JP4359506B2 - 慢性の炎症性腸疾患の検出方法とその為の薬剤。 - Google Patents
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Description
段落番号0047の引用文献のリストを参照
ーム蛋白質P0又はリボゾームタンパク質L5に結合する抗体群から選択される少なくとも1種の自己抗体の存在及び/又はその量を炎症性腸疾患にかかっている患者又はそのよ
うな病気が疑われる患者の血清、血漿、組織試料及び/又は大便中で検出又は測定し、慢性の炎症性腸疾患の指標とするものである。
とも出来る。抗原として使用されるべきリボソーム蛋白質P0及び/又はL5は、適当な天然(ヒト又は動物)供給源から濃縮された若しくは単離されたヒト又は動物蛋白質のものであり得るか、又は遺伝子組換えによって製造されたものであり得る。例えばリボソーム蛋白質P0は、種の境界線の数多くを越えて、同一の形態で又は免疫学的に非常に類似した形態で見いだされるものであるから、適当なアッセイ法を提供するのに、必要な抗原調製物を得るのに広い範囲の恐らく適当と思われる出発物質を利用できる。
基本的に任意の病気での自己免疫プロセスの関与を立証するのに適しており、同時にそれぞれの病気で生じている自己抗体の結合パートナーについての正確な情報を提供する、純粋に実験的な分析方法が抗体(自己抗体)を同定するために開発された。
病気が自己免疫反応に基づくか又は自己免疫の成分を有していることが仮定され、そしてそれぞれの病気についての典型的な症状が特に強められる器官又は組織の組織構造に対し、自己免疫病に特徴的な自己抗体は攻撃をするものであるということが仮定された。次に、病理学的プロセスに典型的な自己抗体が関与しているかどうかという問題を試験するために、臨床的な知見に基づけば調べようとする病気にかかっているとされる患者からの非特異的なアフィニティー精製によってイムノグロブリンのフラクションを先ず得る。同時に健康なヒトから対応するイムノグロブリンのフラクションを得る。健康なヒトから得られたイムノグロブリンフラクション及び患者から得られたイムノグロブリンフラクションを次に別々にアフィニティークロマトグラフィーの為のキャリア物質に結合させるが、これを行うに、比較アフィニティークロマトグラフィーのために異なるイムノグロブリンによって特徴付けられる二つのカラムが得られるようにする。
}。蛋白質P0に対する抗体はSLEの診断中で臨床的に測定される。この目的に開発されたアッセイ法は(米国特許)US−A−4,865,970中に記載されている。類似のアッセイ法が更に14228 ニューヨーク州 バッファロー イムコディアグノスティック インコーポレイテッドのイミュリサ(商標)抗リボソーマルPキット,エリサ〔ImmuLisaTM Anti-Ribosomal P Kit, ELISA〕として販売されている。これらのアッセイでは、測定されるべき抗体に対する特異的なバインダー(結合体)として、蛋白質P0のカルボキシ末端から比較的短いペプチド配列、及び密接に関連するP1及びP2を用いて操作される。そのようなアッセイは本発明に従う診断法中でも使用できるが、上記タイプの部分ペプチドを用いると適切に関係している抗体の幾つかのみが見いだされるにすぎないから、好ましさは小さい方法である(エヌ.ファビエン等,(22:但し15の誤記),J. Autoimmun. (1999) 13, 103-110)。
図1は健康なヒトの血清からのイムノグロブリンを含有しているアフィニティカラムの溶出物のスポットパターン(A)をCD又はCU患者の血清からのイムノグロブリンを含有しているアフィニティカラムのもの(B)と比較することを可能とする2次元の電気泳動ゲルの図(写真)を示している。縁取りした領域は患者のアフィニティカラムのみから溶出できる第1の蛋白質の位置を示している。
図2は健康なヒトの血清からのイムノグロブリンを含有しているアフィニティカラムの溶出物のスポットパターン(A)をCD又はCU患者の血清からのイムノグロブリンを含有しているアフィニティカラムのもの(B)と比較することを可能とする2次元の電気泳動ゲルの図(写真)を示している。縁取りした領域は患者のアフィニティカラムのみから溶出できる第2の蛋白質の位置を示している。
図3は図1(B)に従う二次元電気泳動のゲルから単離されたトリプシン消化生成物のマススペクトルを示している。
図4は図2(B)に従う二次元電気泳動のゲルから単離したトリプシン消化生成物のマススペクトルを示している。
成長したヒヒ(2〜3才,25〜35kg,オスとメス)をドレサール(dolethal) (10ml)の静脈内投与によって殺した。小腸を15分以内に取り出し、水で洗浄し、およそ10g片に分割し、そして液体窒素で即時凍結させた。
