JP4347047B2 - ムスカリン作用薬としてのベンゾイミダゾリジノン誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される;
Zは、CHおよびNからなる群より選択される;
Yは、=O、=Nおよび=Sまたはその互変異性体(例えばY−アルキル化互変異性体)からなる群より選択される;
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−(CR6R7)n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり(例えば1、2、3、4、または5であり)、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである;
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択されるR4'である;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される;
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、CH2−N(R5)(R5)、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C(=O)R5、CH2−O−C(=S)R5からなる群より選択することができる;
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される;
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される]
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに関する。
Xは、C、O、NおよびSからなる群より選択される;
Zは、CおよびNからなる群より選択される;
Yは、=O、=Nおよび=Sまたはその互変異性体(例えばY−アルキル化互変異性体)からなる群より選択される;
SPUは、ZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、
−SPU−は、−(CR6R7)n−A−および−C3-8−シクロアルキル−からなる群より選択される二価基であり、
式中、nは1〜5の範囲内にあり(例えば1、2、3、4、または5であり)、
Aは存在しないか、または任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキルである;
Nは、R1およびR2と共に全体として、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択される1個または複数個のR4で置換されており、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C1-8−アルキルオキシイミノ、およびC1-8−アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択されるR4'である;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される;
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、CH2−N(R5)(R5)、CH2−OR5、CH2−SR5、CH2−O−C(=O)R5、CH2−O−C(=S)R5からなる群より選択することができる;
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択される;
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される]
の化合物または医薬的に許容できるその塩もしくはプロドラッグに関する。
Xは、O、NおよびSからなる群より選択され、
ZはNであり、
Yは=Oまたはその互変異性体であり、
SPUはZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、−SPU−は−(CR6R7)n−A−であり、nは3であり、Aは存在せず、
Nは、R1およびR2と共に全体として、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、C2-8−アルキニル、C1-6−アルキルオキシイミノ、およびC1-6−アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択される1個または複数個の置換基R4で置換されたピペリジン環を形成し、
前記置換基R4のうち少なくとも1個は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキリデン(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択されるR4'であり、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、C3-8−シクロアルキル、C3-8−ヘテロシクリル、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択され、
RXは存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルからなる群より選択することができ、
R3は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキリデン、任意に置換されていてもよいC2-8−アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-8−アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC3-8−シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-8−ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC1-8−アルキルカルボニルからなる群より選択され、かつ
各R6および各R7は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキルからなる群より独立して選択される、式Iの化合物に関する。
R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルコキシ、C1-8−アルキルカルボニル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R4'は、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニル、およびC2-8−アルキニル(以上の基はそれぞれ置換基R5で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-8−アルキリデン、C2-8−アルケニルおよびC2-8−アルキニルからなる群より選択される]
と定義することができる。
この実施例では、R−SATおよび放射性リガンド結合の方法を説明する。また、ムスカリン受容体サブタイプM1およびM4ならびにドーパミン受容体サブタイプD2を用いるアッセイでの試験化合物のスクリーニングについても説明する。
M1およびM4ムスカリン受容体サブタイプは、実質的に、Bonnerら(1987)Science 273 p.527およびBonnerら(1988)Neuron 1,p.403に記載されているとおりにクローニングした。R−SATアッセイは、実質的に、U.S. 5,707,798ならびにBrauener−Osborne,H.B.およびBrann,M.R.(1995)Eur.J.Pharmacol 295:93−102に記載されているとおりに行った。NIH−3T3細胞(American Type Culture CollectionからATCC CRL 1658として入手可能)に、m1およびm4受容体をコードするプラスミドDNAおよびβ−ガラクトシダーゼをコードするプラスミドDNAを遺伝子導入した。遺伝子導入した細胞を1nM〜40μMの試験化合物の存在下で5日間培養した。5日目に、0.5%ノニデットPを使って細胞を溶解し、発色性基質o−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシド(ONGP)を使ってβ−ガラクトシダーゼ発現を定量化した。
下記の等式をデータに当てはめた:
応答=最小値+(最大値−最小値)/(1+([リガンド]/EC50))。
有効率(%)は、(最大値−最小値)/(カルバコールに対する細胞の最大応答)と定義した。pEC50=−log(EC50)。データが釣鐘状の曲線を与える場合は、「最大値」を、観察された最も高い応答と定義した。
阻害率(%)=最小値+(最大値−最小値)/(1+([リガンド]/[IC50]))。
阻害率(%)は、(最大値−最小値)/(ハロペリドールに対する細胞の最大応答)と定義した。pIC50=−log(IC50)。NT=未検。
方法
動物
雄非スイスアルビノマウス(Harlan Sprague−Dawley)を、温度および湿度を制御して飼育(4匹/ケージ)し、水と飼料(Harlan Teklad)を自由に摂取させた。マウスは12時間の明暗周期で飼育した。
移動運動
プラスチック製の20×20×30cm運動ケージに光電素子光を装着した(AccuScan Instruments)。自発的運動については、セッションの30分前に、61KS19(1、3および10mg/kg)を単独で腹腔内投与した。活動亢進実験については、セッションの15分前(61KS19投与の15分後)に、0.3mg/kgのジゾシルピン、3.0mg/kgのd−アンフェタミンまたは3.0mg/kgのスコポラミンの腹腔内投与によって、マウスを処置した。点灯した部屋で、馴化を行わずに、15分間のセッション中に、移動データを収集した。各用量の組合せを個別の動物群(n=8)で試験した。移動距離(cm)を計算し、平均した後、ANOVAおよび事後ダネットt検定比較を行った。
実験台から3.5cmの高さの特注の8mmロッドを使用した。セッション開始の60分前に61KS19(10mg/kg)またはハロペリドール(1mg/kg)を腹腔内投与した。各動物の前脚をロッドに乗せ、その前脚を降ろすまでの時間を測定する。動物が直ちに脚を降ろす場合は、動物が10秒以上じっとしているか、または試行が10回に達するまで、もう一度試みる。最大2分間待ってから、動物をロッドから離して、ホームケージに戻す。各用量または用量の組合せを個別の動物群(n=6)で試験した。平均および標準誤差を計算し、ANOVAおよび事後ダネットt検定を使って比較した。
3.1 分取用LC−MS一般手順
分取精製はWaters自動精製システム(600ポンプ,2700サンプルマネージャー,996PDA検出器,ZMD質量分析計)で行った。
アルゴン下、−78℃で、BuLi(20mL,1.68M,32.6mmol)をジイソプロピルアミン(2.38g,32.6mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に加えることにより、LDAを生成させた。混合物をその温度に30分間保った後、N−Boc−ノルトロピノン(5.27g,23.4mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を加えた。次に、温度を78℃に保ちながら、混合物を1時間撹拌しておいた。次に、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(10.08g,25.7mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を加え、混合物を一晩かけてゆっくりと室温にした後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘプタン 1:6,Rf(生成物)=0.31)ににかけることにより、標題の化合物(104KS22)(6.68g,80%)を得た。これは、長時間静置しておくと結晶化して白色固体になった。1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s,9H,Boc−CH 3),1.72(m,1H),1.93−2.03(m,2H),2.07(d,J=16.6Hz,1H),2.23(br m,1H),3.05(br s,1H),4.42(br m,2H,H1+H5),6.10(br s,1H,H2)。13C NMR(CDCl3)δ 28.4(Boc CH3),30.1および29.2(回転異性体),34.7および34.9(回転異性体),36.5および37.1(回転異性体),51.9(br s),80.5((CH3)3 C−),118.7(−CF3,q,J=300Hz),124.0(br s,C2),148.0(br s,C3),153.9(Boc C=O)。
乾燥THF(3mL)中の3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol,1.0当量)、CuI(0.011g,0.05mol,0.20当量)、ジメチルエチルアミン (0.219g,3.0mmol,10当量)およびアルキン(2.0当量)の混合物に、アルゴン下、室温で、(PPh3)4Pd(0.10当量)を加えた。混合物を2時間振とうした後、濾過し、濃縮した。シロップ状の残渣をDCM(2mL)にとりだした後、TFA(0.5mL)を注意深く加えた。混合物を10分間振とうした後、濃縮し、NaOH(2M,3mL)で塩基性にし、抽出(EtOAc)し、濃縮し、イオン交換カラム(Varian BondElut(登録商標)−SCX,H+)にのせた。MeOH中の2.5%NH40Hで溶出させ、濃縮することにより、所期の生成物を得た。
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol)とペンタ−1−イン(0.041g,0.6mmol)とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS36−5)(0.033g,62%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=176.23
3.5 3−ヘキサ−1−イニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS36−6)
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol)とヘキサ−1−イン(0.049g,0.6mmol)とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS36−6)(0.049g,86%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=190.26
3.6 3−ヘプタ−1−イニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS36−7)
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol)とヘプタ−1−イン(0.058g,0.6mmol)とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS36−7)(0.051g,84%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=204.28
3.7 4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)−ブタ−3−イン−1−オール(79KS36−2)
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol)とブタ−3−イン−1−オール(0.042g,0.6mmol)とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS36−2)(0.018g,34%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=178.21
3.8 5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール(79KS36−3)
3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.107g,0.3mmol)とペンタ−3−イン−1−オール(0.050g,0.6mmol)とを、GP1に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS36−3)(0.045g,79%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=192.23
3.9 一般手順2(GP2)
乾燥THF(5mL)中のCuI(2.0当量)のスラリーに、R−M(R=アルキル,M=LiまたはMgX)(4.0当量)を−25℃で加え、その温度で30分間撹拌した後、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(1.0当量) の乾燥THF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を−25℃で2時間撹拌し続けた後、冷却を止めた。次に、まず水(20mL)を加え、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)を加えることによって反応を停止してから、DCMで抽出した。合わせた有機層をNH4Clの飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/ヘプタン 1:10)で精製することにより、所期の生成物を得た。
CuI(0.234g,1.23mmol)、PrMgBr(1.3mL,2.0M,2.46mmol)、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.220g,0.616mmol)を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS74)(0.083g,54%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.84(t,3H,J=7.1Hz,−CH2CH2CH 3),1.36(6重線,2H,J=7.1Hz,−CH2CH 2CH3),1.43(s,9H,Boc−CH3),1.56(dt,1H,J=7.0Hz,13.2Hz),1.64(d,1H,J=17.0Hz),1.76−1.96(m,4H),2.11(m,1H),2.67(d,1H,J=17.0Hz),4.18−4.34(m,2H),5.68(d,1H,J=4.8Hz,H2);13C NMR(CDCl3)δ 13.7(−CH2CH2 CH3),20.7(−CH2 CH2CH3),28.6(Boc−CH3),30.0,34.9,37.4,38.5(−CH2CH2CH3),52.3,53.3,79.2(−C(CH3)3),126.6,135.4(C2,C3),154.4(C=O)。
CuI(0.289g,1.52mmol)、BuLi(1.9mL,1.6 M,3.03mmol)、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.271g,0.758mmol)を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS61)(0.104g,52%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(t,3H,J=7.2Hz,−CH2CH2CH2CH 3),1.14−1.34(m,4H),1.40(s,9H,BocCH 3),1.53(dt,1H,J=7.6Hz,13.3Hz),1.61(d,1H,J=17.1Hz),1.72−1.92(m,4H),2.07(m,1H),2.64(d,1H,J=17.1Hz),4.14(m,2H),5.64(d,1H,J=4.6H,H2);13C NMR(CDCl3)δ 14.1(−CH2CH2CH2 CH3),22.3(−CH2CH2 CH2CH3),28.6(Boc−CH3),29.7(−CH2 CH2CH2CH3),30.0,34.8,36.1(−CH2CH2CH2CH3),37.5,52.3,53.3,79.1(−C(CH3)3),126.4,135.6(C2,C3),154.4(C=O)。
CuI(0.712g,3.74mmol)、ペンチル−MgBr (3.8mL,2.0M,7.48mmol)、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.669g,1.87mmol)を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS94)(0.238g,46%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.87(t,3H,J=7.2Hz,−CH2CH2CH2CH2CH 3),1.15−1.38(m,6H),1.44(s,9H,Boc−CH3),1.57(dt,1H,J=8.0Hz,J=12.0Hz),1.65(d,1H,J=17.1Hz),1.76−1.96(m,4H),2.06−2.17(m,1H),2.68(d,1H,J=17.1Hz),4.22−4.32(m,2H),5.68(d,1H,J=5.0Hz,H2);13C NMR(CDCl3)δ 14.2(−CH2CH2CH2CH2 CH3),22.7(−CH2CH2CH2 CH2CH3),27.2(−CH2CH2 CH2CH2CH3),28.6(Boc−CH3),30.0,31.5(−CH2 CH2CH2CH2CH3),34.9,36.4(−CH2CH2CH2CH2CH3),37.5,52.3,53.3,79.2(−C(CH3)3),126.4,135.7(C2,C3),154.4(C=O)。
CuI(0.234g,1.23mmol),ヘキシル−MgBr(1.23mL,2.0M,7.48mmol)、3−トリフルオロスルホニル−8−tert−ブチルオキシカルボニル−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクタ−2−エン(104KS22)(0.220g,0.616mmol)を、GP2に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS79)(0.073g,40%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t,3H,J=6.7Hz,−CH2CH2CH2CH2CH2CH 3),1.14−1.38(m,8H),1.42(s,9H,Boc−CH3),1.50−1.60(m,1H),1.63(d,1H,J=16.8Hz),1.74−1.94(m,4H),2.03−2.17(m,1H),2.65 (br s,1H),4.25(br s,2H),5.65(br s,1H,H2);13C NMR(CDCl3)δ 14.2(−CH2CH2CH2CH2CH2 CH3),22.8(−CH2CH2CH2CH2 CH2CH3),27.5(−CH2CH2CH2 CH2CH2CH3),28.6(Boc−CH3),28.9(−CH2CH2 CH2CH2CH2CH3),30.1,31.9(−CH2 CH2CH2CH2CH2CH3),34.8,36.4(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3),37.6,52.3,53.2,79.2(−C(CH3)3),126.3,135.9(C2,C3),154.4(C=O)。
アルケン(1.0当量)をMeOH(3mL)に溶解し、Pd(10%)/C(スパチュラの先1杯)を加えた。撹拌下にH2(1気圧,風船)を適用した。反応混合物を2.5時間撹拌しておいてから、セライト層を通して濾過し、減圧下で濃縮して、以降の反応には十分な純度を持つ所期の生成物を得た。
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS74)(0.039g,0.155mmol)をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS75)(0.030g,76%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t,3H,J=7.5Hz,−CH2CH2CH 3),1.08−1.17(m,2H),1.20−1.36(m,4H),1.44(s,9H,Boc−CH 3),1.52(m,2H,J=13.8Hz),1.56−1.64(m,2H),1.70−1.82(m,1H),1.86−1.94(m,2H),4.05(br s,2H,H2);13C NMR(CDCl3)δ 14.4(−CH2CH2 CH3),20.0(−CH2 CH2CH3),28.2,28.4,28.7(Boc−CH3),38.0,39.5,53.8,79.0(−C(CH3)3),153.7(C=O)。
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS61)(0.047g,0.177mmol)をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS92)(0.045g,95%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t,3H,J=6.6Hz,−CH2CH2CH2CH 3),1.10−1.40(m,8H),1.45(s,9H,Boc−CH 3),1.47−1.56(m,2H,J=13.2),1.56−1.64(m,2H),1.68−1.82(m,1H),1.85−1.98(m,2H),4.18(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 14.5(−CH2CH2CH2 CH3),23.3(−CH2CH2 CH2CH3),28.4,28.7(Boc−CH3),29.0,29.4(−CH2 CH2CH2CH3),37.1(−CH2CH2CH2CH3),37.9,38.7,53.6,54.4,79.2((−C(CH3)3),153.9(C=O)。
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS94)(0. 199g,0.712mmol)をCHCl3(3mL)に溶解し、TFA(1mL)を加え、混合物を30分間撹拌しておいた。次に、混合物を塩基性にし(2M NaOH)、抽出し(CHCl3)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られたシロップ状物質をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS95)(0.126g,98%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.84(t,3H,J=7.1Hz,−CH2CH2CH2CH2CH 3),1.13−1.46(m,8H),1.65−1.77(m,3H),1.88−2.00(m,2H),2.16(ddd,2H,J=5.3Hz,8.3Hz,13.5Hz),3.62(br s,2H),5.80(br s,1H,NH);13C NMR(CDCl3)δ 14.2(−CH2CH2CH2CH2 CH3),22.8(−CH2CH2CH2 CH2CH3),28.0,28. 3,28.7,28.8,32.0,35.1,37.6,54.0(C2+C5)。
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS79)(0.035g,0.119mmol)をGP3に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS81)(0.027g,77%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.85(m,3H,−CH2CH2CH2CH2CH2CH 3),1.10−1.40(m,11H),1.45(s,9H,Boc−CH 3),1.51−1.55(m,2H),1.58−1.63(m,2H),1.69−1.82(m,1H),1.85−1.95(m,2H),4.05−4.25(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 14.2(−CH2CH2CH2CH2CH2 CH3),22.8(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3),26.9,28.2,28.5,28.8(Boc−CH3),29.7,32.1,37.2,37.7,38.5,53.5,54.2,79.0(−C(CH3)3),153.7(C=O)。
NaH(鉱油中55%,5当量)をヘプタン(2〜10mL)で洗浄し、乾燥THF(5〜20mL)で覆った。次に、これを激しく撹拌した後、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール(1.0当量)の乾燥THF(5〜20mL)溶液を注意深く加えた。撹拌を30分間続けた後、アルキルハライド(1.2当量)を少量ずつ加えた。撹拌をさらに18時間続けた後、水(10〜100mL)で反応を停止した。次に、混合物を抽出(EtOAc)し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)した。濾過および減圧下での濃縮によってシロップ状物質とし、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘプタン 1:6)で精製することにより、所期の生成物を得た。
NaH(16.4g,鉱油中55%,375mmol)、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール(15.1g,75.0mmol)および臭化アリル(10.9g,90.0mmol)を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物(104KS20)(14.8g,82%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.45(s,9H,Boc−CH 3),1.45−1.60(m,2H),1.76−1.86(m,2H),3.08(ddd,2H,J=4.1Hz,9.5Hz,13.4Hz),3.45−3.54(m,1H),3.70−3.84(m,2H),3.98−4.07(m,2H),5.16(m,1H,J=10.8Hz,−OCH2CH=CH CHt),5.27(m,1H,J=16.7Hz,−OCH2CH=CHc H t),5.85−5.98(m,1H,−OCH2CH=CHcHt);13C NMR(CDCl3)δ 28.7(Boc−CH3),31.3,41.6,69.1,74.2,79.6(−C(CH3)3),116.8(−OCH2CH=CH2),135.4(−OCH2 CH=CH2),155.1(C=O)。
NaH (0.398g,鉱油中55%,9.94mmol)、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール(2.00g,9.94mmol)および(ブロモメチル)シクロブタン(1.35g,9.04mmol)を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS51)(0.212g,9%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.40−1.58(m,11H),1.68−1.96(m,6H),2.00−2.15(m,2H),2.55(m,1H),3.10(ddd,2H,J=3.0Hz,8.3Hz,13.3Hz),3.35−3.50(m,3H),3.70−3.83(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 18.8,25.3,28.7(Boc−CH3),31.4,35.6,41.5,72.9,74.7,79.6(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(0.953g,8.27mmol)をジオキサン/水(1:1,50mL)に溶解した後、Boc2O(2.17g,9.92mmol)とNaHCO3(8.77g,82.7mmol)とを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した後、DCMによる抽出を行った。合わせた有機層を順次、クエン酸(5%溶液)とNaHCO3水溶液とで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去することにより、標題の化合物(61KS81)(1.75g,98%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.15(dq,2H,J=4.8Hz,12.4Hz),1.45(s,9H,Boc−CH 3),1.58−1.75(m,3H),2.70(t,2H,J=12.0Hz),3.49(d,2H,J=6.0Hz,−CH 2OH),4.00−4.23(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 28.7(Boc−CH3),30.3,39.0,43.7,67.3,67.8,79.5(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
