-975；S. H. Reich et al.，J. Med. Chem., 2000年，第43巻，p.1670-1683；T. A. Emokpae et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1974年，p.1860-1862；M. R. Pitts, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001年，第9巻，p.955-977；Y. M. Choi-Sledeski et al., J. Med. Chem., 1999年，第42巻，p.3572-3587；R. E. Counsell et al, J. Med. Chem., 1973年，第16巻，p.684-687；P. Kovacic et al., J. Amer. Chem. Soc., 1966年，第88巻，p.3819-3824等）もしくはそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００３４】
一般式（II）を有する化合物は、公知であるか、または、公知の方法（A. Onoe, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1974年，第47巻，p.2818-2821；W. M. Stalick, et al., Synthesis, 1988年，第4巻，p.287-290；Z. Wu, et al., J. Org. Chem.，1999年，第64巻，p.8386-8395；G. Conole, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995年，第14巻，p.1825-1836；Pattison et al., Can. J. Chem., 1956年，第34巻，p.757-760等）もしくはそれに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００３５】
本反応において、一般式（II）を有する化合物に対する一般式（I）を有する化合物のモル比は、通常、１乃至２０であり、好適には、２乃至１０であり、より好適には、３乃至７である。
【００３６】
本反応において、一般式（II）を有する化合物１ｇ当たりの反応溶媒の容量は、通常、１乃至２００ｍｌであり、好適には、３乃至１００ｍｌであり、より好適には、５乃至７０ｍｌである。
【００３７】
本反応の反応温度は、一般式（I）を有する化合物、一般式（II）を有する化合物もしくは使用される反応溶媒の種類、または使用される反応溶媒の量により異なるが、通常、３０乃至２００℃であり、好適には、５０乃至１７０℃であり、より好適には、８０乃至１５０℃である。
【００３８】
本反応の反応時間は、一般式（I）を有する化合物、一般式（II）を有する化合物もしくは使用される反応溶媒の種類、使用される反応溶媒の量、または反応温度により異なるが、通常、１乃至４８時間であり、好適には、３乃至２４時間である。
【００３９】
本反応において、一般式（I）および一般式（II）を有する化合物を、反応溶媒に加える順序は、特に限定はなく、例えば、反応溶媒に一般式（I）を有する化合物を加えた後、一般式（II）を有する化合物を加えてもよく、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を加えてもよく、また反応溶媒に、一般式（I）を有する化合物および一般式（II）を有する化合物を同時に加えてもよい。好適には、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を加えるのがよく、より好適には、反応溶媒に一般式（II）を有する化合物を加えた後、一般式（I）を有する化合物を滴下するのがよい。
【００４０】
本反応の終了後、一般式（III）を有する化合物は、常法に従って、反応混合物から単離される。目的化合物が、室温で液体である場合、例えば、反応混合物より反応溶媒を留去し、得られた残渣を、必要に応じて、常法［例えば、常圧もしくは減圧下での蒸留（好適には、減圧下での蒸留）またはシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等］に従い精製することにより、目的化合物を得ることができる。また、目的化合物が、室温で固体である場合、例えば、必要に応じて、反応溶液を中和し、反応混合物に水および酢酸エチルのような水と混和しない溶媒を加えて、目的化合物を抽出した後、有機層を水洗し、溶媒を留去し、必要に応じて、常法（例えば、再結晶、再沈殿またはシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等）に従い精製することにより、目的化合物を得ることができる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）４,６−ジメチルインドール（溶媒：１−ブタノール）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（５０.０ｇ，０．２５４ｍｏｌ）の１−ブタノール（２５００ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチルアニリン（１５４ｇ，１．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、１２時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で留去した（高速液体クロマトグラフィーにより定量した、反応混合物中の標記化合物の生成率：７０．９％）。得られた残渣を、減圧下で蒸留して、標記化合物２１．７ｇ（収率：５９．８％）を無色油状物として得た。
【００４２】
高速液体クロマトグラフィー測定条件は、以下の通りである。
【００４３】
カラム：Symmetry C18 3.5μm [4.6mm ID×150mm，Waters社]
移動相：アセトニトリル／0.03mol/lリン酸塩緩衝液 (pH3.0) ＝ 65/35
流量：1ml/min
カラム温度：35℃
検出波長：220nm
保持時間：3.8min.
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δppm): 2.55 (3H, s), 2.64 (3H, s), 6.59-6.62 (1H,m),6.89 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.10 (1H, t, J=2.68 Hz), 7.82 (1H, brs).13C-NMR (100MHz, CDCl3, δppm): 18.56, 21.57, 100.74, 108.50, 121.82, 122.83, 125.54, 129.72, 131.77, 135.91.
