JP4343272B2 - ポリオール組成物 - Google Patents
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Description
ポリオールおよびポリオール混合物は、なかんずく医薬活性化合物、咀嚼および舌下錠剤、および製薬工業および製菓工業の他の製品の非齲触性添加剤および担体として多く使用される。ポリオールは、一般的にその元の糖類の水素添加によって製造される。固体形において、それらは結晶化および噴霧乾燥によって得られる。
いくつかのポリオールの特別な利点は、またそれらがさらなる助剤および添加剤無しに直接圧縮に適していることである。
非吸湿性ポリオールとは、80%の相対湿度において、室温7日間で水分5%未満の吸収を示すポリオールである。
公知ポリオールのマンニトール、ラクチトール、イソマルチトール、キシリトールはこの種の吸湿性を有するが、乏しい打錠性を示す(低い錠剤硬度、結痂性、高度の摩耗)。高い錠剤硬度を達成することは基本的に有利である。なぜならば、坦体は医薬処方物においてほんの少量しか使用されないことが多く、また活性化合物は劇的に錠剤硬度を減衰することがあるので、所望の処方物を打錠できなくなるからである。
ラクチトール、イソマルチトールおよびキシリトールは、圧縮品の製造にはまれにしか使用されないが、マンニトールは医薬処方物において広く使用されている。
しかし、マンニトールの使用は、それを残りの処方成分と一緒に圧縮する前に一般的に湿潤して造粒しなければならないため、仕事量の増加となる。また直接打錠できるマンニトールは商業的に入手可能ではあるが、ソルビトールと比較すると不十分な錠剤硬度しか得られない。
特に噴霧乾燥の場合に、ソルビトールを用いると、それに相応して圧縮品の平滑な表面を有する非常によい錠剤硬度が達成される。しかし、ソルビトール吸湿性は、他のポリオールのそれよりもかなり高く、その適用を制限している。
DE 32 45 170は、ソルビトールと10−15重量%のマンニトールのポリオールの組み合わせを噴霧乾燥により調製することを提案している。これは錠剤の曲げ強度を増すことを意図している。しかし、吸湿性は基本的に不変のままである。そこには、噴霧乾燥によって製造され、マンニトールを重要な成分として有するポリオールの組み合わせが、改善された性質、特により低い吸湿性で活性化合物に対する高い結合能を達成することができるということは示されていない。
EP 0 528 604は、共融解によって得られるソルビトールとキシリトールの組成物を記載している。しかし、これは比較的低い硬度をもつ錠剤となる。
従って、本発明の課題は問題なしに製造され、打錠性、特に錠剤硬度および結合能に関して公知のポリオール類に比べて改良されているポリオール組成物を提供することにある。
1または2以上の非吸湿性ポリオールを少なくとも80重量%含む、共噴霧乾燥によって得られるポリオール組成物は、同じ圧縮圧での打錠の際、一方で高い錠剤硬度およびはるかに平滑な表面を与え、他方ソルビトールに比べて顕著に低い吸湿性を有することがここに発見された。
従って、本発明は共噴霧乾燥によって得られる本質的に少なくとも二つのポリオールからなる組成物に関し、その組成物は少なくとも80重量%の少なくとも一つの非吸湿性ポリオール、特にマンニトールを含む。
ポリオールという用語は一般式
CH2OH−(CHOH)n−CH2OH
式中、nは2−6、好ましくは3−4、
およびそれらの二量無水物、特にC12H24O11の糖アルコールを意味する。
特に、ポリオールという用語は、ソルビトールおよびマンニトール等のヘキシトール、キシリトール等のペンチトールを意味するが、他にエリスリトール等のC4ポリアルコールまたはラクチトール等のC12ポリアルコールでもよい。ポリオール組成物という用語は、マンニトールの工業生産においてできる組成物とは著しくその組成において異なる複数のポリオールの組成物、好ましくは異なる数の炭素原子を有する少なくとも二つのポリオールを含む組成物を意味し、特に該用語は、マンニトールおよび少なくとも一つ別のヘキシトール、特にソルビトールまたはドデカイトール、特にラクチトールを含む組成物を意味する。
好ましい態様は以下である。
a) 少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる水溶性混合物を気流中120−300℃の温度で噴霧することによって得られる組成物。