MeI(0.094g,0.659mmol,1.1当量)、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチルピペリジン(61KS81)(0.129g,0.599mmol,1.0当量)およびNaH(0.029g,鉱油中55%,0.719mmol,1.2当量)を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS83)(0.076g,56%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.10(dq,2H,J=4.7Hz,12.2Hz),1.40(s,9H,Boc−CH 3),1.60−1.75(m,3H),2.63(t,2H,J=12.7Hz),3.18(d,2H,J=6.0Hz,−CH 2OCH3),3.29(s,3H,−CH2OCH 3),3.94−4.15(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 28.6(Boc−CH3),29.2,36.7,43.9,59.0,77.8,79.4(−C(CH3)3),155.0(C=O)。
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン(61KS81)(0.100g,0.464mmol)、NaH(0.093g,鉱油中55%,2.32mmol)およびEtOMs(0.345g,2.78mmol)を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS90)(0.071g,63%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.08(dq,2H,J=4.1Hz,12.9Hz),1.14(t,3H,6.8Hz,−CH2OCH2CH 3),1.42(s,9H,Boc−CH 3),1.63−1.75(m,3H),2.65(t,2H,12.8Hz),3.21(d,2H,J=6.1Hz,−CH 2OCH2CH3),3.42 (q,2H,J=6.8Hz,−CH2OCH 2CH3),3.96−4.14(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 15.3(−CH2OCH2 CH3),28.6(Boc−CH3),29.3,36.8,66.6,75.6,79.4(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
4−ピペリジンエタノール(1.05g,8.13mmol)をジオキサン/水(1:1,50mL)に溶解した後、Boc2O(2.13g,9.76mmol)とNaHCO3(8.62g,81.3mmol)とを加えた。混合物を室温で24時間撹拌してから、DCMによる抽出を行った。合わせた有機層を順次、クエン酸(5%溶液)とNaHCO3水溶液とで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去することにより、標題の化合物(61KS82)(1.77g,95%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.12(dq,2H,J=4.6Hz,11.8Hz),1.35−1.55(m,14H),2.70(t,2H,J=12.8Hz),3.70(t,2H,J=6.3Hz,−CH2CH 2OH),3.95−4.20(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 28.7(Boc−CH3),32.8,39.5,44.2,60.5,67.3,79.4(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
MeI(3.72g,2.62mmol)、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−ピペリジン(61KS82)(1.00g,4.36mmol)およびNaH(0.872g,鉱油55%,21.8mmol)を、GP4に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS86)(0.447g,42%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.10(dq,2H,J=4.2Hz,12.2Hz),1.38−1.70(m,14H),2.68(t,2H,12.6Hz),3.32(s,3H,CH2CH2OCH3),3.40(t,2H,J=6.0Hz,−CH2CH 2OCH3),4.00−4.15(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 28.7(Boc−CH3),32.4,33.1,36.4,44.1,58.8(−CH2CH2OCH3),70.4(−CH2 CH2OCH3),79.4(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
アルケン(1.0当量)をMeOH(10〜50mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(10当量)を加えた。次に、反応フラスコにアルゴンを吹き込んだ後、Pd(10%)/C(30〜700mg)を加えた。反応混合物を4時間撹拌してから、濾過助剤としてセライトを使用して触媒を濾去した。濃縮した後、生成物をDCM(5〜30mL)に取り出し、綿を通して濾過し、濃縮することにより、所期の生成物を得た。
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−(プロパ−2−エン−1−オキシ)−ピペリジン(104KS20)(7.60g,31.5mmol)、ギ酸アンモニウム(20g,315mmol)およびPd(10%)/C(0.500g)を、GP5に従って反応させることにより、標題の化合物(104KS21)(5.61g,73%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(m,3H),1.42(s,9H,Boc−CH 3),1.35−1.60(m,4H),1.70−1.85(m,2H),3.00−3.15(m,2H),3.30−3.44(m,3H),3.65−3.70 (2H);13C NMR(CDCl3)δ 10.8(−OCH2CH2 CH3),23.5(−OCH2 CH2CH3),28.6(Boc−CH3),31.3,41.5(C2およびC3),69.9,74.5(C4および−OCH2CH2CH3),79.5(−C(CH3)3),155.0(C=O)。
3−ブロモ−2−メチルプロペン(0.578g,4.28mmol)、NaH(0.189g,鉱油中55%,4.71mmol)、1−tert−ブチルオキシカルボニルピペリジン−4−オール(0.948g,4.71mmol)、Pd(10%)/C(0.700g)、ギ酸アンモニウム(1.84g,2.91mmol)を、GP4およびGP5に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS66)(0.740g,2段階で67%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(d,6H,J=6.7Hz,−OCH2CH(CH 3)2),1.44(s,9H,Boc−CH 3),1.46−1.56(m,2H),1.73−1.87(m,3H),3.15(ddd,2H,J=3.2Hz,8.5Hz,13.1Hz),3.19(d,2H,J=6.7Hz,−OCH 2CH(CH3)2),3.39(tt,1H,J=3.2Hz,8.0Hz),3.65−3.76(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 19.6,28.6,28.7(Boc−CH3),31.2,41.4,74.6(C4),75.2(−OCH2CH(CH3)2),79.5(−C(CH3)3),155.1(C=O)。
Boc保護したピペリジン1−t−ブチルオキシカルボニル−4−プロピルオキシピペリジン(104KS21)(12.6g,51.8mmol)のDCM(30mL)溶液に、撹拌しながら、TFA(25mL)を注意深く加えた。混合物を18時間撹拌しておき、減圧下で濃縮した。シロップ状の残渣に2M NaOH(20mL)を加え、その混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物(79KS66)(7.4g,定量的)を黄色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の反応ステップに使用した。1H NMR(CDCl3):δ 0.89(t,3H,J=7.4Hz,−OCH2CH2CH 3),1.40−1.50(m,2H),1.55(6重線,2H,J=7.4Hz,−OCH2CH 2CH3),1.84−1.94(m,2H),2.64(ddd,2H,J=3.0Hz,9.8Hz,12.7Hz),3.35(dt,2H,J=1.5Hz,12.7Hz),3.21(br s,1H,NH),3.30−3.37(m,1H,H4),3.35(td,2H,J=1.2Hz,7.4Hz,−OCH 2CH2CH3);13C NMR(CDCl3):δ 10.8(−OCH2CH2 CH3),23.5(−OCH2 CH2CH3),32.5,44.1(C2およびC3),69.7(−OCH2CH2CH3),74.8(C4)。
EtOH(20mL)およびHCl/ジオキサン(20ml,4M)中の4−ベンジルピペリジン(1.75g,10mmol)に、二酸化白金(200mg)を加えた。フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。反応系を室温で72時間、激しく撹拌した後、酸化白金(200mg)を加え、反応系を室温で18時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮した。エーテル(50ml)を加え、反応系を減圧下で濃縮した。水(50ml)とエーテル(50ml)とを加え、次に水酸化ナトリウム(2M)をpH12まで加えた。層を分離し、水層をエーテル(50ml×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物(56NK128)を淡黄色油状物(1.42g,78%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.04(m,2H),2.56(m,2H),1.72−1.55(m,9H),1.45(m,1H),1.32(m,1H),1.18(m,2H),1.05(m,4H),0.83(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=182.3(計算値182.2)。
4−(2−エトキシエチル)ピリジン(0.151g,1.0mmol)をEtOH(4ml)と酢酸(0.5ml)とに溶解し、フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。酸化白金(0.040g)を加え、反応系を室温で18時間、激しく撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮した。エーテル(20ml)を加え、反応系を減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム(2ml,2M)を加え、生成物をエーテル(20ml×2)に抽出した。有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物(56NK129)を黄色油状物(0.154g,98%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.45(m,4H),3.03(m,2H),2.58(m,2H),1.76(br.S,1H),1.66(m,2H),1.51(m,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),1.11(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=158.2(計算値158.2)。
EtOH(40mL)およびHCl/ジオキサン(5ml,4M)中の4−フェニルピペリジン(1.55g,10mmol)に、二酸化白金(0.200g)を加えた。フラスコを脱気し、水素で満たした。この操作を2回繰り返した。反応系を室温で72時間、激しく撹拌した後、セライトを通して濾過し、EtOAcで溶出し、溶質を減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た。水(30ml)を加えた後、水酸化ナトリウム(20ml,2M)を加え、生成物をEtOAc(50ml×3)に抽出した。有機層を食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で注意深く濃縮することにより、粗製標題化合物(75NK45)を淡黄色油状物(1.38g,82%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.07(m,2H),2.58(m,2H),1.93(br.s,1H),1.71(m,4H),1.64(m,4H),1.16(m,6H),0.95(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=168.2(計算値168.3)。
4mlバイアルにDMF(1ml)中のアニリン(1当量)とカルボニルジイミダゾール(1.3当量)とを充填し、60℃で4時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、4M HCl(1ml)を加えた。生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出し、合わせた有機層を、WHATMAM FT 5.0μm PTFEカラムを通して濾過した。溶質を減圧下で濃縮し、これ以上精製せずに使用した。
2−ヒドロキシ−6−メチルアニリン(0.154g,1.25mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20a)を得た。
2−ヒドロキシ−3,5−ジメチルアニリン(0.66g,1.21mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20b)を得た。
2−ヒドロキシ−4−メチルアニリン(0.145g,1.17mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20c)を得た。
2−ヒドロキシ−5−メチルアニリン(0.147g,1.19mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20d)を得た。
2−ヒドロキシ−5−t−ブチルアニリン(0.203g,1.23mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20e)を得た。
4−クロロ−2−ヒドロキシアニリン(0.179g,1.25mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20f)を得た。
2−ヒドロキシ−5−メトキシアニリン(0.175g,1.26mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20i)を得た。
4−フルオロ−2−ヒドロキシアニリン(0.154g,1.21mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20j)を得た。
5−フルオロ−2−ヒドロキシアニリン(0.117g,0.92mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.250g,1.54mmol)とを、GP6に従って反応させることにより、粗製標題化合物(86KK20k)を得た。
4mlバイアルにTHF(1ml)中のヒドロキシ安息香酸(1当量)とカルボニルジイミダゾール(1.2当量)とを充填し、60℃で20時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、4M HCl(1ml)を加え、生成物をEtOAc(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CC)による精製を行って、生成物を得た。
3,5−ジクロロ−4−エチル−2−ヒドロキシ安息香酸(0.288g,1.40mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.275g,1.70mmol)とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 40:1)で精製することにより、標題の化合物(97KK10)(0.269g,83%)を得た。1H−NMR(MeOH)δ 1.14(t,J=7.4 Hz,CH3),2.92 (q,J=7.4 Hz,CH2),7.04(s,1H);13C(MeOH)δ 13.2,24.9,110.4,116.4,130.2,130.9,134.4,141.2,155.8。
3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(0.265g,2.08mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.352g,2.17mmol)とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)で精製することにより、標題の化合物(97KK09a)(0.189g,59%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 6.90−6.85(m,1H),7.38−7.33(m,1H),7.86−7.83(m,1H),10.38(br.s,1H)。
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(0.080g,0.39mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.075g,0.46mmol)とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)で精製することにより、標題の化合物(97KK09b)(0.055g,61%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 6.90−6.85(m,1H),7.10−7.03(m,1H)。
3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(0.331g,1.72mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.285g,1.76mmol)とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)で精製することにより、標題の化合物(97KK09c)(0.240g,64%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 2.43(s,CH3),7.05(s,1H)。
3,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(0.329g,2.27mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.390g,2.41mmol)とを、GP7に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 40:1)で精製することにより、標題の化合物(97KK11)(0.139g,36%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 6.83−6.80(m,1H),7.08−7.01(m,1H);13C−NMR(MeOD)δ 105.6(J=4.5Hz,J=7.8Hz),112.6 (J=20.3Hz),129.6,133.1(J=4.5Hz,J=10.3Hz),136.7(J=17.8Hz,J=250.3Hz),148.1(J=10.0Hz,J=240.0Hz),156.3。
4mlバイアルにカルボン酸(1当量)、アジ化ジフェニルホスホリル(1当量)、トリエチルアミン(1当量)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸(0.303g,1.99mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.548g,1.99mmol)、およびEt3N(0.201g,1.99mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(31分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK37a)(0.204g,69%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.39(s,CH3),7.08−7.04(m,1H),6.94−6.92(m,2H),9.29(br.s,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 14.7,107.7,121.0,124.1,124.5,129.1,142.9,156.2。
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸(0.342g,1.90mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.523g,1.90mmol)、およびEt3N(0.192g,1.90mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(31分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK37b)(0.263g,78%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 1.33(d,J=7.0,2 CH3),3.24(p,J=7.0,CH),7.00−6.94(m,2H),7.12−7.10(m,1H),9.58(br.s,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 22.5,28.9,107.8,120.6,124.4,129.3,131.9,141.8,156.5。
2−ヒドロキシ−3,5−ジイソプロピル安息香酸(0.378g,1.70mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.468g,1.70mmol)、およびEt3N(0.172g,1.70mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(41分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK39a)(0.234g,63%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 1.25(d,J=7.0,CH3),1.25(d,J=6.8,CH3),1.34(d,J=6.8,CH3),1.34(d,J=7.0,CH3),2.94−2.87(m,CH),3.24−3.17(m,CH),6.89−6.83(m,2H),10.23(br.s,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 22.6,24.5,29.4,34.6,105.9,118.9,129.6,131.2,140.1,145.7,157.3。
3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸(0.477g,1.61mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.443g,1.61mmol)、およびEt3N(0.163g,1.61mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(31分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK39d)(0.345g,73%)を得た。1H−NMR(MeOD+CDCl3)δ 7.17(s,1H),7.38(s,1H);13C−NMR(MeOD+CDCl3)δ 103.2,113.0,117.4,128.3,133.3,142.4,155.2。
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(0.433g,2.58mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.548g,2.58mmol)、およびEt3N(0.261g,2.58mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(31分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK39d)(0.216g,50%)を得た。1H−NMR(DMSO)δ 3.70(s,OCH3),6.70−6.68(m,1H),6.97−6.94(m,2H),11.36(br.s,1H);13C−NMR(DMSO)δ 56.5,97.7,109.9,110.6,124.3,144.7,155.5,155.9。
2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ安息香酸(0.456g,2.30mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.633g,2.30mmol)、およびEt3N(0.233g,2.30mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−50%EtOAc/n−ヘプタン(31分)の後、50%EtOAc/n−ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK39e)(0.050g,11%)を得た。1H−NMR(DMSO)δ 3.71(s,OCH3),3.81(s,OCH3),6.41(d,J=2.2,1H),6.56(d,J=2.2Hz,1H),11.50(br.s,1H);13C−NMR(DMSO)δ 56.5,56.6,89.8,95.6,113.0,144.9,145.0,155.4,156.7。
3,5,6−トリクロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(0.498g,2.06mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.567g,2.06mmol)、およびEt3N(0.208g,2.06mmol)を、GP8に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−30%EtOAc/n−ヘプタン(43分)の後、30%EtOAc/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK26)(0.344g,70%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 7.24(s,1H);13C−NMR(MeOD)δ 113.3,114.8,123.8,128.8,132.3,140.4,155.0。
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3,5−ジヨード安息香酸(0.780g,2.00mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.202g,1.99mmol)、トリエチルアミン(0.550g,2.00mmol)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 9:1の後、n−ヘプタン/EtOAc 1:1)で2回精製することにより、標題の化合物(92LH49)(0.205g,26%)を得た。1H−NMR(DMSO)δ 7.34−7.32(m,1H),7.71−7.70(m,1H),11.96(br.s,1H);13C−NMR(DMSO)δ 75.3,88.0,117.7,131.6,136.8,144.9,152.6。
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−6−メトキシ安息香酸(0.336g,2.00mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.202g,1.99mmol)、トリエチルアミン(0.550g,2.00mmol)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、粗製標題化合物(92LH58)(0.345g)を得た。
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(0.66g,2.00mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.202g,1.99mmol)、トリエチルアミン(0.550g,2.00mmol)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、酢酸エチル(1ml×2)で抽出した。水層にSiO2を加え、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュCC(SiO2;EtOAc)で精製することにより、標題の化合物(92LH59)(0.230g,64%)を得た。1H−NMR(DMSO)δ 7.42 7.30(m,2H),7.86−7.84(m,1H)。
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−6−メチル安息香酸(0.389g,2.00mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.202g,1.99mmol)、トリエチルアミン(0.550g,2.00mmol)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/CH3CN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で精製することにより、標題の化合物(92LH71)(0.100g,26%)を得た。1H−NMR(CDCl3) 1.34−1.29(m,6 H),2.37−2.35(m,3 H),3.22−3.17(m,1H),6.94−6.87(m,2H),10.70(br.s,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 15.8,22.5,28.8,118.0,120.2,125.4,128.6,129.0,141.4,157.4。
4mlバイアルに、2−ヒドロキシ−3−メチル−6−イソプロピル安息香酸(0.389g,2.00mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.202g,1.99mmol)、トリエチルアミン(0.550g,2.00mmol)、およびトルエン(4ml)を充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に110°で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/CH3CN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で精製することにより、標題の化合物(92LH76)(0.066g,17%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 1.25(d,J 6.9Hz,CH3),1.26(d,J=7.0Hz,CH3),2.30(s,CH3),3.01(5重線,J=6.9Hz,CH),6.95−6.86(m,2H);13C−NMR(CDCl3)δ 14.2,22.9,30.1,118.5,121.4,124.8,128.6,129.9,143.6,157.6。
MeCH(3ml)中のベンゾチアゾール−2−オン(1当量)、クロロヨードアルカン(1当量)、および塩基(1.5当量)を、反応フラスコに投入し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物をCH2Cl2に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CC)で精製した。
MeCN(10ml)中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.508g,3.29mmol)、2−クロロ−1−ヨードエタン(0.499g,2.52mmol)、およびK2CO3(0.547g,3.96mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(Al2O3;DCM/n−ヘプタン 1:2)で精製することにより、標題の化合物(62KK38)(0.292g,54%)を得た。
MeCN(20ml)中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール(1.003g,6.50mmol)、3−クロロ−1−ヨードプロパン(1.361g,6.66mmol)、およびK2CO3(1.021g,7.39mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM/n−ヘプタン 1:1)で精製することにより、標題の化合物(62KK21)(0.847g,57%)を得た。
MeCN(13ml)中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.496g,3.22mmol)、4−クロロ−1−ヨードブタン(0.722g,3.24mmol)、およびK2CO3(0.576g,4.17mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM/n−ヘプタン 1:1)で精製することにより、標題の化合物(62KK30)(0.487g,63%)を得た。
MeCN(10ml)中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.425g,3.05mmol)、2−クロロ−1−ヨードエタン(0.563g,2.84mmol)、およびK2CO3(0.647g,4.68mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(Al2O3;DCM/n−ヘプタン 1:2)で精製することにより、標題の化合物(62KK39)(0.158g,28%)を得た。
MeCN(10ml)中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.580g,4.16mmol)、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.854g,4.18mmol)、およびK2CO3(0.691g,5.00mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM/n−ヘプタン 1:1)で精製することにより、標題の化合物(62KK30)(0.133g,14%)を得た。
MeCN(12ml)中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(0.419g,3.01mmol)、4−クロロ−1−ヨードブタン(0.677g,3.04mmol)、およびK2CO3(0.500g,3.62mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM/n−ヘプタン 1:1)で精製することにより、標題の化合物(62KK28)(0.309g,45%)を得た。
2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.302g,2.0mmol)、5−クロロ−1−ヨードペンタン(0.370g,2.0mmol)、およびCs2CO3(0.977g,3.0mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM)で精製することにより、標題の化合物(107LH01)(0.461g,90%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.59−1.53(m,2H),1.87−1.75(m,4 H),3.53(t,J=6.6Hz,CH2),3.96(t,J=7.2Hz,CH2),7.44−7.03(m,4H);13C NMR(CDCl3)δ 24.2,27.0,32.2,42.6,44.7,110.6,122.8,123.0,123.2,126.4,137.2,170.0。
2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.302g,2.0mmol)、6−クロロ−1−ヨードヘキサン(0.398g,2.0mmol)、およびCs2CO3(0.977g,3.0mmol)を、GP9に従って反応させた。CC(SiO2;DCM)で精製することにより、標題の化合物(107LH02)(0.491g,91%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.53−1.40(m,4H),1.80−1.73(m,4H),3.52(t,J=6.6Hz,CH2),3.95(t,J=7.2Hz,CH2),7.44−7.03(m,4H);13C NMR(CDCl3)δ 26.2,26.6,27.6,32.5,42.7,45.0,110.6,122.8,123.0,123.1,126.4,137.2,170.0。
CH3CN(1ml)中のベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、3−クロロ−1−ヨードプロパン(1.2当量)、およびCs2CO3(1.2当量)を、4mlバイアルに充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物に水(1ml)を加え、生成物をEtOAc(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を、WHATMAM FT 5.0μm PTFEカラムを通して濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
粗製4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20a)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−25%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、25%EtOAc/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21a)(0.111g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.37−2.21(m,CH2),2.55(s,CH3),3.65(t,J=6.1Hz,CH2),4.14 (t,J=6.8Hz,CH2),7.03−6.90(m,3H);13C−NMR(CDCl3)δ 17.7,32.6,41.6,41.9,108.3,120.0,122.6,127.2,128.9,143.1,155.2。
粗製5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20b)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−25%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、25%EtOAc/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21b)(0.094g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.28−2.21(m,CH2),2.32(s,CH3),2.35(s,CH3),3.59(t,J=5.9Hz,CH2),3.94(t,J=6.7Hz,CH2),6.68(s,1H),6.73(s,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 14.6,21.7,30.9,39.7,42.0,106.4,120.4,124.9,130.9,133.9,139.5,155.1。
粗製6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20c)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−25%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、25%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21c)(0.092g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.28−2.21(m,CH2),2.38(s,CH3),3.58(t,J=6.5Hz,CH2),3.97 (t,J=6.7Hz,CH2),7.01−6.92(m,3H);13C−NMR(CDCl3)δ 21.6,30.9,39.7,41.9,108.0,111.0,124.5,129.0,133.0,143.0,154.8。
粗製5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20d)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−25%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、25%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21d)(0.062g)を得た。1H−NMR(CDCl3)2.29−2.22(m,CH2),2.40(s,CH3),3.60(t,J=5.9Hz,CH2),3.97(t,J=6.7Hz,CH2),6.91−6.87(m,2H),7.07−7.05(m,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 21.7,30.9,39.7,41.9,109.0,109.9,123.1,131.3,134.2,140.9,155.0。
粗製5−t−ブチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20e)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−25%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、25%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21e)(0.102g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 1.35(br.s,C(CH3)3),2.31−2.25(m,CH2),3.61(t,J=5.9Hz,CH2),4.02(t,J=6.7,CH2),7.14−7.10(m,3H)。13C−NMR(CDCl3)δ 31.1,31.9,35.2,39.4,42.0,105.7,109.6,119.6,131.2,140.8,148.0,155.1。
粗製6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20f)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−20%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、20%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21f)(0.200g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.22−2.16(m,CH2),3.52(t,J=5.9Hz,CH2),3.93(t,J=6.6Hz,CH2),6.94−6.92(m,1H),7.19−7.11(m,2H);13C−NMR(CDCl3)δ 30.2,39.3,41.2,108.4,110.8,123.8,127.8,129.6,142.6,153.8。
粗製5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20i)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−20%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、20%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21i)(0.079g)を得た。1H−NMR(CDCl3)2.25−2.22(m,CH2),3.60−3.57(m,CH2),3.97−3.93(m,CH2),3.80(s,OCH3),6.65−6.58(m,2H),7.07−7.04(m,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 30.7,39.5,41.8,56.1,95.6,107.1,110.4,132.0,136.7,155.1,156.9。
粗製6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20j)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−20%EtOAc/n−ヘプタン(33分)の後、20%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21j)(0.157g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.22−2.15(m,CH2),3.53(t,J=6.1Hz,CH2),3.92(t,J=6.6Hz,CH2),6.95−6.82(m,3H);13C(CDCl3)δ 30.6,39.7,41.7,99.5(J=28.7Hz),108.3(J=9.4Hz),110.5(J=24.2Hz),127.5(J=1.9Hz),142.7(J=13.6Hz),154.5,158.8(J=241.6)。
粗製5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK20k)DMF溶液、3−クロロ−1−ヨードプロパン(0.480g,1.47mmol)、およびCs2CO3(0.299g,1.46mmol)を、GP10に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,0−20%EtOAc/n−ヘプタン(35分)の後、20%EtOAc/n−ヘプタン(3分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(86KK21k)(0.078g)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.28(5重線,J=6.3Hz,CH2),3.62(t,J=6.1Hz,CH2),4.00(t,J=6.7Hz,CH2),6.87−6.80(m,2H),7.16−7.13(m,1H);13C−NMR(CDCl3)δ 30.6,39.9,41.7,97.0(J=29.7),108.8(J=24.8),110.8(J=9.7),132.1(J=12.6),138.6,154.8,159.7(J=242.0Hz)。
THF(2ml)中の3−H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、3−ブロモプロパノール(1.2当量)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.2当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)を、4mlバイアルに充填した。混合物をアルゴン雰囲気下に室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlasch Sq 16xを使って精製することにより、生成物を得た。
THF(4ml)中の6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK39d)(0.093g,0.56mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.093g,0.67mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.117g,0.67mmol)、およびPPh3(0.176g,0.67mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−80%DCM/n−ヘプタン(37分)の後、80%DCM/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK01a)(0.114g,71%)を得た。1H−NMR(MeOD+CDCl3)δ 2.30(m,CH2),3.44(t,J=6.5,CH2),3.95(t,J=6.9,CH2),6.78−6.75(m,1H),6.85−6.84(m,1H),7.05−7.03(m,1H);13C−NMR(MeOD+CDCl3)δ 30.2,31.5,41.4,56.4,98.3,109.5,110.3,125.3,144.1,156.1,157.3。
THF(4ml)中の5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK39c)(0.138g,0.47mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.078g,0.56mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.098g,0.56mmol)、およびPPh3(0.148g,0.56mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−60%DCM/n−ヘプタン(36分)の後、60%DCM/n−ヘプタン(15分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK09b)(0.152g,87%)を得た。1H−NMR(MeOD+CDCl3)δ 2.35−2.30(m,CH2),3.44(t,J=6.3,CH2),3.96(t,J=6.8Hz,CH2),7.25(s,1H),7.41(s,1H);13C−NMR(MeOD+CDCl3)δ 29.7,30.8,41.8,103.6,111.4,117.4,128.5,133.3,140.4,153.9。
THF(4ml)中の7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK37a)(0.100g,0.67mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.112g,0.80mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.140g,0.80mmol)、およびPPh3(0.211g,0.80mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−60%DCM/n−ヘプタン(36分)の後、60%DCM/n−ヘプタン(15分)で溶出]を使って精製することにより、粗製標題化合物(97KK03a)(0.072g)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 2.31−2.26(m,CH2),3.46(t,J=6.5Hz,CH2),3.94(t,J=6.6,CH2),7.10−6.91(m,3H)。
THF(4ml)中の7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK37b)(0.131g,0.74mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.123g,0.89mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.155g,0.89mmol)、およびPPh3(0.233g,0.89mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−60%DCM/n−ヘプタン(35分)の後、60%DCM/n−ヘプタン(15分)で溶出]を使って精製することにより、粗製標題化合物(97KK03b)(0.089g)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 1.29(d,J=7.0,2 CH3),2.29(5重線,J=6.7Hz,CH2),3.18(7重線,J=6.9Hz,CH),3.47(t,J=6.5Hz,CH2),3.97(t,J=6.9,CH2),7.04−7.00(m,2H),7.17−7.13(m,1H)。
THF(4ml)中の5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK39a)(0.110g,0.50mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.083g,0.60mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.104g,0.60mmol)、およびPPh3(0.157g,0.60mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−60%DCM/n−ヘプタン(35分)の後、60%DCM/n−ヘプタン(15分)で溶出]を使って精製することにより、粗製標題化合物(97KK03c)(0.078g)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 1.25(d,J=6.8Hz,2 CH3),1.30(d,J=7.0Hz,2 CH3),2.30(5重線,6.7Hz,CH2),2.93(7重線,J=6.8Hz,CH),3.15(7重線,J=6.9Hz,CH),3.49(t,J=6.5Hz,CH2),3.98(t,J=6.7Hz,CH2),6.88(s,1H),6.96(s,1H)。
THF(4ml)中の4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK39e)(0.050g,0.26mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.043g,0.31mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.54g,0.31mmol)、およびPPh3(0.82g,0.31mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−60%DCM/n−ヘプタン(35分)の後、60%DCM/n−ヘプタン(15分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK05b)(0.035g,43%)を得た。1H−NMR(MeOD)δ 2.30(5重線,J=6.7Hz,CH2),3.43(t,J=6.6Hz,CH2),3.77(s,OCH3),3.88(s,OCH3),4.07(t,J=6.8Hz,CH2),6.47−6.37(m,2H)。
THF(4ml)中の7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK09a)(0.186 gg,1.21mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.202g,1.45mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.253g,1.45mmol)、およびPPh3(0.381g,1.45mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−50%DCM/n−ヘプタン(46分)の後、50%DCM/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(97KK12a)(0.100g,30%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 2.32−2.26(m,CH2),3.38(t,J=6.1Hz,CH2),3.94(t,J=6.9Hz,CH2),6.87−6.82(m,1H),7.10−7.05(m,2H);13C−NMR(CDCl3)δ 29.8,30.8,41.4,104.4(J=3.9Hz),110.8(J=16.8Hz),124.8(J=7.1Hz),139.8(J=14.5Hz),133.8(J=4.8Hz),146.2(J=250.3Hz),154.0。
THF(4ml)中の5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK09c)(0.239 gg,1.10mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.183g,1.32mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.230g,1.32mmol)、およびPPh3(0.346g,1.32mmol)を、GP11に従って反応させた。Isco CombiFlash Sq 16x[4gシリカカラム,0−50%DCM/n−ヘプタン(46分)の後、50%DCM/n−ヘプタン(10分)で溶出]を使って精製することにより、粗製標題化合物(97KK12b)(0.051g)を得た。
アセトン(1mmolあたり1ml)中の複素環化合物(1当量)とNaI(2当量)とを72時間にわたって50℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(10〜20ml)を加え、生成物をEtOAc(20〜100ml×2)に抽出した。有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した後、精製した。
1−(2−クロロエチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(178 mg,0.905mmol)をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x[4.1gシリカカラム,ヘプタン(5分)、0−40%EtOAc/ヘプタン(20分)、40%EtOAc/ヘプタン(10分)で溶出]を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物(56NK93)を淡黄色油状物(204mg,78%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.26(br.s,1H),7.10(m,3H),7.04(m,1H),4.28(t,J=7.6Hz,2H),3.44(t,J=7.6Hz,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=289.0。
1−(4−クロロブチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(456mg,2.03mmol)をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,ヘプタン(2分)、0−40%EtOAc/ヘプタン(31分)、40%EtOAc/ヘプタン(15分)で溶出]を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物(56NK94)を淡黄色油状物(491mg,77%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.28(br.s,1H),7.10(m,3H),7.02(m,1H),3.92(m,2H),3.25(m,2H),1.92(m,4H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=317.0。
1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(10.5g,50mmol)をGP12に従って使用した。粗生成物をEtOAcから再結晶することにより、標題の化合物(56NK36)を白色粉末(12.15g,80%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.93(br.s,1H),7.11(m,1H),4.00(t,J=6.2Hz,2H),3.22(t,J=6.8Hz,2H),2.34(pent,J=6.8Hz,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=302.1。
1−(3−クロロプロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(852mg,3.79mmol)をGP12に従って使用した。Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,ヘプタン(1分)、0−40%EtOAc/ヘプタン(25分)、40%EtOAc/ヘプタン(10分)で溶出]を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物(56NK85)を淡黄色油状物(1.02g,86%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.10(m,3H),6.98(m,1H),3.98(t,J=6.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.20(t,J=6.8Hz,2H),2.31(pent,J=6.8Hz,2H);13C NMR(CDCl3)δ154.30,130.01,129.23,121.28,107.48,107.47,41.59,32.40,27.06,2.17;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=317.0。
水素化ナトリウム(400mg,10mmol,60%油性)をアルゴン雰囲気下に乾燥DMF(10ml)で洗浄した後、DMF(10ml)を加えた。そのDMF中のNaHのスラリーを、アルゴン下、0℃で、DMF(10ml)中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール(1.34g,10mmol)にゆっくり加えた。反応系を0℃で20分間撹拌した後、DMF(5ml)中の1−クロロ−2−ヨードエタン(1.90g,10mmol)をゆっくり加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌した後、水(10ml)を加え、反応系をHCl(2M,数滴)で酸性し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)、硫酸マグネシウム水溶液(4%,10ml×2)、食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,ヘプタン(5分)、0−40%EtOAc/ヘプタン(35分)、40%EtOAc/ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(56NK91)を淡黄色油状物(162mg,8%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.70(br.s,1H),7.09(m,4H),4.22 (t,J=6.5Hz,2H),3.84(t,J=6.5Hz,2H);13C NMR(CDCl3)δ 155.11,130.28,127.74,121.91,121.60,109.63,108.45,42.75,41.16。
水素化ナトリウム(400mg,10mmol,60%油性)をアルゴン雰囲気下に乾燥DMF(10ml)で洗浄した後、DMF(10ml)を加えた。そのDMF中のNaHのスラリーを、アルゴン下、0℃で、DMF(10ml)中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール(1.34g,10mmol)にゆっくり加えた。反応系を0℃で20分間撹拌した後、DMF(5ml)中の1−クロロ−4−ヨードブタン(2.18g,10mmol)をゆっくり加えた。反応系を室温で1.5時間撹拌した後、水(10ml)を加え、反応系をHCl(2M,数滴)で酸性し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)、硫酸マグネシウム水溶液(4%,10ml×2)、食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x[10gシリカカラム,ヘプタン(5分)、0−40%EtOAc/ヘプタン(35分)、40%EtOAc/ヘプタン(20分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(56NK92)を淡黄色油状物(416mg,19%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 10.48(br.s,1H),7.26−7.00(m,4H),3.95(t,J=6.8Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),1.97(m,2H),1.87(m,2H);13C NMR(CDCl3)δ 158.88,130.08,128.14,121.56,121.25,109.82,107.74,44.32,39.88,29.53,25.66;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=225.2。
1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(2.10g,10mmol)、ヨウ化メチル(1.5 ml,25mmol)、水酸化ナトリウム(2M,5ml,10mmol)およびMeCN(10ml)を室温で18時間撹拌した。水(10ml)を加え、生成物をEtOAc(30ml×2)に抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)、食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x[35gシリカカラム,ヘプタン(1分)、0−50%EtOAc/ヘプタン(40分)、50%EtOAc/ヘプタン(40分)で溶出]を使って精製することにより、標題の化合物(56NK01)を淡黄色油状物(1.93g,86%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.10(m,3H),6.98(m,1H),4.06(t,J=6.6Hz,2H),3.85 (t,J=6.6Hz,2H),3.42(s,3H),2.25(pent,J=6.6Hz,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=225.1。
DMF(2ml)中のヨウ素(127mg,0.5mmol)を2−(4−クロロブチルスルファニル)−ベンゾオキサゾール(697mg,2.88mmol)に加え、反応系を24時間にわたって125℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加え、生成物をエーテル(30ml×3)で抽出した。有機層を硫酸マグネシム水溶液(4%,10ml×2)、食塩水(10ml)で洗浄した後、乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した。Isco CombiFlash Sq 16x[4.1gシリカカラム,ヘプタン(3分)、0−10%EtOAc/ヘプタン(25分)、10%EtOAc/ヘプタン(2分)で溶出]を使って粗生成物を精製することにより、標題の化合物(56NK132)を白色粉末(68mg,10%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.28(m,2H),7.13(m,1H),4.25(t,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),2.06(m,2H),1.92(m,2H)。
500mlフラスコに、MeCN(200ml)中の1H−インドール−2,3−ジオン(イサチン)(3.62g,25mmol)、1−クロロ−3−ヨードプロパン(2.8ml,27mmol)およびCs2CO3(18g,55mmol)を充填した。混合物を40℃で48時間撹拌した。水(50ml)とEtOAc(50ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:4)で精製することにより、標題の化合物(85LM02)(4.2g,80%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.20(qv,2H),3.60(t,2H),3.90(t,2H),7.00(d,1H),7.15(t,1H),7.55−7.65(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=224.2。
アセトン(10ml)中の化合物1−(3−クロロプロピル)−1H−インドール−2,3−ジオン(85LM02)(0.232g,1mmol)およびNaI(0.327g,2.2mmol)を投入した50mlフラスコを50℃で24時間撹拌した。水(10ml)を加え、層を分離した。水層をアセトン(10ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物(85LM05)(0.294g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 2.20(qv,2H),3.20(t,2H),3.80(t,2H),7.0(d,1H),7.15(t,1H),7.55−7.65(m,2H)。
乾燥THF(140ml)に懸濁したLiAlH4(2.48g,65mmol)を500mlフラスコ中で撹拌した。3−(1H−インドール−3−イル)プロピオン酸(5.38g,28mmol)を乾燥THF(20ml)に溶解し、ゆっくり加えた。混合物を35℃に加熱した。35℃で2時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。水(20ml)をきわめてゆっくりと滴下した後、H2O/H2SO4(1:1)(50ml)を加えた。得られた混合物に、NaOHを加え(pH7まで)、2つの層を分離した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物(85LM16B)(5.0g)を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。1H NMR(CD3OD)δ 1.92(qv,2H),2.80(t,2H),3.61(t,2H),7.00(t,1H),7.05(t,1H),7.33(d,1H),7.55(d,1H)。
粗製3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(85LM16B)(5.0g,29mmol)およびピリジン(10ml,160mmol)を100mlフラスコ中の乾燥THF(140ml)に溶解した。混合物を−78℃まで冷却し、乾燥THF(10ml)に溶解したp−トルエンスルホニルクロリド(10.9g,57mmol)をゆっくり加え、次に−78℃で1時間撹拌した後、20分かけて室温まで温めた。その溶液をH2SO4(10ml,1M)で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、最後に水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物(85LM17)(4.0g)を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
MeCN(20ml)中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.650g,4.3mmol)、1,3−ジブロモ−2−プロパノール(0.22ml,2.2mmol)およびCs2CO3(3.0g,9.2mmol)を投入した50mlフラスコを、40℃で24時間撹拌した。水(10ml)およびEtOAc(10ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(10ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固することにより、粗製標題化合物(85LM04)(0.308g)を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
CH3CN(20ml)中の2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.603g,4.0mmol)、1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパン(0.56ml,4.8mmol)およびCs2CO3(2.86g,8.8mmol)を投入した50mlフラスコを、40℃で24時間撹拌した。水(10ml)およびEtOAc(10ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(10ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。標題の化合物(85LM13)(0.769g,80%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.10(d,3H),2.45(8重線,1H),3.55(d,2H),3.90(dd,1H),4.05(dd,1H),7.10−7.20(m,2H),7.35(t,1H),7.40(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=242.1。
MeCN(30ml)中の(R)−または(S)−3−ブロモ−2−メチル−プロパノール(1当量)のどちらか、2−ヒドロキシベンゾチアゾール(1当量)、およびCs2CO3(1当量)を投入した100mlフラスコを、50℃で48時間撹拌した。水(20ml)およびEtOAc(20ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
MeCN(30ml)中の(S)−3−ブロモ−2−メチルプロパノール(0.760g,5.0mmol)、2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.751g,5.0mmol)、およびCs2CO3(1.6g,5.0mmol)を、GP13に従って反応させることにより、粗製標題化合物(85LM72−60)(1.3g)を得た。
MeCN(30ml)中の(R)−3−ブロモ−2−メチルプロパノール(0.760g,5.0mmol)、2−ヒドロキシベンゾチアゾール(0.751g,5.0mmol)、およびCs2CO3(1.6g,5.0mmol)を、GP13に従って反応させることにより、粗製標題化合物(85LM89−76)(1.3g)を得た。
3−ヒドロキシアルキル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(1当量)およびピリジン(4当量)を100mlフラスコ中の乾燥DCM(50ml)に溶解した。混合物を−78℃まで冷却した後、乾燥DCM(10ml)に溶解したp−トルエンスルホニルクロリド(5当量)をゆっくり加えた。−78℃で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。その溶液を塩酸(10ml,1M)で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、最後に水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM)で精製した。
3−((R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(85LM72−60)(1.3g,2.8mmol)、ピリジン(0.900g,11.4mmol)、およびp−トルエンスルホニルクロリド(2.7g,14.2mmol)を、GP14に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM73−61)(0.90g,2段階で48%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.0(d,3H),2.45(m,4H),3.80−3.90(m,2H),3.90−4.00(m,2H),7.0(d,1H),7.15(t,1H),7.25−7.35(m,3H),7.40(d,1H),7.75(d,2H)。
3−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(85LM89−76)(1.3g,2.8mmol)、ピリジン(0.900g,11.4mmol)、およびp−トルエンスルホニルクロリド(2.7g,14.2mmol)を、GP14に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM90−77)(0.90g,2段階で46%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.0(d,3H),2.45(m,4H),3.80−3.90(m,2H),3.90−4.00(m,2H),7.0(d,1H),7.15(t,1H),7.25−7.35(m,3H),7.40(d,1H),7.75(d,2H)。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK21)(1.58g,6.94mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、NaI(2.08g,13.9mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら18時間にわたって50℃に加熱した。Na2S2O3の飽和水溶液(5mL)を加えた後、抽出(EtOAc)を行った。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物(61KS80)(2.17g,98%)を無色の油状物として得た。この油状物は長時間静置すると結晶化して白色粉末になった。これは、以降の反応には十分な純度を持っていた。1H NMR(CDCl3)2.25 (q,2H,J=7.OHz,−CH2CH 2CH2I),3.22(t,2h,J=7.0Hz,−CH2CH2CH 2I),4.04(t,2H,J=7.0Hz,−CH 2CH2CH2I),7.13−7.46(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)0.0(−CH2CH2 CH2I),29.8(−CH2 CH2CH2I),41.7(−CH2CH2CH2I),108.8,121.1,121.1,121.6,124.8,135.2(Ar),168.3(C=O)。
4mlバイアルに、MeCN(1ml)中の3−クロロアルキル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、4−ブチルピペリジン(1当量),NaI(0.100g,0.67mmol)、およびK2CO3(0.075g,0.54mmol)を充填し、50℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、DCMを加えた(2ml)。イソシアネート樹脂(計算値 3当量,1.1mmol/g)を加え、混合物を室温で24時間放置した。綿を通して、混合物を、酸性イオン交換カラム上に濾過した。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使って生成物をカラムから溶出させ、減圧下で濃縮した。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK38)(0.043g,0.2mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.2mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK20a)(0.008g,13%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=319.4。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK38)(0.032g,0.15mmol)と2−エチルピペリジン(0.017g,0.15mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK17f)(0.003g,7%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=291.3。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK38)(0.043g,0.2mmol)と4−メチルピペリジン(0.020g,0.2mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK20c)(0.008g,14%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=277.3。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK21)(0.046g,0.2mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.2mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(62KK40d)(0.042g,63%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=333.1。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK21)(0.048g,0.21mmol)と2−エチルピペリジン(0.022g,0.19mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK01f)(0.015g,26%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=305.1。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK21)(0.048g,0.21mmol)と4−メチルピペリジン(0.020g,0.20mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK01g)(0.024g,41%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=291.0。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK29)(0.049g,0.20mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.20mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(62KK40e)(0.032g,46%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.1。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK29)(0.025g,0.10mmol)と2−エチルピペリジン(0.011g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK04f)(0.015g,47%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=319.1。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(62KK29)(0.025g,0.10mmol)と4−メチルピペリジン(0.010g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK04g)(0.019g,62%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=305.1。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK39)(0.039g,0.20mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.20mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(62KK40f)(0.014g,23%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=303.1。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK39)(0.032g,0.16mmol)と2−エチルピペリジン(0.017g,0.15mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK16−f)(0.006g,15%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=275.4。
3−(2−クロロエチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK39)(0.032g,0.16mmol)と4−メチルピペリジン(0.015g,0.15mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK16−g)(0.015g,38%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=261.3。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK30)(0.042g,0.20mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.20mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(62KK40g)(0.033g,52%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=317.3。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK30)(0.021g,0.10mmol)と2−エチルピペリジン(0.011g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK07−f)(0.013g,45%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=289.1。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK30)(0.021g,0.10mmol)と4−メチルピペリジン(0.010g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK07−g)(0.016g,58%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=275.1。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK28)(0.045g,0.20mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.20mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(62KK40h)(0.031g,47%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=331.2。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK28)(0.023g,0.10mmol)と2−エチルピペリジン(0.011g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK06−f)(0.007g,23%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=303.1。
3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK28)(0.023g,0.10mmol)と4−メチルピペリジン(0.010g,0.10mmol)とを、GP15に従って反応させることにより、標題の化合物(67KK06−g)(0.009g,31%)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=289.1。
4mlバイアルに、MeCN(1ml)中の3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、4−ブチルピペリジン(1.2当量)、NaI(0.100g,0.67mmol)、およびK2CO3(0.075g,0.54mmol)を充填し、50℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)を加え、生成物をEtOAc(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で、生成物を精製した。
3−(3−クロロプロピル)−4−メチル−3Hベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21a)(0.063g,0.28mmol)と4−ブチルピペリジン(0.044g,0.31mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25a)(0.039g,42%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.87(t,J=6.7Hz,CH3),1.30−1.08(m,9H),1.62(d,J=11.9Hz,2H),1.97−1.87(m,4H),2.42(t,J=7.2Hz,CH2),2.55(s,CH3),2.86(d,J=11.7Hz,2H),4.03 (t J=7.0,CH2),7.05−6.94(m,3H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,17.6,23.8,27.8,30.0,33.0,36.7,37.2,43.0,55.0,56.8,108.7,121.5,123.4,128.1,129.9,144.1,156.8;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=331.3(MH+)。
3−(3−クロロプロピル)−5,7−ジメチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21b)(0.043g,0.18mmol)と4−ブチルピペリジン(0.028g,0.20mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25b)(0.032g,52%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=6.5Hz,CH3),1.27−1.11(m,9H),1.64(d,J=12,1Hz,2H),1.98−1.87(m,4H),2.30(s,CH3),2.35(s,CH3),2.39−2.35(m,2H),2.84(d,J=11.7Hz,2H),3.84(t,J=6.7Hz,CH2),6.75(s,1H),6.81(s,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,14.4,21.6,23.8,25.6,29.9,33.0,36.6,37.2,41.5,54.9,56.7,107.9,120.8,125.5,131.8,134.9,140.3,156.6;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=345.3。
3−(3−クロロプロピル)−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21c)(0.052g,0.23mmol)と4−ブチルピペリジン(0.035g,0.25mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25c)(0.014g,18%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=7.0,CH3),1.29−1.12(m,9H),1.65(d,J=11.1Hz,2H),2.00−1.89(m,4H),2.38(s,CH3),2.41−2.38(m,2H),2.86(d,J=11.9Hz,2H),3.87(t,J=6.8,CH2),7.06−7.04(m,3H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,21.4,23.7,25.6,29.9,32.9,36.6,37.1,41.5,54.8,56.7,109.5,111.3,125.4,129.9,133.9,143.9,156.4;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=331.3。
3−(3−クロロプロピル)−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21d)(0.032g,0.14mmol)と4−ブチルピペリジン(0.021g,0.15mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25d)(0.022g,48%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.89(t,J=7.0,CH3),1.29−1.15(m,9H),1.64(d,J=10.6,2H),1.98−1.67(m,4H),2.37−2.41(m,2H),2.39(s,CH3),2.86(d,J=11.9Hz,2H),3.87(t,J=6.9,CH2),6.92−7.09(m,3H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,21.6,23.8,25.7,29.9,33.0,36.6,37.2,41.4,54.9,56.6,110.3,110.4,123.9,132.3,135.2,141.9,156.6;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=331.3。
5−t−ブチル−3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21e)(0.056g,0.21mmol)と4−ブチルピペリジン(0.032g,0.23mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25e)(0.103g,50%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=6.6Hz,CH3),1.34−1.11(m,18H),1.63(d,J=11.3Hz,2H),1.88−1.99(m,4H),2.41(t,J=7.2Hz,CH2),2.86(d,J=11.9Hz,2H),3.91(t,J=6.8Hz,CH2),7.19−7.11(m,3H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,23.7,25.7,29.9,32.0,33.0,35.7,36.6,37.1,41.4,54.9,56.8,107.0,110.0,120.4,132.0,141.7,148.9,156.7;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=373.3。
3−(3−クロロプロピル)−6−クロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21f)(0.138g,0.56mmol)と4−ブチルピペリジン(0.088g,0.62mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK25f)(0.103g,53%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89 (t,J=6.9,CH3),1.31−1.08(m,9H),1.62(d,J=11.9,2H),1.84−1.98(m,4H),2.38(t,J=7.0Hz,CH2),2.83(d,J=11.9Hz,2H),3.89(t,J=6.7Hz,CH2),7.28−7.17(m,3H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.6,30.1,33.1,36.8,37.4,41.9,55.0,56.8,110.9,111.5,125.1,128.7,131.6,144.3,155.9;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=351.2。
3−(3−クロロプロピル)−5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21i)(0.041g,0.17mmol)と4−ブチルピペリジン(0.027g,0.19mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK22i)(0.103g,36%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=6.9Hz,CH3),1.28−1.13(m,9H),1.65(d,J=12.1Hz,2H),1.98−1.89(m,4H),2.39(t,J=7.2Hz,CH2),2.86(d,J=11.9Hz,2H),3.81(s,OCH3),3.86(t,J=6.9Hz,CH2),6.67−6.65(m,1H),6.77−6.76(m,1H),7.11−7.09(m,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.3,23.7,25.6,29.8,32.9,36.5,37.1,41.4,54.8,56.4,56.6,96.9,108.1,110.9,132.9,137.7,156.8,158.1;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.1。
3−(3−クロロプロピル)−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21k)(0.039g,0.17mmol)と4−ブチルピペリジン(0.027g,0.19mmol)とを、GP16に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(86KK22k)(0.032g,56%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89(t,J=7.0Hz,CH3),1.29−1.09(m,9H),1.64(,J=11.9Hz,2H),1.99−1.86(m,4H),2.38(t,J=7.0Hz,CH2),2.84(d,J=11.7Hz,CH2),3.89(t,J=6.8Hz,CH2),6.88−6.83(m,1H),7.22−7.09(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.5,30.1,33.2,36.8,37.4,41.9,55.0,56.8,98.6(J=30.3Hz),109.4(J=25.2Hz),111.4(J=9.7Hz),133.7(J=13.2Hz),140.0(J=2.3Hz),156.7,161.1(J=240.0Hz);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=335.1。
3−(3−クロロプロピル)−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(86KK21j)(0.090g,0.39mmol)と4−ブチルピペリジン(0.070g,0.50mmol)とを、GP16に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK28)(0.065g,50%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89(t,J=7.0,CH3),1.29−1.09(m,9H),1.64(d,J=11.7,CH2),1.99−1.86(m,4H),2.38(t,J=7.0Hz,CH2),2.84(d,J=11.9Hz,2H),3.90(t,J=6.9Hz,CH2),7.02−6.96(m,1H),7.21−7.10(m,2H);13C(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.6,30.1,33.2,36.8,37.4,41.8,55.0,56.9,99.9(J=29.4Hz),110.4(J=9.4Hz),111.4(J=24.2Hz),129.0(J=1.9Hz),144.1(J=13.6Hz),156.4,160.2(J=240.0Hz);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=335.3。
4mlバイアルに、MeCN(1ml)中の3−(3−ブロモプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、4−ブチルピペリジン(1.4当量)、およびK2CO3(0.075g,0.54mmol)を充填し、60℃で20時間振とうした。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え(1ml)、生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄し、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]によって、生成物を精製した。
3−(3−ブロモプロピル)−6−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK0la)(0.093g,0.56mmol)と4−ブチルピペリジン(0.086g,0.61mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK02a)(0.114g,71%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89(t,J=6.1Hz,CH3),1.27−1.12(m,9H),1.64(d,J=11.7Hz,2H),1.99−1.88(m,4H),2.39(t,J=7.2Hz,CH2),2.86(d,J=11.5Hz,2H),3.78(s,OCH3),3.86(t,J=6.6Hz,CH2),7.10−6.78(m,3H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.7,30.1,33.1,36.8,37.4,41.6,55.0,56.5,56.9,98.3,126.0,144.7,156.7,157.8;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.3。
3−(3−ブロモプロピル)−5,7−ジブロモ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK02b)(0.138g,0.47mmol)と4−ブチルピペリジン(0.069g,0.49mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK02b)(0.152g,78%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.80(t,J=6.6Hz,CH3),1.18−1.06(m,9H),1.61(d,J=12.1Hz,2H),1.95−1.89(m,4H),2.38(t,J=6.6Hz,CH2),2.81(d,J=11.7Hz,2H),3.81(t,J=6.6Hz,CH2),7.34−7.28(m,2H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.3,23.4,24.8,29.6,32.4,36.0,36.7,41.7,54.4,55.8,103.5,112.1,117.6,128.4,134.0,140.7,154.5;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=473.0。
粗製3−(3−ブロモプロピル)−7−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK03a)(0.074g)と4−ブチルピペリジン(0.052g,0.37mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK06a)(0.056g)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.87(t,J=6.1Hz,CH3),1.26−1.17(m,9H),1.68(d,J=12.1Hz,2H),2.10−1.97(m,4H),2.34 (s, CH3),2.53(t,J=7.4Hz,CH2),2.96(d,J=11.3Hz,2H),3.88(t,J=6.8Hz),6.97−6.93(m,2H),7.11−7.08(m,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.3,14.4,23.6,23.8,25.1,29.7,32.2,36.0,36.8,41.2,54.5,56.2,107.1,121.2,124.7,125.0,131.6,142.1,156.1;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=331.3。
粗製3−(3−ブロモプロピル)−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK03b)(0.059g)と4−ブチルピペリジン(0.039g,0.28mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK06b)(0.044g)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(t,J=6.3Hz,CH3),1.32−1.07(m,15 H),1.61(d,J=12.1Hz,2H),1.99−1.84(m,4H),2.39(t,J=7.0Hz,CH2),2.83(d,J=11.3Hz,2H),3.19(7重線,J=6.8Hz,CH),3.89(t,J=6.7Hz,CH2),7.03−7.00(m,2H),7.17−7.13 (M,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,22.8,23.9,25.7,29.9,30.1,33.2,36.9,37.4,41.8,55.0,57.0,107.7,121.3,125.2,132.3,132.3,141.4,156.5;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=359.3。
粗製3−(3−ブロモプロピル)−5,7−ジイソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK03c)(0.077g)と4−ブチルピペリジン(0.040g,0.28mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK07a)(0.056g)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88 (m,CH3),1.32−1.16(m,21H),1.69(d,J=12.1,2H),2.17−2.01(m,4H),2.60(t,J=7.2,CH2),3.03−2.92(m,3H),3.15(7重線,J=6.9Hz,CH),3.90(t,J=6.7Hz,CH2),6.88(s,1H),6.92(s,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,22.8,23.9,24.8,25.3,30.0,30.3,32.5,35.8,36.3,37.1,41.3,54.7,56.5,105.6,119.5,132.0,132.3,139.7,146.9,156.8;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=401.4。
3−(3−ブロモプロピル)−4,6−ジメトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK05b)(0.033g,0.10mmol)と4−ブチルピペリジン(0.024g,0.17mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK07c)(0.023g,61%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89(m,CH3),1.27−1.13(m,9H),1.66(d,J=11.9Hz,2H),2.03−1.95(m,4H),2.47(t,J=6.8Hz,CH2),2.94(d,J=10.6Hz,2H),3.78(s,OCH3),3.90(s,OCH3),3.96(t,J=6.8Hz,CH2),6.54−6.46(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.8,24.1,29.9,30.2,35.0,36.3,53.8,53.9,54.1,56.5,115.3,125.0,129.6,130.6,131.1,159.3,161.1;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=377.3。
3−(3−ブロモプロピル)−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK12a)(0.100g,0.36mmol)と4−ブチルピペリジン(0.095g,0.67mmol)とを、GP17に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2:DCM/MeOH 10:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK13)(0.078g,65%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(t,J=6.9Hz,CH3),1.29−1.07(m,9H),1.61(d,J=11.9Hz,2H),1.99−1.84(m,4H),2.39(t,J=7.0Hz,CH2),2.83(d,J=11.7Hz,2H),3.91(t,J=6.8Hz,CH2),6.97−6.92(m,1H),7.06−7.03(m,1H),7.22−7.17(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.5,30.0,33.1,36.8,37.4,42.3,55.0,56.9,106.3(J=3.9Hz),111.0(J=17.1Hz),125.8(J=6.8Hz),130.7(J=14.2Hz),135.3(J=4.8Hz),147.1(J=247.4),155.6;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=335.3。
粗製3−(3−ブロモプロピル)−5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK12b)(0.051g)と4−ブチルピペリジン(0.041g,0.29mmol)とを、GP17に従って反応させた。分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK16)(0.016g)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=6.6Hz,CH3),1.29−1.07(m,9H),1.63(d,J=12.1Hz,2H),1.97−1.87(m,4H),2.38(t,J=7.2Hz,CH2),2.44(s,CH3),2.83(d,J=11.7Hz,2H),3.87(t,J=6.7Hz,CH2),7.27(s,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.4,16.7,23.8,25.2,29.9,32.9,36.5,37.2,42.0,54.8,56.4,109.5,117.0,129.0,130.8,131.7,139.5,155.2;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=399.2。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(1当量)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.2当量)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.2当量)、およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物に水(1ml)を加え、生成物をEtOAc(1ml×2)に抽出した。合わせた有機層を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCCおよび/または分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で、生成物を精製した。
バイアルに、MeCN(4ml)中の4−ブチルピペリジン(0.706g,5.0mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(0.694g,5.0mmol)、およびK2CO3(0.967g,7.0mmol)を充填し、50°で72時間振とうした。反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
THF(4ml)中の5,7−ジクロロ−6−エチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK10)(0.257g,1.11mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.272g,1.36mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.232g,1.33mmol)、およびPPh3(0.355g,1.35mmol)を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK14)(0.058g,13%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.87(t,J=6.6Hz,CH3),1.28−1.04(m,12H),1.61(d,J=11.9Hz,2H),1.95−1.85(m,4H),2.38(t,J=7.0Hz,CH2),2.81(d,J=11.7Hz,2H),2.93(q,J=7.4Hz,CH2),3.87(t,J=6.6Hz,CH2),7.23(s,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 13.2,14.4,23.6,24.8,25.1,29.8,32.8,36.4,37.1,42.0,54.7,56.3,109.6,116.6,130.2,131.6,134.5,139.4,155.1。
THF(2ml)中の5−ブロモ−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK09b)(0.049g,0.21mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.066g,0.33mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.044g,0.25mmol)、およびPPh3(0.071g,0.27mmol)を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK15−a)(0.019g,22%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.80(t,J=6.8Hz,CH3),1.23−1.04(m,9H),1.58(d,J=13.3Hz,2H),1.90−1.81(m,4H),2.30(t,J=7.0Hz,CH2),2.76(d,J=11.7Hz,2H),3.81(t,J=6.7Hz,CH2),7.20−7.06(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=413.2。
THF(2ml)中の6,7−ジフルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK11)(0.136g,0.79mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.196g,0.98mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.165g,0.95mmol)、およびPPh3(0.389g,1.48mmol)を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK15−b)(0.063g,23%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.89(m,CH3),1.31−1.05(m,9H),1.64(d,J=12.5Hz,2H),2.00−1.87(m,4H),2.42(t,J=7.2,CH2),2.86(d,J=11.7Hz,2H),3.91(t,J=6.6Hz,CH2),7.03−6.99(m,1H),7.17−7.10(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.3,30.0,33.0,36.7,37.3,42.2,55.0,56.8,105.0(J=4.6Hz,J=7.7Hz),112.7(J=20.4Hz),130.7,131.8(J=4.6Hz,J=10.8Hz),136.8(J=18.5Hz,J=251.4Hz),148.3(J=10.0,J=240.6Hz),155.6;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=353.3。
THF(5ml)中の4,5,7−トリクロロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(97KK26)(0.342g,1.43mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.280g,1.40mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.299g,1.72mmol)、およびPPh3(0.516g,1.97mmol)を、GP18に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;DCM/MeOH 20:1)および分取用RP−HPLCで精製することにより、標題の化合物(97KK29)(0.085g,14%)を得た。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ 0.88(t,J=6.7Hz,CH3),1.29−0.90(m,9H),1.65(d,J=13.5Hz,2H),2.11−1.89(m,4H),2.62(t,J=7.0Hz,CH2),2.96(d,J=11.9Hz,2H),4.23(t,J=6.8Hz,CH2),7.40(s,1H);13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ 14.3,23.8,26.8,29.8,32.4,36.1,37.0,43.4,54.7,56.5,113.6,115.4,124.4,130.1,131.3,140.0,155.1;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=419.1。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の4−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(92LH58)(0.345g,0.73mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.175g,0.88mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.152g,0.88mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.230g,0.88mmol)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc)および分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で、生成物を精製することにより、標題の化合物(92LH60−1A)(0.135g,53%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88 (t J=6.8Hz,CH3),1.28−1.06(m,9H),1.60(d,J=10.9Hz,2H),1.99−1.82(m,4H),2.38(t,J=7.0Hz,CH2),2.84(d,J=11.9Hz,2H),3.92(s,OCH3),3.98(t,J=6.8Hz,CH2),6.86−6.81(m,2H),7.07−7.03(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 13.2,23.7,27.2,29.8,32.9,36.6,37.1,43.5,54.8,56.5,56.8,103.8,108.3,120.1,123.8,144.6,146.3,156.0;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の7−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(92LH59)(0.090g,0.5mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.120g,0.60mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.153g,0.60mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.230g,0.60mmol)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc)および分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で、生成物を精製することにより、標題の化合物(92LH60−2A)(0.067g,37%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(t,J=6.6Hz,CH3),1.60−0.98(m,9H),1.81(d,J=12.7Hz,2H),2.01−1.84(m,4H),2.41(t,J=7.0Hz,CH2),2.80(d,J=11.7Hz,2H),4.00(t,J=6.8Hz,CH2),7.42−7.38(m,1H),7.62−7.59(m,1H),7.90−7.88(m,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=362。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の5,7−ジヨード−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(92LH49)(0.166g,0.40mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.096g,0.48mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.084g,0.48mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.126g,0.48mmol)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で精製することにより、標題の化合物(92LH66)(0.068g,30%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.80(t,J=7.0Hz,CH3),1.20−1.12 (m,9H),1.53(d,J=13.1Hz,2H),1.91−1.80(m,4H),2.33(t,J=7.0Hz,CH2),2.76(d,J=11.7Hz,2H),3.78(t,J=6.5Hz,CH2),7.68−7.47(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,23.9,25.0,30.1,33.1,36.7,37.4,42.2,55.0,56.6,74.6,87.8,118.9,133.9,139.6,145.6,154.7;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=569。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の4−メチル−7−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(92LH71)(0.100g,0.52mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.124g,0.62mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.109g,0.62mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.164g,0.62mmol)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で精製することにより、標題の化合物(92LH75)(0.100g,52%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.90(m,CH3),1.33−1.21(m,15H),1.76(d,J=13.5Hz,2H),2.08(5重線,7.8Hz,CH2),2.40− 2.34(m,2H),2.53(s,CH3),2.82−2.78(m,2H),3.19−3.14(m,3H),4.08(t,J=6.9Hz,CH2),6.94−6.90(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ 14.4,17.4,22.7,23.8,27.0,29.4,29.9,31.9,35.8,36.9,42.4,54.5,56.1,119.0,121.1,128.2,129.6,130.0,141.6,157.0;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=373。
4mlバイアルに、THF(4ml)中の7−メチル−4−イソプロピル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(92LH76)(0.066g,0.35mmol)、3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−オール(0.084g,0.42mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.073g,0.42mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.110g,0.42mmol)を充填し、室温で20時間振とうした。反応混合物を酸性イオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。生成物を分取用RP−HPLC[条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/MeCN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM)]で精製することにより、標題の化合物(92LH77)(0.035g,27%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.90(t,J=6.3Hz,CH3),1.33−1.13(m,15H),1.68(d,J=12.7Hz,2H),2.11−1.94(m,4H),2.30(s,CH3),2.58(t,J=7.2Hz,CH2),2.98(d,J=11.5Hz,2H),3.36−3.31(m,1H),4.07(t,J=7.0Hz,CH2),7.10−6.93(m,2H);13C NMR(CD3OD)δ 14.2,14.4,23.9,24.4,26.9,28.1,30.0,32.7,36.4,37.2,43.5,55.0,56.7,118.8,122.4,125.5,127.8,130.6,142.6,157.3;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=373。
4mlバイアルに、MeCN(2ml)中の3−クロロアルキル−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(1当量)、ピペリジン(1当量)、KI(1.3当量)、およびK2CO3(1.3当量)を充填し、50℃で48時間振とうした。反応混合物に水を加え、生成物をEtOAcに抽出し、合わせた有機層を濃縮した。生成物をフラッシュCC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)で精製した。
MeCN(2ml)中の3−(5−クロロペンチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(107LH01)(0.203g,0.9mmol)、4−ブチルピペリジン(0.127g,0.9mmol)、KI(0.200g,1.2mmol)、およびK2CO3(0.166g,1.2mmol)を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)で精製することにより、標題の化合物(107LH03−1)(0.173g,53%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(m,CH3),1.38−1.19(m,11H),1.76−1.50(m,6H),1.94−1.89(m,2H),2.28(t,J=7.4Hz,CH2),2.88(d,J=10.8Hz,2H),3.96(t,J=7.0Hz,CH2),7.23−7.14(m,2H),7.36−7.32(m,1H),7.48−7.46(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.5,23.9,25.7,27.0,28.5,30.1,32.9,36.7,37.3,43.5,54.9,59.8,112.3,123.5,123.7,124.3,127.7,138.4,171.4;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=361.3。
MeCN(2ml)中の3−(5−クロロペンチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(107LH01)(0.203g,0.9mmol)、4−プロピルオキシピペリジン(0.129g,0.9mmol)、KI(0.200g,1.2mmol)、およびK2CO3(0.166g,1.2mmol)を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)で精製することにより、標題の化合物(107LH03−2)(0.153g,47%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.90(t,J=7.4Hz,CH3),1.61−1.30(m,9H),1.76−1.69(m,2H),1.90−1.84(m,2H),2.23−2.18(m,2H),2.35−2.31(m,2H),2.76−2.74(m,2H),3.39−3.29(m,2H),3.95(t,J=7.2Hz,CH2),7.22−7.14(m,2H),7.36−7.32(m,1H),7.48−7.46(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 11.0,24.2,25.6,27.0,28.4,31.6,43.5,51.9,59.2,70.6,112.3,123.5,123.7,124.4,127.7,138.4,171.5;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=363.3。
MeCN(2ml)中の3−(6−クロロヘキシル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(107LH02)(0.243g,0.9mmol)、4−ブチルピペリジン(0.127g,0.9mmol)、KI(0.200g,1.2mmol)、およびK2CO3(0.166g,1.2mmol)を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)で精製することにより、標題の化合物(107LH04−1)(0.186g,55%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(m,CH3),1.47−1.19(m,15H),1.72−1.63(m,4H),1.94−1.89(m,2H),2.28(t,J=7.4Hz,CH2),2.88(d,J=11.0Hz,2H),3.94(t,J=7.0Hz,CH2),7.21−7.15(m,2H),7.35−7.31(m,1H),7.47−7.45(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 14.5,23.9,27.2,27.5,28.3,28.5,30.1,32.9,36.7,37.3,43.6,54.9,59.9,112.3,123.5,123.7,124.3,127.7,138.4,171.4;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=375.3。
MeCN(2ml)中の3−(6−クロロヘキシル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(107LH02)(0.243g,0.9mmol)、4−プロピルオキシピペリジン(0.129g,0.9mmol)、KI(0.200g,1.2mmol)、およびK2CO3(0.166g,1.2mmol)を、GP19に従って反応させた。フラッシュCC(SiO2;EtOAc,MeOH/EtOAc 1:4)で精製することにより、標題の化合物(107LH04−1)(0.159g,47%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.90(t,J=7.4Hz,CH3),1.89−1.34(m,15H),2.32−2.17(m,4H),2.73(br.s,2H),3.39−3.30(m,2H),3.94(t,J=6.7Hz,CH2),7.22−7.14(m,2H),7.35−7.32(m,1H),7.48−7.46(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 11.1,24.3,27.3,27.5,28.2,28.5,31.7,43.5,51.9,59.4,70.6,112.3,123.5,123.7,124.3,127.7,138.4,171.4;HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=377.3。
7mlバイアルに、1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(210mg,1.0mmol)、アミン(0.5mmol)、NaI(150mg,1.0mmol)、炭酸ナトリウム(106mg,1.0mmol)およびMeCN(2ml)を充填し、60℃で18時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、水(1ml)を加えた。生成物を酢酸エチル(1ml×2)に抽出し、合わせた有機層をVarian SCXイオン交換カラムにのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、10%水酸化アンモニウム/MeOH(2カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させた。溶質を減圧下で濃縮し、アセトンに溶解し、乾燥(K2CO3)し、減圧下で濃縮した後、さらなる精製を行った。
2−ピペリジン−4−イルエタノール(65mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x(4.1gシリカカラム,DCM(5分),0−20%MeOH/DCM(20分),20%MeOH/DCM(15分)で溶出)を使って、生成物を精製した。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物(45NK−55)を塩酸塩(4mg)として得た。1H NMR(CD3OD)1.44(m,2H),1.52(q,2H),1.74(m,1H),1.95(br.d,2H),2.17(m,2H),2.86(br.t,2H),3.08(m,2H),3.45(br.d,2H),3.61(t,2H),4.01(t,2H),7.14(m,3H),7.19(m,1H);LC−MS [M+H]+ 304.2。
3,5−ジメチルピペリジン(57mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮し、MeOH−エーテルから生成物を再結晶することにより、標題の化合物(45NK−56)を塩酸塩(17mg)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.95(d,1H),0.97(d,4H),1.21(d,1H),1.41(dt,0.67H),1.67(br.d,0.67H),1.83−1.97(m,2H),2.11(m,0.33H),2.22(m,2H),2.47(m,2H),3.00(dd,09.33H),3.17(m,2H),3.36−3.45(m,2H),3.96−4.08(m,2H),7.16(m,3H),7.21(m,1H);LC−MS [M+H]+ 288.3(2ピーク)。
4−メチルピペリジン(50mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x(4.1gシリカカラム,DCM(5分),0−15%MeOH/DCM(20分),15%MeOH/DCM(15分)で溶出)を使って、生成物を精製した。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物(45NK−58)を塩酸塩(24mg)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.93(d,3H),1.54(m,1H),1.62−1.75(m,4H),2.28(tt,2H),2.53(br.t,2H),2.94(dd,2H),3.31(br.d,2H),3.94(t,2H),6.99(m,3H),7.09(m,1H),10.2(br.s,1H);LC−MS [M+H]+ 274.2。
ピペリジン−4−イルMeOH(58mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x(4.1gシリカカラム,DCM(5分),0−15%MeOH/DCM(20分),15%MeOH/DCM(15分)で溶出)を使って、生成物を精製した。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物(45NK−60)を塩酸塩(28mg)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 1.46(dq,2H),1.69(m,1H),1.92(br.d,2H),2.16 (tt,2H),2.76(br.t,2H),3.01(dd,2H),3.40(m,2H),3.43(d,2H),4.00(t,2H),7.08(m,3H),7.20(m,1H);LC−MS [M+H]+ 290.2。
4−(3−メチルブチリデン)ピペリジン塩酸塩(95mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x(4.1gシリカカラム,DCM(5分),0−15%MeOH/DCM(20分),15%MeOH/DCM(15分)で溶出)を使って、生成物を精製した。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物(45NK70)を塩酸塩(10mg)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.86(d,6H),1.55(7重線,1H),1.86(t,2H),1.96(tt,2H),2.18(t,2H),2.22(t,2H),2.40(m,6H),3.93(t,2H),5.15(t,1H),7.06(m,3H),7.16(m,1H);13C NMR(CD3OD)δ 22.7,26.6,28.8,30.1,36.6,37.2,39.9,55.7,56.6,109.3,110.4,122.4,122.7,123.0,129.6,131.6,137.1,156.9;LC−MS [M+H]+ 328。
塩酸4−ペンチルピペリジントリフルオロアセテート(199mg,0.5mmol)を使用し、GP20に従って、反応を行った。Isco CombiFlash Sq 16x(4.1gシリカカラム,DCM(5分),0−15%MeOH/DCM(20分),15%MeOH/DCM(15分)で溶出)を使って、生成物を精製した。MeOH(2ml)とHCl/エーテル(2M,0.2ml)を加え、その溶液を濃縮することにより、標題の化合物(45NK71)を塩酸塩(4mg)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.88(t,3H),1.14−1.35(m,11H),1.66(br.d,2H),1.95(m,4H),2.42(dd,2H),2.90(br.d,2H),3.92(t,2H),7.06(m,3H),7.18(m,1H);LC−MS [M+H]+ 330.3。
1−(3−クロロ−プロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(450mg,2.0mmol),4−ブチル−ピペリジン(282mg,2.0mmol),NaI(300mg,2.0mmol)および炭酸ナトリウム(212mg,2.0mmol)を80℃のMeCN(5ml)中で18時間振とうした。反応系を室温まで冷却し、水(5ml)を加え、生成物を酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した後、Isco CombiFlash Sq 16x(10gシリカカラム,0−15%MeOH/DCM(33分),次に15%MeOH/DCM(13分)で溶出)を使って精製することにより、標題の化合物(45NK110)(50mg)を得た。HCl(4Mジオキサン溶液)を加えて塩酸塩を形成させ、MeOH−Et2Oから再結晶して白色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、乾燥した。1H NMR(CD3OD)δ 0.91(t,3H),1.31(m,6H),1.44(m,2H),1.54(m,1H),1.95(br.s,2H),2.22(m,2H),2.92(br.t,2H),3.15(m,2H),3.43(s,3H),3.55(m,2H),4.04(t,2H),7.17(m,3H),7.23(m,1H);融点157.7−158.4℃。
DCM(0.3ml)中のアミン(0.10mmol)およびDMF(0.2ml)中のヨウ化物(0.12mmol)を反応容器に入れ、DCM(1ml)を加えた。反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂(計算値 50mg,1.1mmol/g)を加え、反応系を室温で24時間振とうした。反応系を濾過し、MeOH(2カラム体積)で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH(1ml)で洗い込んだ。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、5%NH3水/MeOH(1カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を一般分取用LC−MS法で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮することにより、所定の生成物を得た。
4−(1−シクロヘキシルメチル)ピペリジン(18mg,0.10mmol)および1−(4−ヨードブチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK118−cpd2)のトリフルオロ酢酸塩を得た(1.5mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=370.5。
4−(1−シクロヘキシルメチル)ピペリジン(18mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(36mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−A1)のトリフルオロ酢酸塩を得た(3.1mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=356.5。
4−(2−エトキシエチル)ピペリジン(16mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(36mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−A2)のトリフルオロ酢酸塩を得た(3.7mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=332.4。
4−(1−シクロヘキシルメチル)ピペリジン(18mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−B1)のトリフルオロ酢酸塩を得た(1.3mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=370.5。
4−(2−エトキシエチル)ピペリジン(16mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−B2)のトリフルオロ酢酸塩を得た(7.3mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=346.5。
4−(1−シクロヘキシルメチル)ピペリジン(18mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−Cl)のトリフルオロ酢酸塩を得た(2.2mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=373.4。
4−(2−エトキシエチル)ピペリジン(16mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK138−C2)のトリフルオロ酢酸塩を得た(2.5mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=349.4。
4−(1−シクロヘキシルメチル)ピペリジン(18mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(36mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK136−A4)のトリフルオロ酢酸塩を得た(10.8mg)。1H NMR(CDCl3)δ 8.17(br.s,1H),7.03−7.26(m,4H),5.93(見かけ上ddd,J=17.2,10.4,5.5Hz,1H),5.26(見かけ上ddd,J=17.2,3.2,1.6Hz,1H),5.15(見かけ上ddd,J=10.4,2.8,1.4Hz,1H),3.99(見かけ上dt,J=5.5,1.7Hz,2H),3.93(t,J=6.8Hz,2H),3.35(m,1H),2.73(m,2H),2.39(t,J=7.1Hz,2H),2.10(m,2H),1.95 (tt,J=7.1,6.8,2H),1.90(m,2H),1.63(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=316.40。
4−(2−エトキシエチル)ピペリジン(16mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP21に従って使用することにより、標題化合物(56NK136−B4)のトリフルオロ酢酸塩を得た(8.3mg)。1H NMR(CDCl3)δ 7.07(m,3H),6.97(m,1H),5.93(見かけ上ddd,J=17.2,10.4,5.5Hz,1H),5.27(見かけ上ddd,J=17.2,3.2,1.7Hz,1H),5.15(見かけ上ddd,J=10.4,3.0,1.8Hz,1H),3.99(見かけ上dt,J=5.5,1.7Hz,2H),3.94(t,J=6.9Hz,2H),3.42(s,3H),3.36(m,1H),2.72(m,2H),2.39(m,2H),2.10(m,2H),1.92(m,4H),1.61(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=330.4。
DCM(0.3ml)中のアミン(0.10mmol)およびDMF(0.2ml)中のヨウ化物(0.12mmol)を反応容器に入れ、DCM(1ml)を加えた。反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂(約50mg,1.1mmol/g)を加え、反応系を室温で24時間撹拌した。反応系を濾過し、MeOH(2カラム体積)で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH(1ml)で洗い込んだ。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、5%NH3水/MeOH(1カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を一般分取用LC−MS法で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム(2M)の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc(5ml×3)で抽出し、有機層を食塩水(5ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、減圧下で濃縮することにより、所定の化合物を得た。
4−メチルピペリジン(10mg,0.10mmol)および1−(3−ヨードプロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物(56NK125−A)(8.4mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.07(m,3H),6.96(m,1H),3.94(t,J=7.0Hz,2H),3.41(s,3H),2.84(m,2H),2.37(m,2H),1.93(m,4H),1.61(m,2H),1.34(m,1H),1.24(m,2H),0.92(d,J=6.2Hz,3H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=288.4。
4−ブチルピペリジン(14mg,0.10mmol)および1−(2−ヨードエチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(35mg,0.12mmol)を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物(56NK117−A)(7.6mg)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=302.4。
4−ブチルピペリジン(14mg,0.10mmol)および1−(4−ヨードブチル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(38mg,0.12mmol)を、GP22に従って使用することにより、標題の化合物(56NK118−A)(11.6mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.02(br.s,1H),7.06(m,3H),7.01(m,1H),3.90(t,J=7.0Hz,2H),2.89(m,2H),2.37(m,2H),1.89(m,2H),1.79(m,2H),1.64(m,4H),1.23(m,9H),0.88(m,3H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=330.4。
アセトン(10ml)中の3−(4−クロロブチル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン(68mg,0.28mmol)とNaI(210mg,1.4mmol)とを72時間にわたって50℃に加熱した後、室温まで冷却した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を加え、生成物をEtOAc(20ml×2)に抽出した。有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した。DMF(0.2ml)、DCM(1ml)、およびアセトニトリル(0.2ml)中の4−ブチルピペリジン(14mg,0.1mmol)を加え、反応系を室温で72時間振とうした後、イソシアネート樹脂(計算値 50mg,1.1mmol/g)を加え、反応系を室温で24時間振とうした。反応系を濾過し、MeOH(2カラム体積)で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラム上に、MeOH(1ml)で洗い込んだ。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、5%NH3水/MeOH(1カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS(方法TJ1)で精製し、所望の画分を減圧下で濃縮することにより、標題化合物(56NK139C1)のトリフルオロ酢酸塩を得た(0.4mg)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.4。
DCM(0.5ml)およびMeCN(0.5ml)中の4−シクロヘキシルピペリジン(33mg,0.20mmol)を、1−(3−ヨードプロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(76mg,0.24mmol)、K2CO3(66mg,0.48mmol)およびNaI(72mg,0.48mmol)に加えた。反応系を室温で36時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液(5ml)を加えた。生成物をEtOAc(10ml×2)に抽出し、有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH(1ml)を加え、MeOH(2カラム体積)で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラムに化合物をのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、5%NH3水/MeOH(1カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS(方法TJ1)で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム(2M)の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc(5ml×3)で抽出し、有機層を食塩水(5ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物(75NK58−A2)(12.1mg)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 9.25(br.s,1H),7.07(m,4H),3.93(t,J=7.0Hz,2H),2.93(m,2H),2.40(m,2H),1.98(pent,J=7.0Hz,2H),1.86(m,2H),1.69(m,7H),1.32−0.87(m,9H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=342.3。
DCM(0.5ml)およびMeCN(0.5ml)中の4−シクロヘキシルピペリジン(33mg,0.20mmol)を、1−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(77mg,0.24mmol)、K2CO3(66mg,0.48mmol)およびNaI(72mg,0.48mmol)に加えた。反応系を室温で36時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液(5ml)を加えた。生成物をEtOAc(10ml×2)に抽出し、有機層を乾燥(K2CO3)し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH(1ml)を加え、MeOH(2カラム体積)で前洗浄しておいたSCXイオン交換カラムに化合物をのせた。カラムをMeOH(2カラム体積)で洗浄した後、5%NH3水/MeOH(1カラム体積)を使ってカラムから生成物を溶出させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取用LC/MS(方法TJ1)で精製し、所望の画分を水酸化ナトリウム(2M)の添加によってpH12にした。生成物をEtOAc(5ml×3)で抽出し、有機層を食塩水(5ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物(75NK58−B2)(9.1mg)を得た。HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=359.2。
CH3CN(20ml)中の4−ブチルピペリジン(0.042g,0.30mmol)、1−(3−ヨードプロピル)−1H−インドール−2,3−ジオン(85LM05)(0.113g,0.36mmol)およびK2CO3(0.062g,0.45mmol)を投入した50mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水(10ml)およびEtOAc(10ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(10ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:1+1%Et3N)で精製することにより、標題の化合物(85LM03c)(0.012g,10%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.10−1.30(m,8H),1.60(d,2H),1.75−1.80(m,1H),1.85−1.95(m,4H),2.40(t,2H),2.80(d,2H),3.80(t,2H),7.0(d,1H),7.10(t,1H),7.55−7.65(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=329.3。
70%過塩素酸(0.014ml)を含む酢酸(1.4ml)中の化合物1−(3−(4−ブチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル)−1H−インドール−2,3−ジオン(85LM03c)(0.030g,0.09mmol)と10%Pd/C触媒(0.016g)との混合物を、50℃で20時間水素化した。触媒を除去(セライトを通して溶液を濾過し、エタノールで洗浄)した後、溶液を蒸発させた。残渣に水(10ml)およびEtOAc(10ml)を加えた後、水酸化ナトリウム(1〜2滴)をpH7まで加えた。EtOAc層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/nヘプタン 1:3+1%Et3N)で精製することにより、標題の化合物(85LM12)(0.001g,4%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.10−1.30(m,8H),1.60(d,2H),1.75−1.80(m,1H),1.85−1.95(m,4H),2.40(t,2H),2.80(d,2H),3.48(s,2H),3.80(t,2H),6.90−6.95(m,1H),7.00−7.05(m,1H),7.20−730(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=314.3。
CH3CN(20ml)中の4−ブチルピペリジン(1.7g,12.0mmol)、粗製トルエン−4−スルホン酸3−(1H−インドール−3−イル)−プロピルエステル(85LM17)(4.0g)およびK2CO3(2.0g,14.4mmol)を投入した100mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水(20ml)およびEtOAc(20ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:3)で精製することにより、標題の化合物(85LM18)(0.8g,3段階で10%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.18−1.38(m,8H),1.65(d,3H),1.83−1.98(m,4H),2.40(t,2H),2.78(t,2H),2.90(d,2H),6.98(s,1H),7.10(t,1H),7.20(t,1H),7.35(d,1H),7.62(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=299.3。
3−(3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−インドール(85LM18)(0.156g,0.52)を10mlフラスコ中のDMSO(1ml)に溶解し、室温で撹拌した。濃塩酸(0.04ml,0.52mmol)をゆっくり加え、撹拌を24時間続けた。水(10ml)を加え、次に重炭酸ナトリウム水溶液(10〜20ml)をpH7まで加えた後、EtOAc(20ml×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:10)と分取用RP−HPLC(条件:固定相,Luna 15um C18;カラム,250×21.2mm;移動相,20ml/分,H2O/CH3CN,酢酸アンモニウム緩衝液(25nM))とで粗生成物を精製することにより、標題の化合物(85LM23)(0.002g,1%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.10−1.30(m,8H),1.50−1.70(m,5H),1.80−1.90(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.30(m,2H),2.85(m,2H),3.45(m,2H),6.80(d,1H),7.00(t,1H),7.20−7.30(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=315.3。
MeCN(4ml)中の4−プロポキシ−ピペリジン(1当量)、クロロアルキル複素環化合物(1当量)、NaI(2当量)およびK2CO3(当量)を充填した7ml密封バイアルを、50℃で24時間撹拌した。混合物を水(20ml)に注ぎ込んだ後、EtOAc(20ml×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;MeOH/DCM 1:20)で精製した。
3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(62KK30)(0.200G,0.95mmol)、4−プロポキシピペリジン(0.138g,0.95mmol)、NaI(0.285g,1.90mmol)、およびK2CO3(0.262g,1.90mmol)を、GP23に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM37)(0.211g,70%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t,3H),1.50−1.65(m,4H),1.80−1.90(m,2H),1.95−2.00(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.40(t,2H),2.65−2.75(m,2H),3.20−3.30(m,1H),3.40(t,2H),3.90(t,2H),7.05−7.15(m,2H),7.15−7.25(m,2H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=319.3。
1−(3−クロロプロピル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(0.200G,0.95mmol)、4−プロポキシピペリジン(0.138g,0.95mmol)、NaI(0.285g,1.90mmol)、およびK2CO3(0.262g,1.90mmol)を、GP23に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM35)(0.183g,60%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 0.95(t,3H),1.50−1.65(m,2H),1.75−1.85(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.15(m,2H),2.85−3.00(m,4H),3.10−3.20(m,2H),3.40(t,2H),3.55(m,1H),4.00(t,2H),7.05−7.15(m,3H),7.20(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=318.3。
MeCN(10ml)中の4−ブチルピペリジン(0.152g,1.1mmol)、粗製3−(3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(85LM04)(0.308g)およびK2CO3(0.295g,2.1mmol)を投入した50mlフラスコを、50℃で24時間撹拌した。水(10ml)およびEtOAc(10ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(10ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:3)で精製することにより、標題の化合物(85LM15)(0.261g,2段階で28%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90−1.0(m,6H),1.15−1.30(m,9H),1.60−1.70(m,2H),1.90(t,1H),2.25(t,1H),2.40(m,1H),2.05(dd,1H),2.75(d,1H),2.90(d,1H),3.90(dd,1H),4.00−4.15(m,2H),7.10−7.20(m,1H),7.25−4.05(m,3H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=349.1。
MeCN(30ml)中のピペリジン(1当量)、3−(3−クロロ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(85LM13)(1.2当量)、NaI(2当量)およびK2CO3(2当量)を投入した100mlフラスコを、100℃で5日間撹拌した。水(20ml)およびEtOAc(20ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/n−ヘプタン 1:3)で精製した。
4−ブチルピペリジン(0.471g,3.3mmol)、3−(3−クロロ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.964g,4.0mmol)、NaI(1.0g,6.7mmol)、およびK2CO3(0.93g,6.7mmol)を、GP24に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM14)(0.344g,25%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90−1.0(m,6H),1.15−1.30(m,9H),1.55−1.65(m,2H),1.80(t,1H),1.95(t,1H),2.15−2.30(m,3H),2.70(d,1H),2.90(d,1H),3.80(dd,1H),4.05(dd,1H),7.10−7.20(m,2H),7.30(t,1H),7.40(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.3。
4−プロポキシピペリジン(79KS66)(0.150g,0.62mmol)、3−(3−クロロ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(85LM13)(0.179g,0.74mmol)、NaI(0.185g,1.2mmol)、およびK2CO3(0.172g,1.2mmol)を、GP24に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM49b)(0.049g,23%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90−1.0(m,6H),1.45−1.60(m,4H),1.80−1.90(m,2H),2.00(t,1H),2.10−2.30(m,4H),2.60(m,1H),2.80(m,1H),3.20(m,1H),3.40(t,2H),3.80(dd,1H),4.00(dd,1H),7.10−7.20(m,2H),7.30(d,1H),7.40(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=349.2。
MeCN(20ml)中の4−ブチル−ピペリジン(1当量)、トルエン−4−スルホン酸エステル(1当量)およびK2CO3(1当量)を投入した100mlフラスコを、40℃で48時間撹拌した。水(20ml)およびEtOAc(20ml)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(20ml)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をCC(SiO2;MeOH/DCM 1:50)で精製した。
トルエン−4−スルホン酸(R)−2−メチル−3−(2−オキソベンゾチアゾール−3−イル)−プロピルエステル(85LM73−61)(0.900g,2.4mmol)、4−ブチルピペリジン(0.336g,2.4mmol)、およびK2CO3(0.30g,2.4mmol)を、GP25に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM74−62S)(0.450g,24%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90−1.0(m,6H),1.15−1.30(m,9H),1.55−1.65(m,2H),1.80(t,1H),1.95(t,1H),2.15−2.30(m,3H),2.70(d,1H),2.90(d,1H),3.80(dd,1H),4.05(dd,1H),7.10−7.20(m,2H),7.30(t,1H),7.40(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.3。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−メチル−3−(2−オキソ−ベンゾチアゾール−3−イル)−プロピルエステル(85LM90−77)(0.900g,2.4mmol)、4−ブチルピペリジン(0.336g,2.4mmol)、およびK2CO3(0.30g,2.4mmol)を、GP25に従って反応させることにより、標題の化合物(85LM91−78R)(0.450g,24%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90−1.0(m,6H),1.15−1.30(m,9H),1.55−1.65(m,2H),1.80(t,1H),1.95(t,1H),2.15−2.30(m,3H),2.70(d,1H),2.90(d,1H),3.80(dd,1H),4.05(dd,1H),7.10−7.20(m,2H),7.30(t,1H),7.40(d,1H);HPLC−MS(酢酸アンモニウム)[M+H]+=347.3。
MeCN/DCM(1:2,3mL)中の3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(1.2当量)、アミン(1.0当量)およびK2CO3(2.0当量)の混合物を、40℃で15時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、樹脂結合型イソシアネート(ArgoNaut Technologies Inc.,PS−イソシアネート,3当量)を加え、18時間静置しておいた。その後、綿を通して濾過し、次にイオン交換(Varian BondElut(登録商標)−SCX,H+)によって精製した。2.5%NH4OH/MeOHで溶出し、濃縮することにより、標題の化合物を得た。
3−ペンタ−1−イニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS36−5)(0.033g,0.188mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.072g,0.226mmol)、およびK2CO3(0.052g,0.376mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS38−5)(0.018g,26%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.98(t,3H,J=7.5Hz,−CH2CH2CH 3),1.57(6重線,2H,J=7.5Hz,−CH2CH 2CH3),1.59(ddd,1H,J=6.8Hz,8.3Hz,J=13.9Hz),1.71(d,1H,J=18.0Hz),1.85(td,1H,J=3.0Hz,J=9.OHz),1.89−2.02(m,3H),2.11(m,1H),2.26(t,2H,J=7.2Hz,−CH2CH2CH 2−N(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系由来)),2.53(m,1H,J=18.0Hz),2.56−2.68(m,2H),3.31(dd,1H,J=4.5Hz,8.1Hz),3.35(t,1H,J=5.4Hz),4.04(t,2H,J=6.8Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),6.02(d,1H,J=5.6Hz,H2(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系に由来)),7.01−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3):δ 13.7,21.5,22.4,26.7,29.8,33.8,35.4,41.3,45.5,55.6,57.0,80.7,89.6,111.1,118.5,122.7,123.0,123.1,126.4,135.3,137.6,170.2。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=367.31
3.209 3−[3−(3−ヘキサ−イニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS38−6)(本発明の化合物)
3−ヘキサ−1−イニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS36−6)(0.049g,0.259mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.099g,0.311mmol)およびK2CO3(0.072g,0.518mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS38−6)(0.053g,54%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t,3H,J=7.0Hz,−CH 3),1.34−1.52(m,4H,−CH2CH 2CH 2CH3),1.55(ddd,1H,J=6.6Hz,9.0Hz,12.1Hz),1.66(d,1H,J=17.6Hz),1.85(td,1H,J=2.6Hz,10.8Hz),1.86−1.97(m,3H),2.06(m,1H),2.26(t,2H,J=7.2Hz,−CH2CH2CH 2−N(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系に由来)),2.49(d,1H,J=17.6Hz),2.56(m,2H),3.25(dd,1H,J=4.6Hz,6.9Hz),3.28(t,1H,J=5.8Hz),4.02(t,2Hz,J=5.8Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),6.01(d,1H,J=6.8Hz,H2(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系に由来));13C NMR(CDCl3)δ 13.8,19.2,22.2,26.8,29.3,31.1,33.9,35.4,41.3,45.6,55.5,56.9,80.7,89.4,111.1,118.4,122.7,123.0,123.1,126.4,135.7,137.7,170.1;HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=381.32
3.210 3−[3−(3−ヘプタ−1−イニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS38−7)(本発明の化合物)
3−ヘプタ−1−イニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(79KS36−7)(0.051g,0.250mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.096g,0.300mmol)およびK2CO3(0.069g,0.500mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS38−7)(0.057g,58%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t,3H,J=7.1Hz,−CH2CH2CH2CH 3),1.24−1.40(m,4H),1.44−1.54(m,2H),1.59(ddd,1H,J=5.5Hz,9.1Hz,13.1Hz),1.72(d,1H,J=18.0Hz),1.84(td,1H,J=2.8Hz,8.3Hz),1.90−2.06(m,3H),2.06−2.18(m,1H),2.28(t,2H,J=6.9Hz,−CH2CH2CH 2−N(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系に由来),2.52(d,1H,J=18.0Hz),2.64(m,2H),3.26−3.42(m,2H),4.04(t,2H,J=6.9Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),6.02(d,1H,J=5.9Hz),7.06−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 14.1,19.5,22.4,26.6,28.7,29.8,31.3,33.8,35.3,41.2,45.5,55.6,57.0,80.5および90.0(sp C’s),111.1,118.6,122.6,123.3,126.4,137.6(Ar),170.2(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=395.34
3.211 3−{3−[3−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル]プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS38−2)(本発明の化合物)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)−ブタ−3−イン−1−オール(79KS36−2)(0.018g,0.102mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.039g,0.122mmol)およびK2CO3(0.028g,0.204mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS38−2)(0.022g,59%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.56(ddd,1H,J=5.9Hz,9.3Hz,13.2Hz),1.67(d,1H,J=17.6Hz),1.83(td,1H,J=2.3Hz,9.1Hz),1.87(m,6H),2.02−2.15(m,1H),2.51(m,1H,17.6Hz),2.54−2.64(m,4H),3.27(dd,1H,J=4.7Hz,7.1Hz),3.31(t,1H,J=5.7Hz),3.71(t,2H,J=6.3Hz,−CH2CH 2OH),4.04(t,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),6.08(d,1H,J=5.6Hz,H2(ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル系に由来)),7.10−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 24.0,26.8,29.9,33.8,35.3,41.3,45.7,55.5,57.0,61.3,82.7,85.4,111.1,117.9,122.7,123.0,123.1,126.4,136.9,137.7,170.2。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=369.28
3.212 3−{3−[3−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル]プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS38−3)(本発明の化合物)
5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール(79KS36−3)(0.045g,0.235mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.090g,0.282mmol)およびK2CO3(0.065g,0.470mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS38−3)(0.059g,66%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.57(ddd,1H,J=6.2Hz,9.4Hz,13.4Hz),1.68(d,1H,J=17.9Hz),1.72−2.00(m,6H),2.03−2.16(m,1H),2.42(t,2H,J=6.9Hz),2.50(d,1H,17.9Hz),2.54−2.63(m,2H),3.28(td,1H,J=4.8Hz,6.9Hz),3.74(t,2H,J=6.OHz,−CH2CH2CH 2OH),4.40(t,2H,J=7.2Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),6.04(d,1H,J=4.5Hz),7.10−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 16.2,26.8,29.9,31.6,33.8,35.3,41.3,45.6,55.5,57.0,62.0,81.3,88.5,111.1,118.2,122.7,123.0,123.1,126.4,136.0,137.6,170.2;HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=383.30
3.213 3−[3−(3−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS83−2)(本発明の化合物)
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(79KS75)(0.012g,0.0474mmol)をDCM(2mL)に溶解した後、撹拌しながらTFA(0.5mL)を加えた。出発物質の変換が完了するまで混合物を撹拌しておいてから、減圧下で濃縮し、塩基性(2M NaOH)にし、抽出(EtOAc)し、再び濃縮した。得られた油状物を、GP26に従って、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.018g,0.0569mmol)およびK2CO3(0.013g,0.0948mmol)と反応させることにより、標題の化合物(79KS83−2)(0.011g,67%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t,3H,7.2Hz,−CH2CH2CH 3),1.10−1.20(m,2H),1.20−1.42(m,4H),1.42−1.50(m,2H),1.50−1.66(m,3H),1.80−1.98(m,4H),2.38−2.50(m,2H),3.05−3.15(m,2H),4.05(t,2H,J=6.6Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.10−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 14.5,20.2,26.8,27.9,37.8,39.4,41.2,49.0,59.8,111.4,122.7,122.9,123.1,126.4,137.7;HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=377.16
3.214 3−[3−(3−ブチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS96−2)(本発明の化合物)
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ブチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(79KS92)(0.045g,0.168mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.064g,0.202mmol)およびK2CO3(0.046g,0.336mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS96-2)(0.019g,32%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.87(t,3H,J=7.2Hz,−CH2CH2CH2CH 3),1.12−1.64(m,13H),1.80−1.98(m,4H),2.43(t,2H,J=6.4Hz),3.18(br s,2H),4.05(t,2H,J=6.3Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.10−7.43(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 14.3(−CH2CH2CH2 CH3),23.1,26.8,28.2,29.4,36.8,37.9,41.2,49.0,59.7,111.4,122.7,122.9,123.1,126.4,137.7,170.2(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=359.27
3.215 3−[3−(3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS97−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(79KS95)(0.118g,0.651mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.064g,0.781mmol)およびK2CO3(0.046g,1.30mmol)を、GP26に従って反応させることにより、(79KS97)(0.161g,66%)を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸(得られた生成物に対して1.1当量)のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物(79KS97−シュウ酸塩)を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR(CDCl3);δ 0.88(t,3H,J=6.9Hz,−CH2CH2CH2CH2CH 3),1.17−1.38(m,8H),1.38−1.48(m,2H),1.56−1.75(m,3H),1.86−2.00(m,4H),2.08−2.22(m,2H),2.43(t,2H,J=6.7Hz),3.18(br s,2H),4.07(t,2H,J=6.9Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.12−7.43(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 14.3(−CH2CH2CH2CH2 CH3),22.9,26.9,27.3,28.3,28.5,32.2,35.7,38.6,41.2,48.9,58.9,111.3,122.7,123.0 123.1,126.4,137.7,170.2(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=373.28
3.216 3−[3−(3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(79KS83−8)(本発明の化合物)
8−tert−ブチルオキシカルボニル−3−ヘキシル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(79KS81)(0.031g,0.105mmol)、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.040g,0.126mmol)およびK2CO3(0.029g,0.210mmol)を、GP26に従って反応させることにより、標題の化合物(79KS83-8)(0.035g,86%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.82−0.94(t,3H,J=6.8Hz,−CH2CH2CH2CH2CH2CH 3),1.10−1.37(m,12H),1.40−1.62(m,5H),1.80−1.95(m,4H),2.40(t,2H,6.2Hz),3.18(br s,2H),4.04(t,2H,J=6.8Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.08−7.44(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 14.3(−CH2CH2CH2CH2CH2 CH3),22.9,26.8,27.0,27.1,28.3,29.7,32.1,37.2,38.1,41.3,49.0,59.7,111.3,122.7,122.9,123.1,126.4,137.8,170.2(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=387.27
3.217 3−[3−(3−ブチリデン−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS91−1)(本発明の化合物)
乾燥THF(10mL)中の臭化ブチルホスホニウム(1.70g,4.26mmol)のスラリーに、0℃で撹拌しながら、BuLi(2.66mL,1.6M溶液,4.26mmol)を加えた。混合物を室温にし、さらに2時間撹拌した後、乾燥THF(5mL)中のN−Boc−ノルトロピノン(0.960g,4.26mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温めた後、終夜撹拌しておいた。得られた不均一混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、DCMでカラムクロマトグラフィーを行うことにより、二環式アミン32HS95(0.032g,3%)を得た。次にこれをDCM/TFA(1:1,2mL)に溶解し、濃縮した。得られたシロップ状物質に2M NaOH(5mL)を加え、その混合物を抽出(DCM)した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。この生成物を、GP26に従って、3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.046g,0.145mmol)およびK2CO3(0.033g,0.242mmol)と反応させることにより、標題の化合物(61KS91−1)(0.025g,58%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(t,3H,J=7.2Hz,=CHCH2CH2CH 3),1.35(6重線,2H,J=7.2Hz,=CHCH2CH 2CH3),1.43(t,1H,J=8.6Hz),1.55(t,1H,J=8.6Hz),1.76−1.92(m,5H),1.97(5重線,2H,J=7.2Hz),2.22(d,1H,J=14.4Hz),2.27(d,1H,J=14.4Hz),2.50−2.64(m,3H),3.24−3.35(m,2H),4.01(t,2H,7.0Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),5.22(t,1H,J=7.4Hz),7.20−7.42(m,4H,Ar);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=357.40
3.218 3−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS89−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−メトキシメチル−ピペリジン(61KS83)(0.088g,0.385mmol)のDCM(2mL)溶液に、撹拌しながらTFA(2mL)を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性(2M NaOH)にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した後、粗生成物を3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.147g,0.462mmol)およびK2CO3(0.106g,0.770mmol)と反応させることにより、標題の化合物(61KS89)(0.086g,67%)を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸(得られた生成物に対して1.1当量)のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物(61KS89−シュウ酸塩)を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR(CDCl3)δ 1.23(dq,2H,J=3.9Hz,12.1Hz),1.48−1.63(m,1H),1.64−1.73(m,2H),1.83−1.95(m,4H),2.35(t,2H,J=6.9Hz),2.84(m,2H,J=11.8Hz),3.19(d,2H,J=7.2Hz,−CH 2OCH3),3.30(s,3H,−CH2OCH 3),3.97(t,2H,J=7.2Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.07−7.40(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3):δ 25.3,29.5,36.4,41.3,53.7,55.7,59.0,78.2(−CH2OCH3),111.0,122.7,123.0,123.1,126.4,137.6,170.1(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=321.36
3.219 3−[3−(4−エトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS91−3−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−エトキシメチル−ピペリジン(61KS90)(0.071g,0.292mmol)のDCM(2mL)溶液に、撹拌しながらTFA(2mL)を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性(2M NaOH)にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をGP26に従って3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.112g,0.350mmol)およびK2CO3(0.067g,0.484mmol)と反応させることにより、標題の化合物(61KS91−3)(0.048g,49%)を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸(得られた生成物に対して1.1当量)のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物(61KS91−3−シュウ酸塩)を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR(CDCl3)δ 1.16(t,3H,J=7.0Hz,−CH2OCH2CH 3),1.41(dq,2H,J=4.2Hz,12.6Hz),1.56−1.70(m,1H),1.74−1.82(m,2H),2.05(5重線,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH2CH 2CH2),2.13(td,2H,J=2.8Hz,11.8Hz),2.57(t,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH2CH2CH 2),3.04(m,2H,J=11.2Hz),3.22(d,2H,J=6.2Hz,−CH 2OCH2CH3),3.43 (q,2H,J=7.0Hz,−CH2OCH 2CH3),4.00(t,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.10−7.40(m,4H,Ar);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=335.39
3.220 3−{3−[4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS91−2−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン(61KS86)(0.100g,0.410mmol)のDCM(2mL)溶液に、撹拌しながらTFA(2mL)を加えた。出発物質の変換が完了してから、混合物を塩基性(2M NaOH)にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をGP26に従って3−(3−ヨードプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS80)(0.157g,0.492mmol)およびK2CO3(0.113g,0.820mmol)と反応させることにより、標題の化合物(0.089g,65%)を得た。生成物をEt2Oと最少量のMeOHとに溶解した後、シュウ酸(得られた生成物に対して1.1当量)のEt2O溶液を加えることによって、シュウ酸塩を製造した。濾過により、標題の化合物(61KS91−2−シュウ酸塩)を得た。遊離塩基のNMRをとった。1H NMR(CDCl3)δ 1.23(dq,2H,J=12.1Hz),1.31−1.43(m,1H),1.49(q,2H,J=6.3Hz,−CH 2CH2OCH3),1.62−1.70(m,2H),1.85−1.96(m,4H),2.37(t,2H,J=7.3Hz,N(Arに由来)−CH2CH2CH 2),2.80− 2.88(m,2H,J=12.0Hz),3.30(s,3H,−CH 2CH2OCH 3),3.38(t,2H,J=6.3Hz,−CH2CH 2OCH3),3.98(t,2H,J=7.3Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2),7.08−7.40(m,4H,Ar);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=335.39
3.221 一般法27(GP27)
Boc−保護したアミン(l.O当量)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を加えた後、減圧下で濃縮した。シロップ状残渣をMeCN(3mL)に溶解した後、3−(3−クロロプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS67)(0.046g,0.204mmol,1.3当量)、NaI(0.031g,0.204mmol,1.3当量)およびNa2CO3(0.083g,0.785mmol,5当量)を加えた。反応混合物を80℃で18時間振とうした。過剰量のシクロヘキシルイソシアネート(4当量)を加え、80℃での振とうをさらに30分間続けてから、反応混合物をイオン交換カラム(Varian BondElut(登録商標)−SCX,H+)にのせ、2.5%NH4OH/MeOHで溶出した。溶媒を蒸発させて所期の生成物を得た。これをEt2Oにとり、シュウ酸(1.1当量)のEt2O溶液を加えた。白色沈殿物を濾別し、乾燥した。遊離塩基のNMRをとった。
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−(プロパ−2−エン−1−オキシ)−ピペリジン(104KS20)(0.038g,0.157mmol)を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS69−シュウ酸塩)(0.040g,77%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.54−1.65(m,2H),1.80−1.94(m,5H),2.06(td,J=2.0Hz,11Hz),2.36(t,2H,7.0Hz),2.66−2.75(m,2H),3.34(7重線,1H,J=4.3Hz),3.96−4.04(m,4H),5.14(ddt,1H,J=1.5Hz,J=11Hz,−OCH2CH=CH cHt),5.26(ddt,1H,J=1.8Hz,17.6Hz,−OCH2CH=CH c H t),5.91(ddt,1H,J=5.5Hz,11Hz,17.6Hz,−OCH2CH=CH cHt),7.10−7.42(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 25.4,31.7,41.2,51.5,55.2,69.0および74.8(C4および−OCH2CH=CHcHt),111.0,116.7,122.8,123.0,123.1,126.4,135.6,137.6(Ar),170.2(C=O)。 HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=333.35
3.223 3−[3−(4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS70−1−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−プロポキシ−ピペリジン(104KS21)(0.049g,0.200mmol)を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS70−1−シュウ酸塩)(0.056g,80%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t,3H,J=7.1Hz,−OCH2CH2CH 3),1.50−1.63(m,4H),1.82−1.95(m,4H),2.06(td,2H,J=2.4Hz,10.8Hz),2.35(t,2H,J=6.8Hz),2.70(dt,2H,J=4.8Hz,8.0Hz),3.26(7重線,1H,J=4.3Hz),3.37(t,2H,J=6.8Hz),3.99(t,2H,J=7.0Hz),7.09−7.42(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 10.9(−OCH2CH2 CH3),23.5,25.3,31.4,41.1,51.4,55.2,69.8および74.9(−OCH2CH2 CH3およびC4),111.1,122.8,122.9,123.2,126.5,137.5(Ar),170.3(C=O)。HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=335.37
3.224 3−[3−(4−イソブトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS70−2−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−(イソブトキシ)−ピペリジン(61KS66)(0.051g,0.200mmol)を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS70−2−シュウ酸塩)(0.059g,85%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.89(d,6H,J=6.6Hz,−OCH2CH(CH 3)3),1.52−1.63(m,2H),1.81(9重線,1H,J=6.9Hz,−OCH2CH(CH3)3),1.82−1.89(m,2H),1.90(5重線,2H,7.0Hz,N(Arに由来)−CH2CH 2CH2−),2.65(td,2H,J=2.3Hz,10.9Hz),2.35(t,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH2CH2CH 2−),2.68(m,2H),3.17(d,2H,J=6.9Hz,−OCH 2CH(CH3)3),3.20−3.28(m,1H),3.99(t,2H,J=7.0Hz,N(Arに由来)−CH 2CH2CH2−),7.10−7.42(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 19.7(−OCH2CH(CH3)3),25.5,29.0,31.7,41.2,51.5,55.3,75.1および75.2(C4および−OCH2CH(CH3)3),111.0,122.7,123.0,123.1,126.4,137.7(Ar),170.1(C=O);HPLC−MS(酢酸アンモニウム):[M+H]+=349.1
3.225 3−[3−(4−シクロブチルメトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(61KS70−3−シュウ酸塩)(本発明の化合物)
1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−(シクロブチルメトキシ)−ピペリジン(61KS51)(0.054g,0.200mmol)を、GP27に従って反応させることにより、標題の化合物(61KS70−3−シュウ酸塩)(0.044g,61%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.53−1.64(m,2H),1.64−1.75(m,2H),1.78−1.97(m,5H),1.98−2.20(m,3H),2.39(t,2H,J=6.9Hz),2.52(7重線,1H,J=7.4Hz,−OCH2CH(CH2CH2CH2)),2.67−2.76(m,2H),3.22−3.30(m,1H),3.39(d,2H,J=7.4Hz,−OCH 2CH(CH2CH2CH2)),3.99(t,2H,J=6.9Hz),7.09−7.41(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)δ 18.8(−OCH2CH(CH2 CH2CH2)),25.3(OCH2CH(CH2CH2 CH2)),31.4,34.2,35.6,41.2,51.4,55.2,72.8および74.9(−OCH2CH(CH2CH2CH2)およびC4),111.1,122.7,122.9,123.2,126.4,137.6(Ar),170.2(C=O)。
Claims (26)
- 式I:
ZはNであり、
Yは=Oまたはその互変異性体であり、
SPUはZとNの間に距離dを設けるスペーサー単位であって、−SPU−は−(CR 6 R 7 ) n −A−であり、nは3であり、Aは存在せず、
Nは、R 1 およびR 2 と共に全体として、ピペリジン、ペルヒドロアゾシン、ペルヒドロアゼピン、ピロリジン、アゼチジン、アジリジンおよび8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される複素環を形成し、
前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1-8 −アルキル、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 1-8 −アルキルカルボニル、C 1-8 −アルキリデン、C 2-8 −アルケニル、C 2-8 −アルキニル、C 1-6 −アルキルオキシイミノ、およびC 1-6 −アルキルオキシアミノ(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択される1個または複数個の置換基R 4 で置換されており、
前記置換基R 4 のうち少なくとも1個は、C 1-8 −アルキル、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 1-8 −アルキリデン(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択されるR 4 'であり、
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1-8 −アルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 3-8 −シクロアルキル、C 3-8 −ヘテロシクリル、C 1-8 −アルキルカルボニル、C 1-8 −アルキリデン、C 2-8 −アルケニルおよびC 2-8 −アルキニルからなる群より選択され、
R X は存在しないか、または水素、任意に置換されていてもよいC 1-8 −アルキルからなる群より任意に選択することができ、
R 3 は、0〜4回存在することができて、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC 1-8 −アルキル、C 1-8 −アルコキシ、任意に置換されていてもよいC 1-8 −アルキリデン、任意に置換されていてもよいC 2-8 −アルケニル、任意に置換されていてもよいC 2-8 −アルキニル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC 3-8 −シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC 3-8 −ヘテロシクリル、および任意に置換されていてもよいC 1-8 −アルキルカルボニルからなる群より選択され、かつ
各R 6 および各R 7 は、任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC 1-8 −アルキル、C 3-8 −シクロアルキルからなる群より任意に独立して選択される)の化合物または医薬的に許容できるその塩。 - N(R 1 )R 2 が、少なくとも1個の置換基R 4 を2位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R 4 を3位に持つピペリジン、少なくとも1個の置換基R 4 を4位に持つピペリジンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- N(R 1 )R 2 が、少なくとも1個の置換基R 4 を4位に持つピペリジンからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- N(R 1 )R 2 が、
R 4 は、水素、ハロゲン、C 1-8 −アルキル、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 1-8 −アルキルカルボニル、C 1-8 −アルキリデン、C 2-8 −アルケニル、およびC 2-8 −アルキニル(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R 4 'は、C 1-8 −アルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルキリデン、C 2-8 −アルケニル、およびC 2-8 −アルキニル(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1-8 −アルキル、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルキリデン、C 2-8 −アルケニルおよびC 2-8 −アルキニルからなる群より選択される]
である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。 - R 4 が水素である、請求項4に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- R 4 'が、C 1-8 −アルキル、C 1-8 −アルコキシ、C 3-8 −シクロアルキル、C 1-8 −アルキリデン(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- R 4 が、C 3-8 −アルキル、C 3-8 −アルコキシ、およびC 3-8 −アルキリデン(以上の基はそれぞれ置換基R 5 で任意に置換されていてもよい)からなる群より選択され、R 5 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびC 1-8 −アルキルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- R 4 が、任意に置換されていてもよいブチル、任意に置換されていてもよいペンチル、任意に置換されていてもよいプロピルオキシ、および3−(C 1-8 −アルキル)−ブチリデンからなる群より選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
- 請求項1記載の化合物または医薬的に許容できるその塩であって、以下の化合物からなる群より選択される1の化合物または医薬的に許容できるその塩:
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル]プロピル)−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル]プロピル)−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル]プロピル)−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−5−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−5,7−ジクロロ−6−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−5,7−ジクロロ−6−エチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
5−ブロモ−3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−7−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−4−メトキシ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−{3−[4−(3−メチルブチリデン)ピペリジン−1−イル]プロピル}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(3−[4−(2−エトキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(3−[4−(2−エトキシエチル)ピペリジン−1−イル]プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
1−(3−[4−アリルオキシ−ピペリジン−1−イル]プロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(3−[4−アリルオキシ−ピペリジン−1−イル]プロピル)−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(3−[4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル]プロピル)−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(3−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)−プロピル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−(3−(4−プロピルピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
3−(3−(4−ブチル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−(3−(4−ブチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−(3−(4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−(3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)−(R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ペンタ−1−イニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ヘキサ−イニル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−{3−[3−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル]プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−{3−[3−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル]プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ブチリデン−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−{3−[4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(4−イソブトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;および
3−[3−(4−シクロブチルメトキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。 - 請求項9記載の化合物または医薬的に許容できるその塩であって、以下の化合物からなる群より選択される1の化合物または医薬的に許容できるその塩:
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル]プロピル)−4−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル]プロピル)−5−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−5−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
3−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−6−フルオロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
1−{3−[4−(3−メチルブチリデン)ピペリジン−1−イル]プロピル}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3−(3−(4−ブチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−(3−(4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−(3−(4−ブチルピペリジン−1−イル)−(R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ペンチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;
3−[3−(3−ブチリデン−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン;および
3−[3−(4−プロポキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン。 - 請求項1〜10までのいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を医薬的に許容できる担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を含む、ヒトの精神疾患または精神障害の処置または予防のための薬剤。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を含む、眼内圧の増加と関係する疾患または障害の処置または予防のための薬剤。
- 前記精神障害が、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、睡眠障害、および精神病からなる群より選択される、請求項12に記載の薬剤。
- 前記精神障害が、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知低下、注意欠陥障害、および乳児突然死症候群からなる群より選択される、請求項12に記載の薬剤。
- ヒト以外の哺乳動物もしくは生体外(in vitro)におけるコリン受容体の活性を増加させる方法であって、そのコリン受容体またはそのコリン受容体を含む系を、有効量の、少なくとも1つの請求項1〜10までに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩と接触させることを含む方法。
- 前記化合物がコリン作動薬である、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物がM1受容体サブタイプおよびM4受容体サブタイプの一方または両方に選択的である、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物がさらにD2拮抗薬またはD2逆作動薬として作用する、請求項16〜18のいずれかに記載の方法。
- 精神病の予防的もしくは治療的処置または精神病の症状の軽減を目的とする医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩またはそのどちらかを含む医薬組成物の使用。
- 前記医薬が、少なくとも部分的に、M1作動薬として、またはM1およびM4作動薬として作用する、請求項20に記載の使用。
- 前記抗精神病薬がさらにD2拮抗薬としても作用する、請求項21に記載の使用。
- 前記医薬が、M1ムスカリン受容体サブタイプまたはM4ムスカリン受容体サブタイプに選択的であるか、M1ムスカリン受容体サブタイプとM4ムスカリン受容体サブタイプの両方に選択的である、請求項21に記載の使用。
- 請求項1から10までのいずれかに記載の化合物または医薬的に許容できるその塩を含む、コリン作動薬。
- M 1 受容体サブタイプおよびM 4 受容体サブタイプの一方または両方に選択的である、請求項24に記載のコリン作動薬。
- 前記化合物または医薬的に許容できるその塩がさらにD 2 拮抗薬またはD 2 逆作動薬としても作用する、請求項24または25のいずれかに記載のコリン作動薬。
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