一方はクローン病又は潰瘍性大腸炎の患者の血清から、他方は(対照血清として)健康な患者から、イムノグロブリンをプロテインGアガロース(Protein G agarose)を通過する非特異的アフィニティ精製によって単離した。この目的の為に各々0.2mlの血清を0.2mlのPBSと混合し、次に0.5mlのプロテインGアガロース(パックゲル)を加えた。混合物を30分間穏やかに振盪させながら培養し、次に下端が閉鎖され細かいフリットを有しているガラスカラム(直径0.5cm)中に導入した。このカラムをまずPBS(5ml)で洗浄し、そして結合したイムノグロブリンを次に20mMクエン酸(pHおよそ2.5)で溶離した(流速およそ1ml/分)。イムノグロブリン溶出物をトリス−HCl,1M,pH8.0を加えることによって中和した。
各々5mlの上記1に従うヒヒの腸抽出物を、連続的にそして繰り返し0.5ml/分の流速で1時間にわたり各々上記2に従うイムノグロブリンフラクションが負荷されているアフィニティカラムに加えた。次にカラムを5ミリリットルのPBSで洗浄した。流出を連続的に280nmの吸収についてモニターした。
最初の分析用2次元ゲル電気泳動(analytical 2D gel electrophoresis)に於いて、個々の溶出物を、J.クローゼ等「蛋白質の2次元ゲル電気泳動:ゲノムの機能分析の為のアップデートされたプロトコルとその意味(implications)」,Electrophoresis 1995,16,1034−1059に記載されるように、分析用2次元ゲル電気泳動で分離した。2次元電気泳動ゲル中の蛋白質の可視化を銀染色によって実施した(以下を参照:J. ホイケショーベン等,「Phast-System Development Unit I中のファスト(fast)染色の為の改良された銀染色手順。ナトリウムドデシルゲルの染色。」,Electrophoresis 1988,9,28−32)。染色されたゲルをバイオラッド583ゲルドライヤーを用いて乾燥した。
次の表に示される結果は、各々、健康なヒト(対照)の10個の血清、CD患者の10個の血清、及びCU患者の10個の血清を用い、上記のカラムを上記の腸の抽出物で処理することによって、上記の手順に従う個々のアフィニティカラムを準備することによって得られた。
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14. A.ゴスワニ、S.シング、V.D.レドカー及びSh.シャルマ,熱帯熱マラリア原虫(プラスモジウムファルシパルム)のリボソームリンタンパク質であるP0の解析,J.Biol.Chem.Vol.272,12138-12143,1997。
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25. J.-M.キム等,カゼインキナーゼIIのβサブユニットのリボソーム蛋白質L5との相互作用,BBRC 226,180-186(1996)。
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27. B.グエラ、O.-G.イッシンガー,p53及びリボソーム蛋白質L5は血清刺激とシスプラチン処理の後に於けるネズミの奇形癌細胞ラインF9中のプロテインキナーゼCK2との高分子量複合体形成に参加する,FEBS Letters 434(1998)115-120。
Claims (4)
- ヒト血清、ヒト血漿、ヒト組織試料及びヒト大便からなる群より選択される生物学的試料中の、リボソーム蛋白質P0又はリボソーム蛋白質L5に結合する抗体群から選択される少なくとも1種の自己抗体を検出する方法であって、前記試料を前記リボソーム蛋白質と接触させ、前記自己抗体の存在及び/又はその量を慢性の炎症性腸疾患の指標とすることを特徴とする前記検出方法。
- 慢性の炎症性腸疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎又は不確定性大腸炎と命名されるそれらの複合形態から選択される、請求項1に記載の方法。
- リボソーム蛋白質が天然供給源から濃縮された若しくは単離された、又は遺伝子組換えによって製造されたヒト若しくは動物の蛋白質であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 慢性の炎症性腸疾患の診断用薬剤であって、リボソーム蛋白質P0又はリボソーム蛋白質L5を活性成分とすることを特徴とする診断用薬剤。
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