b) 少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる混合物を気流中40−110℃の温度でボルテックスすることによって得られる組成物。
c) マンニトールおよびソルビトール、マンニトールおよびラクチトール、またはマンニトール、ソルビトールおよびラクチトール、および他のポリオール、特にマンニトール、ソルビトールおよびラクチトールがポリオールとして使用される組成物。
d) ソルビトール/ラクチトールに対するマンニトールの比が80:20から99:1の範囲、特に90:10から98:2の範囲である組成物である。特に好ましい態様において、比は約95:5であり、特にマンニトール:ソルビトール:ラクチトール比は、90:1:9または90:9:1から98:1:1の範囲である。
e) 水含量が1重量%より少ないことを特徴とする、前記の各組成物。
f) 0.05−5重量%の結合剤を含む組成物。
g) フィラメント、特に針状フィラメントで、結晶構造におけるその長さ/巾の比が15:1〜5:1の間である組成物。
さらに本発明は、本発明に記載の組成物を含む圧縮品に関する。
さらに本発明は、本質的に少なくとも二つのポリオールおよび適宜結合剤からなる組成物を製造する、以下の工程を含む方法に関する:
a) 少なくとも二つのポリオールの水溶液を製造することであって、該溶液は全ポリオール含量に対して80重量%よりも多い1又は2以上の非吸湿性ポリオールを含み、
b1) 得られる溶液を気流中120−300℃の温度で噴霧し、水を蒸発させるか、または
b2) 得られる溶液を気流中40−110℃の温度でボルテックスし、水を蒸発させる。
特に好ましい態様において、本発明によるポリオール組成物は本質的に、85−99重量%、特に88−98重量%のマンニトール、および5−15重量%、特に6−12重量%のラクチトールおよびソルビトールから選ばれた一つまたは二つのポリオールからなる。
好ましくは、本発明によるポリオール組成物は、90重量%より多く、そして99重量%より少ないマンニトールを含む。
噴霧乾燥に対して、少なくとも二つのポリオールの水溶液を使用する。固体含量を予め約30−75重量%,特に50−72重量%に、好ましくは80℃の温度で、所望の比率の2又は3以上のポリオール溶液を混合しながら設定する。噴霧は、ノズルを用いて、好ましくは遠心噴霧機を用いて120−300℃、好ましくは140−190℃の温度に熱せられた遠心的に射出される乾燥気流に噴霧することによって行う。供給されるポリオール溶液の量は、ポリオールが約0.3−1重量%の水含量まで乾燥されるように注入される熱い空気の量に合わせる。どのような場合でも、水含量は1重量%よりも少なくなければならない。
流動層造粒は例えば、
記載のようにして行う。
ここでポリオール溶液の液滴を脱水して得られるポリオール集塊は、噴霧乾燥して約50−70℃の温度に加熱され、一方射出された空気はほぼ同じ温度に冷やされる。ポリオール組成物は、容器に集められ、冷やしてから、錠剤、圧縮品またはチューインガムの製造に直接適したものとなる。
このようにして得られるポリオールは活性化合物に対して、フィラメント性微細構造のため、結晶マンニトールよりもはるかに高く、純粋なソルビトールに匹敵する、結合能を有し、しかもその不利な吸湿性を示さない。
このような性質のポリオール組成物は多くの有利な打錠性を有する。
驚くべきことに、本発明によるポリオール組成物を同じ圧縮圧で使用すると、公知のTLCマンニトールタイプおよび機械的なポリオール粉砕物を含む公知の品質グレードのマンニトールを用いるよりも明らかにより平滑な表面を有するより硬い錠剤が製造できる。錠剤硬度は本質的に舌下性を決定する。本発明によるポリオール組成物を使用すると、非常に低い圧縮圧でさえ最適に平滑で硬い錠剤を製造できる。従って本発明によるポリオール組成物を圧縮する方法による打錠機は、比較的低い圧縮力で動作でき、従って摩損も小さくなる。
フィラメント状構造のために、本発明によるポリオール組成物は、医薬活性化合物、色素または他の混合物等の比較的大量の添加剤でさえ結合できる。添加剤を多く入れても、均一な混合物が得られ、そこから製造される圧縮品は均一な外観をもつ。
水溶液を噴霧することによる特異なタイプの製造のため、クエン酸、甘味剤、特にアセスルフェーム−K、アスパルテーム(商標)サッカリン、サイクラミン酸塩およびシュクラロース、ネオヘスペリジン DC、色素および医薬活性化合物、好ましくはビタミン、特にアスコルビン酸等のような水不溶性および水溶性混合物をポリオール組成物またはそれから製造される錠剤に均一に分布させることができる。
所望により添加される結合剤は、当業者に周知で、組成物の強度を増加するために供する。好ましい結合剤は、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはでんぷんである。
本発明によるポリオール組成物に加えて、本発明による圧縮品は、即ち医薬活性化合物および食品法によって許可されている物質からなるグループから選択される1又は2以上の成分を含む。食品法によって許可されている好ましい物質は、天然、天然同等または合成芳香剤または矯味剤、ビタミン、微量元素、ミネラル、色素、滑沢剤、遊離剤、甘味剤、安定剤または抗酸化剤である。これらの成分は、好ましくは0.01−80%、特に0.1−30%である。
これらの圧縮品をそれ自体公知の方法で、成分を乾燥した形で混合し、次いでそれらを打錠することによって製造する。
製造例:
例 1
乾燥重量で、マンニトール95部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.5部およびソルビトール3.5部を含む50%水溶液を調製する。
このポリオール溶液を、約50℃で円筒形のステンレス筒の上部に遠心噴霧器を用いて噴霧する。同時に、約160℃に熱せられた空気とポリオール顆粒を噴霧ゾーンに接して注入する。固体流を冷えたドラムにより取り除き、次いで分配する:一部を塔の噴霧ゾーンへ返し、残りを分別し、さらに流動層上で乾燥し、次いで包装する。得られる製造物は問題なく圧縮され、非常に平滑な表面を有する錠剤になる。
例 2
乾燥重量で、マンニトール90.5部およびソルビトール9.5部を含む50%水溶液を製造する。例1と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例1に記載されたものと同じように達成される。
例 3
乾燥重量で、マンニトール95部およびソルビトール5部を含む50%水溶液を製造する。例1と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例1に記載されたものと同じように達成される。
例 4
乾燥重量で、マンニトール95部およびラクチトール5部を含む50%水溶液を製造する。例1と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例1において記載されたものと同じように達成される。図1a−5bは、Jeol630F走査型電子顕微鏡を用いて記録された種々のポリオール組成物の50倍拡大(図1a−5a)または5000倍拡大(図1b−5b)の走査型電子顕微鏡像を示す。
図1aは、例2に従って得られるマンニトール/ソルビトール製剤の50倍拡大を示す。
図1bは、例2に従って得られるマンニトール/ソルビトール製剤の5000倍拡大を示す。
図2aは、例4に従って得られるマンニトール/ラクチトール製剤の50倍拡大を示す。
図2bは、例4に従って得られるマンニトール/ラクチトール製剤の5000倍拡大を示す。
図3aは、商業的に入手できるTLCマンニトール(Pearlitol 300)の50倍拡大を示す。
図3bは、商業的に入手できるTLCマンニトール(Pearlitol 300)の5000倍拡大を示す。
図4aは、マンニトール90.5%およびソルビトール9.5%の機械的粉砕物の50倍拡大を示す。
図4bは、マンニトール90.5%およびソルビトール9.5%の機械的粉砕物の5000倍拡大を示す。
図5aは、マンニトール90%およびラクチトール10%の機械的粉砕物の50倍拡大を示す。
図5bは、マンニトール90%およびラクチトール10%の機械的粉砕物の5000倍拡大を示す。
図1bおよび2bは、本発明による製剤が極めて微細な針状形の結晶の集塊であるが、対照的に、TLCマンニトールの集塊(図3b)は全く異なる形で比較的大きな結晶からなることを明確に示している。
機械的混合物(図4b、5b)は、両方とも集塊タイプを有する。
例 5: 舌下用錠剤
使用されるポリオールを基に、クエン酸0.8重量%を添加して実施2に従っ
て製造されるポリオール組成物 491.0重量部
果実の乾燥芳香剤(種々の芳香要素) 1.5重量部
ステアリン酸マグネシウム 2.5重量部
構成成分を混合し、30kNの圧縮圧で圧縮し直径13mmおよび重量500mgの錠剤を得る。
例 6: ビタミンC錠剤
アスコルビン酸 105.0重量部
オレンジ芳香剤 10.0重量部
例2に従って製造されるポリオール組成物 1377.5重量部
ステアリン酸マグネシウム 7.5重量部
構成成分を混合し、11kNの圧縮圧で圧縮して直径18mmおよび重量1500mgの錠剤を得る。
例 7: カフェイン錠剤
例1に従って製造されるポリオール組成物 462.5重量部
カフェイン芳香剤 25.0重量部
カフェイン 10.0重量部
ステアリン酸マグネシウム 2.5重量部
構成成分を混合し、30kNの圧縮圧で圧縮し直径13mmおよび重量500mgの錠剤を得る。
例 8: 打錠性の検討
錠剤を種々のポリオールを使用して製造する。
錠剤の直径: 11mm 錠剤重量: 450mg
錠剤の高さ: 3.7−3.9mm 圧縮圧: 15kN
使用ポリオール
A:例2から噴霧乾燥マンニトール:ソルビトール=90.5:9.5
B:例3から噴霧乾燥マンニトール:ソルビトール=95:5
C:例4から噴霧乾燥マンニトール:ラクチトール=95:5
D:商業的に通常のTLCマンニトール
E:結晶マンニトール
F:マンニトールとソルビトールが95:5の割合の機械的粉砕物
G:マンニトールとラクチトールが95:5の割合の機械的粉砕物
H:ソルビトール、Instant Pharma、メルク、ダルムシュタットから入手。
これらの製造物の打錠性を表Iから得る。
本発明による錠剤は、その硬度および低い摩耗の故、比較サンプル(マンニトール)よりも気持ちのよい舌下性を有する。
例 9: ポリオールの吸湿性の検討
例8のポリオールB、C、D、E、F、G、Hを7日間76%の外気湿度で保存する。
製造物の水吸収を表IIから得る。
本発明により製造されるポリオール混合物は、商業的に入手できるTLCマンニトールに比べてわずかに高い吸湿性を示すが、これはソルビトール(H)に比べて顕著に減少している。
例 10: ポリオールの充填能(整った安定混合物)の検討
ポリオールBおよびDを孔径200μmのふるいを通してふるい、40μmより小さな粒子サイズをもつ製薬活性化合物3重量%と混合する。
こうして得られる混合物を短時間100μmのエアジェットふるいの上の空気放出に付す。混合物中に残る活性化合物を比色分析で決定する。
このようにして決定される坦体材料の充填能(回収率%)は、表IIIから得る。
充填能がTLCマンニトールに比べて顕著に改善される。
例 11: ポリオール組成物および商業的に入手できるTLCマンニトールの打錠反応の比較
試験材料は例3によって製造される組成物に対応し(マンニトール95部、ソルビトール5部)、それを全重量の1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤をつくるように圧縮する。比較のため、同じ重量比のものを一緒に粉砕する。加えて、マンニトール60部をソルビトール40部と共噴霧乾燥したり、またはマンニトールとソルビトールの対応する重量比のものを一緒に粉砕することによって製造される対応する組成物を研究し、次いで全重量を基にして1%ステアリン酸マグネシウムと混合する。
打錠圧: Korsch EK 0
錠剤直径: 11mm
圧縮具: 切断ノッチ(notch)で刻まれたフラット
錠剤重量: 500mg
破損強度テスター: Erweka TBH 28(Schleunigerに変換)
摩耗試験: Erweka摩損計TA
製造された錠剤をX線構造解析およびDSC分析に付した。
X線回折分析をSiemens D5000粉末回折計を用いて行った。
約0.5gのサンプルを、めのうの乳鉢で軽く砕き、Mylarフィルムにいれ、二番目のMylarフィルムでおおう。Mylarフィルムを回折計に適するサンプルホルダーに固定する。
測定条件:
透過モード、起電力 40kV/30mA、Cu−Kα1放射(一次モノクロメーター)、位置感受性検出器(3.3kV)、測定範囲:5°−80°(2θ);ステップ時間:24sec;ステップサイズ;0.05°。
手順:
測定をサンプリング後直ちに始める。記録されるX線回折像を対照回折像と比較する。
DSC分析(示差熱測定)を、中央コンピュター、モジュールインターフェース、DSCセルベースおよびTAインストルメンツ(前DuPont)とセル(System2100)を使用して行った。
測定条件:
サンプル容器: 標準オープンカップ
雰囲気: 0.15 リットル/min N2
温度検定: o−ターフェニル(T=55.1℃)
アニス酸(T=183.2℃)
加熱速度: 2℃/min
サンプル容器初期温度: 室温
DSC分析を室温から180℃まで行う。
DSCカーブを50−175℃でプログラム“General 4.I”を用いて評価し、加熱速度を℃/minで報告する。
ページ6/14から14/14までの図は以下に関する。即ち、
図 6
マンニトール:ソルビトール 95:5、粉砕
X線構造解析:CT:24.0 s,SS:0.050 dg,WL:1.5406 A
図 7
マンニトール:ソルビトール 95:5、共噴霧
X線構造解析:CT:24.0 s,SS:0.050 dg,WL:1.5406 A
図 9
マンニトール:ソルビトール 60:40、粉砕
X線構造解析:CT:24.0 s,SS:0.050 dg,WL:1.5406 A
図 10
マンニトール:ソルビトール 60:40、共噴霧
X線構造解析:CT:24.0 s,SS:0.050 dg,WL:1.5406 A
図 11
マンニトール:ソルビトール 60:40、粉砕
DSC分析
図 12
マンニトール:ソルビトール 60:40、共噴霧
DSC分析
図 13
ポリオールの組み合わせと商業的に入手できるTLCマンニトールの打錠反応の比較
図 14
ポリオールの組み合わせと商業的に入手できるTLCマンニトールの打錠反応の比較:錠剤硬度
Claims (11)
- マンニトール、ソルビトールおよびラクチトールの群から選択される少なくとも二つのポリオールおよび結合剤からなる組成物であって、
ソルビトール/ラクチトールに対するマンニトールの割合が80:20から99:1の範囲であり、
共噴霧乾燥または共流動層造粒によって得られ、80重量%よりも多い含量でマンニトールを有する、
前記組成物。 - ソルビトール/ラクチトールに対するマンニトールの割合が、90:10から98:2の範囲である、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる水溶性混合物を気流中120−300℃の温度で噴霧することによって得られる、請求項1または2に記載の組成物。
- 少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる混合物を気流中40−110℃の温度でボルテックスすることによって得られる、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- マンニトールおよびソルビトール、マンニトールおよびラクチトール、またはマンニトール、ソルビトールおよびラクチトールがポリオールとして使用されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 水含量が1重量%より少ないことを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 0.05−5重量%の結合剤を含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 結晶構造においてフィラメントを有することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の組成物を含む錠剤または圧縮品。
- 少なくとも一つの医薬活性化合物を含む、請求項9に記載の錠剤。
- マンニトール、ソルビトールおよびラクチトールの群から選択される少なくとも二つのポリオールおよび少なくとも一つの結合剤からなる組成物であって、ソルビトール/ラクチトールに対するマンニトールの割合が80:20から99:1の範囲である前記組成物を製造する方法であって、以下の工程、
a)少なくとも二つのポリオールの水溶液を製造することであって、該溶液は全ポリオール含量に対して80重量%よりも多いマンニトールを含み、
b1)得られる溶液を気流中120−300℃の温度で噴霧し、水を蒸発させるか、または
b2)得られる溶液を気流中40−110℃の温度でボルテックスし、水を蒸発させることを含む、前記方法。
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