（実施例２）４,６−ジメチルインドール（溶媒：１−ペンタノール）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール（３０ｍｌ）溶液に、３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、３時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：５５．１％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
（実施例３）４,６−ジメチルインドール（溶媒：水）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液に，３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、２０時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：６０．４％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
（実施例４）４,６−ジメチルインドール（水−１−ブタノール混合溶媒）
２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）および１−ブタノール（３０ｍｌ）の混合溶液に、３,５−ジメチルアニリン（３．０７ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱還流下、２０時間撹拌した後、反応混合物中の標記化合物の生成量を、高速液体クロマトグラフィーにより定量した（生成率：６１．０％）。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、実施例１と同様である。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、インドール環の１位、２位および３位に置換基を有しないインドール化合物を、安価な原料より１工程で、良好な収率で、製造することができる方法であり、また、危険性や毒性の高い試薬を使用することなく、温和な条件下、達成される方法であることから、工業的な大量合成法として有用である。
Claims (26)
- 一般式（I）
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の１個以上の置換基が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基（当該アルキル基は、同一または異なる）、シアノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2もしくはＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4において、Ｒ2およびＲ4を含む任意の２個以上の置換基が、水素原子であり、他の置換基が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、メチル基またはエチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ1およびＲ3が、メチル基であり、Ｒ2およびＲ4が、水素原子である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ5およびＲ6が、同一で、直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基もしくはトリメチレン基である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
- Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基、エチル基もしくはプロピル基であるか、または、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、エチレン基である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
- Ｒ5およびＲ6が、同一で、メチル基またはエチル基である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
- Ｒ5およびＲ6が、同一で、エチル基である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法。
- Ｘが、ハロゲノ基である、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
- Ｘが、ブロモ基またはヨード基である、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
- Ｘが、ブロモ基である、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
- 反応溶媒が、炭素数１乃至８個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
- 反応溶媒が、炭素数３乃至５個の一級アルコール、水またはそれらの混合物である、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
- 反応溶媒が、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、水またはそれらの混合物である、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
- 反応溶媒が、１−ブタノール、１−ペンタノールまたは水である、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
- 反応溶媒が、１−ブタノールである、請求項１乃至２１のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003133945A JP4371199B2 (ja) | 2003-05-13 | 2003-05-13 | インドール化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003133945A JP4371199B2 (ja) | 2003-05-13 | 2003-05-13 | インドール化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004339067A JP2004339067A (ja) | 2004-12-02 |
| JP4371199B2 true JP4371199B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=33524624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003133945A Expired - Fee Related JP4371199B2 (ja) | 2003-05-13 | 2003-05-13 | インドール化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4371199B2 (ja) |
-
2003
- 2003-05-13 JP JP2003133945A patent/JP4371199B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004339067A (ja) | 2004-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2410793T3 (es) | Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona | |
| PT2285779E (pt) | Processo para a produção de arilcarboxamidas | |
| ES2656798T3 (es) | Métodos de preparación de compuestos a base de 4-fenil-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletoxi)pirimidina | |
| PL235498B1 (pl) | Oksym 7-dekanoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7-dekanoksynaringeniny | |
| JP5541158B2 (ja) | 非対称アジン化合物およびその製造方法 | |
| PL235501B1 (pl) | Oksym 7,4’-didekanoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-didekanoksynaringeniny | |
| JP4371199B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| KR102436961B1 (ko) | 할로-치환된 트리플루오로아세토페논의 제조 방법 | |
| TW202219040A (zh) | 製備胺基呋喃之方法 | |
| CN102531954B (zh) | 一种芳香偶氮化合物的合成方法 | |
| CN106458928A (zh) | 含醚性氧原子的全氟烷基取代嘧啶环化合物及其制造方法 | |
| Finger et al. | Aromatic Fluorine Compounds. XII. N-(Fluorophenyl) Carbamates1 | |
| CN110759923B (zh) | 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP2794241B2 (ja) | 芳香族アミン誘導体の製造方法 | |
| JP4013772B2 (ja) | ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオニトリル及びその製法 | |
| US4880807A (en) | Nicotinoylpiperazines useful for treatment of convulsions | |
| PL236845B1 (pl) | Oksym 7,4’-dimetoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-dimetoksynaringeniny | |
| PL236843B1 (pl) | Oksym 7,4’-dipentoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-dipentoksynaringeniny | |
| JP2001089407A (ja) | ジフェニルアセチレン化合物及び該化合物の製造方法 | |
| JPH01211575A (ja) | チアゾールのオキシイミノ誘導体、その製造方法および治療への使用 | |
| CA1207796A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| JP5297226B2 (ja) | 非対称アジン化合物の製造方法 | |
| PL236842B1 (pl) | Oksym 7,4’-dietoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-dietoksynaringeniny | |
| PL236841B1 (pl) | Oksym 7-pentoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7-pentoksynaringeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050602 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060510 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090819 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090821 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20090825 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090825 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120911 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120911 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120911 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120911 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130911 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |