JP4326737B2 - オリゴ糖アルドン酸類およびそれらの局所使用 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物を含む組成物、および内因性および外因性の加齢に関連する変化、および日光、放射線、大気汚染、風、寒さ、暑さ、湿気、化学薬品、煙、および喫煙のような外因性因子が原因の変化または傷害に対する使用を含む、化粧ならびに皮膚科適用、粘膜および皮膚紅斑、炎症または内部または外部要因による反応の低減化および鎮静化、創傷治癒、および皮膚、毛髪、爪、口腔ならびに膣粘膜のケアに対する、前記組成物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
「治療剤の局所作用を亢進する添加物（Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ）」というタイトルで１９８６年１２月２３日に出願した、当出願人らの米国特許出願シリアル番号第０６／９４５，６８０号、および関連出願、中でも、米国特許第５，６６５，７７６号，第５，３８９，６７７号，および第５，４２２，３７０号として発行されたものの中で、当該物質と組合わせてヒドロキシ酸を用いることによって、化粧剤または医薬剤の治療効果を亢進するための組成物および方法を、当出願人らは説明し、クレームした。開示されたヒドロキシモノカルボン酸類の一般的構造は、オリゴ糖アルドン酸類について本出願に記載されたものと同様に見えるかもしれない。Ｒ₂分子の位置が目立つ違いである。この出願は、「ｎ＝０およびｍ＝１または1より多い場合、ヒロドキシモノカルボン酸はアルドン酸とも呼ばれ、その名称は炭水化物アルドースに由来し、アルドース中のアルデヒド基のカルボキシル基への酸化により、アルドン酸へ酸化される可能性がある」ことを開示した。しかし該出願は、ある炭水化物が、あるアルドン酸に化学的にリンクする可能性を、開示または示唆していない。それ故、その出願は、オリゴ糖アルドン酸を開示または示唆していない。
【０００３】
「２−ヒドロキシカルボン酸および関連化合物を含む組成物、および皮膚科学的老化の徴候を軽減するための方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ２￥Ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ
Ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｉｇｎｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｇｉｎｇ）」というタイトルで１９９１年４月１０日に出願した、当出願人の関連米国特許出願シリアル番号第０７／６８３，４３７号、および関連出願、および中でも米国特許第５，５４７，９８８号，第５，５５４，５９７号，および第５，５６１，１５８号として発行されたものの中で、当出願人は、内因性および外因性加齢または外因性要因が原因の、皮膚、毛髪および爪の徴候を含む、老化の徴候の軽減または改善用の、２−ヒドロキシカルボン酸を含む局所組成物の使用を、記載し、そしてクレームした。その出願中で開示された多くの化合物のうち、オリゴ糖アルドン酸であるラクトバイオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）をリストしてある。
【０００４】
このほど当出願人らは、オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物が群として、内因性および外因性加齢に関連するもの、ならびに外因性要因による変化および傷害を含む、さまざまな美容容態および皮膚疾患の治療および予防に多くの恩恵をもたらすことを、発見した。また、オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物は、皮膚創傷の治療；紅斑、炎症または過敏の低減化または鎮静化；鼻腔、口腔および膣粘膜の一般的ケアならびに疾患および症状の治療および予防；および一般的口腔ケアおよび口腔および歯肉疾患の治療および予防にも、多くの恩恵をもたらす。
【０００５】
さらに当出願人らは、オリゴ糖アルドン酸類が、水と結合することおよび水とゲルマトリックスの形成を含む、予想外の物理化学的性質をもつことも、発見した。加えて、本出願で開示したオリゴ糖アルドン酸類は抗酸化性物質である。さらに、皮膚、爪および毛髪内でのオリゴ糖アルドン酸由来の有益作用には、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧｓ）により提供されるものを含むと予測される。それは、オリゴ糖アルドン酸類とＧＡＧｓとの基本的な化学構造の類似性、および両者ともに水とゲルマトリックスを形成するという事実とに、よるものである。皮膚内部におけるＧＡＧｓの典型的な有益効果および機能は、（ｉ）ナトリウムおよびカリウムイオンのようなポリ陽イオンおよび陽イオンと結合して、保水力を高めること、および（ｉｉ）コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニンおよび他のタンパク質との特異的相互作用で、皮膚の緊張度を安定化することを、含む。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
および
【課題を解決するための手段】
従って、ある種の化粧容態および皮膚疾患の治療および予防に有用であり、そして皮膚、毛髪、爪、口腔および膣粘膜の一般的ケア、および口腔および歯肉疾患に有用な、方法および組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
このほど当出願人らは、オリゴ糖アルドン酸類が、皮膚、毛髪、爪、；口腔、鼻腔および膣粘膜に対して、保護ならびに治癒効果をもつことを、発見した。当該オリゴ糖アルドン酸類は、グリセルバイオン酸類、エリスロバイオン酸類、スレオバイオン酸類、リボバイオン酸類、アラビノバイオン酸類、キシロバイオン酸類、リキソバイオン酸類、アロバイオン酸類、アルトロバイオン酸類、グルコバイオン酸類、マンノバイオン酸類、グロバイオン酸類、イドバイオン酸類、ガラクトバイオン酸類、タロバイオン酸類、アロヘプトバイオン酸類、アルトロヘプトバイオン酸類、グルコヘプトバイオン酸類、マンノヘプトバイオン酸類、グロヘプトバイオン酸類、イドヘプトバイオン酸類、ガラクトヘプトバイオン酸類およびタロヘプトバイオン酸類を含む。
【０００８】
オリゴ糖アルドン酸類を含む組成物は、一般的ケア、粘膜および皮膚紅斑、炎症、内的または外的要因による反応の低減化および鎮静化、化粧容態および皮膚科適応ならびに内因性加齢に伴う変化の化粧および臨床徴候、または日光、放射線、大気汚染、風、寒さ、湿気、暑さ、化学薬品、煙、および喫煙のような外因性要因による傷害の治療、治癒および予防を含む、皮膚、毛髪、爪；口腔および膣粘膜の治療および治癒に、有益かつ有効である。
【０００９】
一般的ケア、粘膜および皮膚紅斑、炎症または内的または外的因子が原因の過敏の低減化および鎮静化、皮膚、毛髪、爪；鼻腔、口腔および膣粘膜の治療および治癒、および化粧容態および皮膚科適用ならびに内因性の加齢に伴う変化の化粧および臨床徴候、または日光、放射線、大気汚染、風、寒さ、湿気、暑さ、化学薬品、煙、および喫煙のような外因性因子が原因の傷害の治療、治癒および予防は、汚れた、刺激された、充血した、不健康な、傷害を受けた、あるいは異常な粘膜、皮膚、毛髪、爪、鼻腔、耳腔または膣の状態；口腔および歯肉疾患；角化傷害、皮膚成分の合成または修復の欠陥、および内因性および外因性加齢に伴う皮膚、爪および毛髪の変化を、含んでもよい。それらの状態および症状は、皮膚、爪および毛髪の乾燥；乾皮症；魚鱗癬；手掌および足蹠の過角化症；皮膚、爪および毛髪の平滑でなく粗い表面；ふけ；ダリエ病；慢性単純性苔癬；表皮剥脱；アクネ（にきび）；仮性毛包炎；湿疹；乾癬；かゆみ症；いぼ；ヘルペス（疱疹）；老人斑；ほくろ；メラニン沈着；汚れた皮膚；まだらの皮膚；過角化症；色素沈着過剰皮膚；コラーゲン、グリコサミノグリカン類、プロテオグリカン類およびエラスチンの合成異常または減少ならびに真皮におけるそれらの成分の含量減少；蜂巣炎；ひきつり；皮膚のすじ；小すじ；しわ；皮膚、爪板および毛髪の薄化；光老化の弾力繊維症による皮膚肥厚、皮膚、爪および毛髪の弾性、弾力性、復元性の消失または低減；皮膚、爪および毛髪の潤滑さおよび光沢の不足；弛んで年寄りじみた皮膚、爪および毛髪；爪および毛髪の脆さや割れを、含む。
【００１０】
またオリゴ糖アルドン酸類は、皮膚の創傷治癒に；過敏あるいは充血した皮膚に；皮膚活性化に；皮膚、毛髪および爪の清浄化に；皮膚および爪のコンディショニングに；外因性要因からの保護に；口漱ぎに；抗酸化剤、トナー、清浄剤、湿潤剤、軟化剤、保護剤、ファウンデーションメークアップ、ビューティマスク、フェースパウダー、ルージュ、カバーアップ、口べに、アイメークアップ、歯みがき、口漱ぎ剤、日焼け製剤、石鹸製剤、および他の局所製剤としての使用に、有益である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
１． オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物
オリゴ糖アルドン酸は、アルドン酸に化学的に連結された炭水化物をもつアルドン酸と定義してもよい。アルドン酸自身を含む炭水化物単量体の総数は２から１０の範囲である。アルドン酸は、炭水化物の酸化された形と説明してもよい。例えば、グルコン酸は、アルデヒド基のカルボキシル基への酸化によってグルコースから得られる。オリゴ糖アルドン酸は１から１０のアルドン酸ユニットから構成されてもよいが、好ましい化合物類は、１アルドン酸ユニットおよび１から９の炭水化物単量体を含む。アルドン酸自身を含む炭水化物単量体の総数が２、３、４、５、６、７、８、９および１０の場合、それらのオリゴ糖アルドン酸類はそれぞれ、アルドバイオン酸、アルドトリオン酸、アルドテトラオン酸、アルドペンタオン酸、アルドヘキサオン酸、アルドヘプタオン酸、アルドオクタオン酸、アルドノナオン酸およびアルドデカオン酸と呼んでもよい。最も好ましいのはアルドビオン酸である。前駆体オリゴ糖の名前が分かっていれば、その名称を接頭語として使ってもよい。例えば、ラクトバイオン酸はラクトースから、マルトバイオン酸はマルトースから、セロバイオン酸はセロビオースから、イソマルトバイオン酸はイソマルトースから、ゲンチオバイオン酸はゲンチオビオースから、そしてラミナラバイオン酸はラミナラビオースから誘導される。あるいは、グリセルバイオン酸、エリスロバイオン酸、キシロバイオン酸、マンノバイオン酸およびグルコヘプタバイオン酸のように、特定のアルドン酸の名称を使ってもよい。
【００１２】
三つの炭素原子をもつ最小のアルドン酸はグリセリン酸で、グリセルアルデヒドから得られる。1から９の単量体をもつ炭水化物を、グリセリン酸の２位または３位の炭素にある二つの水酸基の一つに化学的に結合させて、オリゴ糖アルドン酸を生成させてもよい。一つの炭水化物単量体がグリセリン酸に結合した場合、その化合物をグリセルバイオン酸と呼んでもよい。
【００１３】
エリスロン酸（ｅｒｙｔｈｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およびスレオン酸（ｔｈｒｅｏｎｉｃ ａｃｉｄ）は、４炭素原子をもち、酸化過程によって、それぞれエリスロース（ｅｒｙｔｈｒｏｓｅ）およびスレオース（ｔｈｒｅｏｓｅ）から得ることが可能である。１から９の単量体をもつ炭水化物は、アルドン酸の２位、３位または４位の炭素にある三つの水酸基の一つに化学的に結合させてもよい。一つの炭水化物単量体を該アルドン酸に付着させた場合、生じる化合物はエリスロバイオン酸またはスレオバイオン酸と呼んでもよい。
【００１４】
リボン酸、アラビオン酸、キシロン酸およびリキソン酸は、５炭素原子をもち、酸化過程によって、それぞれリボース、アラビノース、キシロースおよびリキソースから得ることが可能である。１から９の単量体をもつ炭水化物は、アルドン酸の２位、３位、４位または５位の炭素にある四つの水酸基の一つに化学的に結合させてもよい。一つの炭水化物単量体を該アルドン酸に付着させた場合、生じる化合物はリボバイオン酸、アラビノバイオン酸、キシロバイオン酸またはリキソバイオン酸と呼んでもよい。
【００１５】
アロン酸、アルトロン酸、グルコン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸，ガラクトン酸およびタロン酸は、６炭素原子をもち、酸化によって、それぞれアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースおよびタロースから得ることが可能である。１から９の単量体をもつ炭水化物は、アルドン酸の２位、３位、４位、５位または６位の炭素にある五つの水酸基の一つに化学的に結合させてもよい。一つの炭水化物単量体を該アルドン酸に付着させた場合、生じる化合物はアロバイオン酸、アルトロバイオン酸、グルコバイオン酸、マンノバイオン酸、グロバイオン酸、イドバイオン酸、ガラクトバイオン酸またはタロバイオン酸と呼んでもよい。
【００１６】
アロヘプトン酸、アルトロヘプトン酸、グルコヘプトン酸、マンノヘプトン酸、グロヘプトン酸、イドヘプトン酸、ガラクトヘプトン酸およびタロヘプトン酸は、７炭素原子をもち、酸化によって、それぞれアロヘプトース、アルトロヘプトース、グルコヘプトース、マンノヘプトース、グロヘプトース、イドヘプトース、ガラクトヘプトースおよびタロヘプトースから得ることが可能である。１から９の単量体をもつ炭水化物は、アルドン酸の２位、３位、４位、５位、６位または７位の炭素にある六つの水酸基の一つに化学的に結合させてもよい。一つの炭水化物単量体を該アルドン酸に付着させた場合、生じる化合物はアロヘプトバイオン酸、アルトロヘプトバイオン酸、グルコヘプトバイオン酸、マンノヘプトバイオン酸、グロヘプトバイオン酸、イドヘプトバイオン酸、ガラクトヘプトバイオン酸またはタロヘプトバイオン酸と呼んでもよい。
【００１７】
グルコースのような普通の炭水化物単量体は、アルデヒド基（第１炭素位）および五つの水酸基をもつのに対して、フルクトースはケト基（第２炭素位）および五つの水酸基を含む。多くの炭水化物単量体は、そのアルデヒド基またはケト基と、該分子の４位または５位炭素にある水酸基の一つとの間に、５員環（フラノース）または６員環（ピラノース）を形成する。元の官能基のところに新たに形成された水酸基（アノマー水酸基）は二つの異性体をもつ：その水酸基の位置が下向きか上向きかによって、アルファまたはベータアノマーという。二糖類は、二つのアノマー水酸基間の（非還元性二糖）、または第２単量体の一つのアノマー水酸基および第１単量体の水酸基の一つとの間の（還元性二糖）、１分子の水を除去することにより、二つの単糖類（炭水化物単量体）から普通は生成される。フルクトースおよびグルコースから生成されたスクロースのような非還元性二糖はアルドン酸へ酸化できないが、二つのグルコース分子から生成されたマルトースのような還元性二糖はマルトバイオン酸への酸化が可能である。３から１０の単量体を含むオリゴ糖類は、二糖類の場合と同様な仕方で、生成が可能である。別の例として、四糖類は二つの二糖類から生成することも可能である。
【００１８】
二つの炭水化物単量体間の化学結合は、異なる炭素位置で可能なので、多数の異なるオリゴ糖が生成する可能性がある。同じことはオリゴ糖アルドン酸類についても言える。例えば、二糖類のマルトースとセロビオースは、いずれも二つのグルコースから、第２グルコースのアノマー水酸基と第1グルコース分子の４位炭素にある水酸基との間の結合により、形成される。相違は、マルトースがアルファアノマーで、セロビオースがベータアノマーなだけである。これら二つの二糖類がアルドン酸に酸化された場合にも、同じことが言える。マルトバイオン酸とセロバイオン酸との唯一の相違は、前者がアルファで、後者がベータアノマーなだけである。
【００１９】
バイオン酸類へ変換可能な多くの二糖類は、グリセルビオース類、エリスロビオース類、スレオビオース類、リボビオース類、アラビノビオース類、キシロビオース類、リキソビオース類、アロビオース類、アルトロビオース類、グルコビオース類、マンノビオース類、グロビオース類、イドビオース類、タロビオース類、アロヘプトビオース類、アルトロヘプトビオース類、グルコヘプトビオース類、マンノヘプトビオース類、グロヘプトビオース類、イドヘプトビオース類、ガラクトヘプトビオース類、タロヘプトビオース類、マルトース、イソマルトース、ラクトース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラミナリビオース、コジビオース、メリビオース、ニゲロース、ルチノースおよびソフォロースを、含む。バイオン酸類は、これらの二糖類から次亜ヨウ素酸塩、臭素水または酵素での酸化過程により、得ることが可能である。
【００２０】
本発明に従って、オリゴ糖アルドン酸類の一般構造は、次のように表すことが可能である：
Ｒ₁（ＣＨＯＲ₂）_m（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ₃
ここで、Ｒ₁およびＲ₃は独立に、Ｈまたは1から２５個の炭素原子をもつ、飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖または環状の、アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ｍは２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
Ｒ₂は独立にＨまたは各（ＣＨＯＲ₂）中に１から９の単量体をもついずれかの炭水化物から選択され、そして少なくとも一つのＲ₂は炭水化物である。例えば、ｍ＝５の場合、五つのＲ₂のうちの一つが炭水化物で、残る四つのＲ₂がＨであってもよい；
炭素原子に付いているＨは，Ｉ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＨ₂，ＮＨＣＯＣＨ₃，ＳＨ，または1から９個の炭素原子をもつ飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖または環状の、アルキル、アラルキルまたはアリール基で置換されてもよく；
Ｒ₁，Ｒ₂，ＯＲ₂またはＨは、ＣＨＯ，ＣＯＯＨ、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、または1から５個の炭素原子をもつ低級アルコキシルをもっても、またそれらで置換されてもよい；
ＯＨ基のＨは、アセチル（ＣＨ₃ＣＯ）、プロパノイル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＯ）、オクタノイル［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₆ＣＯ］、オクタデカノイル［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＯ］、エイコサノイル［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₈ＣＯ］、テトラエイコサノイル［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₂₂ＣＯ］、ベンジル（Ｃ₆Ｈ₅ＣＯ）基のような２から２５個の炭素原子をもつアシル基により置換されてもよい。
【００２１】
本発明に従うオリゴ糖アルドン酸類は、異性体Ｄ，Ｌ，ＤＬまたは非異性体の型、飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖または環状の型、遊離酸、エステル、ラクトン、有機または無機アルカリとの塩または部分塩の型で存在してもよい。
【００２２】
好ましいオリゴ糖アルドン酸類は２から６の炭水化物単量体を含み、そしてさらに好ましいものは２から３の炭水化物単量体を含み、そして最も好ましいオリゴ糖アルドン酸類は、二つの炭水化物単量体を含む。その最も好ましいオリゴ糖アルドン酸類は、二つの炭水化物単量体を含むバイオン酸と称してもよい。該バイオン酸では、二つの炭水化物単量体間の化学結合は、どの炭素位置であってもよい。好ましい結合は、第1単量体の1位の炭素以外のいずれかの位置と、第２単量体のアノマー炭素との間のものである。加えて、第２単量体が第1単量体に結合する場合、アルファおよびベータ異性体のような二つのアノマー異性体が生じる可能性があるので、多数のバイオン酸の存在が考えられる。例えば、グルコバイオン酸は、マルトバイオン酸およびセロバイオン酸を含む。
【００２３】
例として、いくつかのオリゴ糖アルドン酸類の化学構造を下記に図示する：

オリゴ糖アルドン酸ラクトン類は、それらのアルドン酸類から、カルボキシル基と水酸基の一つとの間の分子内環化による１モルの水を除去することにより、通常は得られる。普通のラクトン類は、５または６員環より成る。ラクトン型の例は、ラクトバイオノラクトン、マルトバイオノラクトン、イソマルトバイオノラクトン、セロバイオノラクトン、キトバイオノラクトン、ゲンチオバイオノラクトン、グルコバイオノラクトン、ガラクトバイオノラクトン、マンノバイオノラクトン、リボバイオノラクトン、コジバイオノラクトン、キシロバイオノラクトン、アラビノバイオノラクトン、ニゲロバイオノラクトン、ラミナラバイオノラクトン、マルトトリオノラクトン、イソマルトトリオノラクトン、キトトリオノラクトン、セロトリオノラクトン、ゲンチオトリオノラクトン、マルトテトラオノラクトン、セロテトラオノラクトンおよびキトテトラオノラクトンを含む。
【００２４】
エステル型の例は、メチルラクトバイオネート、エチルラクトバイオネート、プロピルラクトバイオネート、ベンジルラクトバイオネート、メチルマルトバイオネート、エチルマルトバイオネート、プロピルマルトバイオネート、ベンジルマルトバイオネート、メチルセロバイオネート、エチルセロバイオネート、プロピルセロバイオネートおよびベンジルセロバイオネートを含む。
【００２５】
アシル型の例は、アセチルラクトバイオン酸、アセチルマルトバイオン酸およびアセチルセロバイオン酸を含む。
アシルおよびエステル両型の例は、アセチルラクトバイオン酸メチル、エチルまたはプロピルエステル；アセチルマルトバイオン酸メチル、エチルまたはプロピルエステル；アセチルセロバイオンメチル、エチルまたはプロピルエステルを含む。
【００２６】
当該発明の一つの実施態様では、該発明に従うオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物の群は、本明細書で論考する化合物の群であるが、ただしラクトバイオン酸を除く。当該発明のもう一つの実施態様では、該発明に従うオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物の群は、本明細書で論考する化合物の群であるが、ただしラクトバイオン酸およびそれらの塩類、ラクトン類を除く。
【００２７】
オリゴ糖アルドン酸類は、アルドバイオン酸、アルドトリオン酸、アルドテトラオン酸、アルドペンタオン酸、アルドヘキサオン酸、アルドヘプタオン酸、アルドオクタオン酸、アルドノナオン酸およびアルドデカオン酸のような炭水化物単量体の数に従って群に分類してもよい。好ましい群はアルドバイオン酸からアルドヘキサオン酸で、より好ましい群はアルドバイオン酸からアルドテトラオン酸で、そして最も好ましい群はアルドバイオン酸およびアルドトリオン酸である。
【００２８】
さまざまな炭水化物単量体および二つの単量体間の異なる結合位置のため、多くの異なるアルドバイオン酸類およびアルドトリオン酸類が存在する。例えば、グリセルアルデヒド（第２単量体）とグリセリン酸からつくられる最小分子のグリセルバイオン酸（６炭素原子）でさえ、そのグリセリン酸の２位または３位の炭素に結合する二つの異なるグリセルバイオン酸がある。またグリセルバイオン酸類は、２位または３位の炭素でグリセリン酸に結合したさまざまな第２単量体類も含む。それらの第２単量体は、エリスロース、スレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アローズ、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、６−デオキシマンノース、２−デオキシアミノグルコースおよびフコースを含む。いくつかの代表的なオリゴ糖アルドン酸類は次ぎのものを含む：
（ｉ） アルドバイオン酸類（バイオン酸類）
これらのバイオン酸類は、アルドン酸に結合した一つの炭水化物単量体から成り、そしてグリセルバイオン酸類、エリスロバイオン酸類、スレオバイオン酸類、リボバイオン酸類、アラビノバイオン酸類、キシロバイオン酸類、リキソバイオン酸類、アロバイオン酸類、アルトロバイオン酸類、グルコバイオン酸類、マンノバイオン酸類、グロバイオン酸類、イドバイオン酸類、ガラクトバイオン酸類、タロバイオン酸類、アロヘプトバイオン酸類、アルトロヘプトバイオン酸類、グルコヘプトバイオン酸類、マンノヘプトバイオン酸類、グロヘプトバイオン酸類、イドヘプトバイオン酸類、ガラクトヘプトバイオン酸類、タロヘプトバイオン酸類、キトバイオン酸類、ヒアロバイオウロン酸類、ヒアロウロバイオン酸類、コンドロシン類、コンドロシンバイオン酸類、セロバイオウロン酸類およびセロウロバイオン酸類を含む。
【００２９】
例として、グルコバイオン酸類は、ラクトバイオン酸、イソラクトバイオン酸、マルトバイオン酸、セロバイオン酸、ゲンチオバイオン酸およびラミナラバイオン酸を含む。すべてこれらのバイオン酸類は、異なるまたは同じ位置を介して、グルコン酸に結合した同一または異なる炭水化物単量体から形成される。他のの個別に命名されたバイオン酸類は、メリバイオン酸、ニゲロバイオン酸、ルチノバイオン酸、ソフォロバイオン酸およびコジバイオン酸を含む。
【００３０】
（ｉｉ） アルドトリオン酸類（トリオン酸類）
これらのトリオン酸類は、アルドン酸に一緒にまたは別々に結合した二つの炭水化物単量体から成り、そしてグリセルトリオン酸類、エリスロトリオン酸類、スレオトリオン酸類、リボトリオン酸類、アラビノトリオン酸類、キシロトリオン酸類、リキソトリオン酸類、アロトリオン酸類、アルトロトリオン酸類、グルコトリオン酸類、マンノトリオン酸類、グロトリオン酸類、イドトリオン酸類、ガラクトトリオン酸類、タロトリオン酸類、アロヘプトトリオン酸類、アルトロヘプトトリオン酸類、グルコヘプトトリオン酸類、マンノヘプトトリオン酸類、グロヘプトトリオン酸類、イドヘプトトリオン酸類、ガラクトヘプトトリオン酸類、タロヘプトトリオン酸類、キトトリオン酸類、ヒアロトリオウロン酸類、ヒアロウロトリオン酸類、コンドロシントリオン酸類、セロトリウロン酸類およびセロウロトリオン酸類を含む。
【００３１】
（ｉｉｉ） その他のオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物
高分子量を持つアルドン酸類は、アルドン酸に一緒にまたは別々に結合した三つから九つの炭水化物単量体から成り、そしてアルドテトラオン酸類、アルドペンタオン酸類、アルドヘキサオン酸類、アルドヘプタオン酸類、アルドオクタオン酸類、アルドノナオン酸類およびアルドデカオン酸類である。雑多なあるいは関連するアルドン酸類は、上記の一般構造では容易に表せないものや、上記の構造に含まれるもの、または上記の一般構造で表せるものも、表せないものもあるが、ウロン酸に結合した炭水化物のように、分子中に別の官能基をもつものである。キチン、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどのように、硫酸基、リン酸基、硝酸基、アミノ基、アセトアミノ基などが、ＨまたはＯＨで置換し、置換オリゴ糖アルドン酸類を形成することもできる。
【００３２】
２． オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物の局所使用
（ｉ） オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物
本明細書に記載されたオリゴ糖アルドン酸または関連化合物を含む組成物は、多くの有益な作用および広範な用途がある。それらの組成物は、一つまたは一つ以上のオリゴ糖アルドン酸または関連化合物を含んでもよい。
【００３３】
該発明の一つの側面に従えば、それらの組成物は、一般的ケア；湿潤化；乾いた皮膚；皮膚および粘膜の刺激または炎症の軽減化または鎮静化、または化学薬品のような外的因子が原因の皮膚または粘膜の刺激または炎症の治療または予防；皮膚平滑化およびかゆい皮膚のために；ならびに内因性および／または外因性の加齢に関連するものを含む、さまざまな化粧容態および皮膚科面の疾患、ならびに外因性要因が原因の変化または傷害の治療および予防のために、使用可能である。好ましい実施態様では、前記組成物は、内因性および／または外因性加齢に関連する皮膚、毛髪および爪の変化、および日光、放射線、大気汚染、風、寒さ、湿気、暑さ、化学薬品、煙、および喫煙のような外因性の要因が原因の変化または損傷、のために使用可能である。加えて、本発明の該組成物は、皮膚創傷の治療、例えば、皮膚の切傷、裂傷、破傷、火傷、破裂、およびその他の創傷の治癒を助けるのに、使用可能である。
【００３４】
当該発明の別の側面に従えば、それらの組成物は、口腔、鼻腔および膣粘膜の一般的ケア、ならびに疾患および容態の治療および予防に、使用可能である。例えば、該組成物は、汚れた、不健康な、傷害を受けた、刺激された、あるいは異常な口腔、鼻腔または膣の粘膜、および歯肉の疾患のケアおよび治療に使用可能である。
【００３５】
当該発明のなお別の側面に従えば、それらの組成物は、一般的な口腔ケア、ならびに口腔および歯肉の疾患の治療および予防にも、使用可能である。
加齢関連の皮膚変化に関しては、それらの変化の基になるものについは、米国特許第４，６０３，１４６号（Ｋｌｉｇｍａｎ）に記載されている。特に、加齢に関連する皮膚変化の基になる原因は、年令の進行に伴う表皮および真皮における変化についての次の要約を読めば、さらに容易に理解できるだろう。
【００３６】
年令およびヒトの日光や他の環境損傷への曝露が増加するにつれて、細胞は分裂速度が遅くなる（自己再生力の低下）。細胞は、サイズや形が顕著に不規則になり、汚れも目立つ；下から上への整頓性（極性）が失われる。表皮の厚みが減少する（萎縮症）。個々の細胞としてでなく、大きな群または塊で、細胞が脱落（剥脱）するために、水分の消失および化学物質の浸透の障壁になる角質層が異常になり、荒れ、鱗状化および乾燥をもたらす。表面で落剥する角質化した死細胞への、生きた表皮細胞の秩序正しい転換が失われ、すなわち分化が損なわれる。異常な分化は、異常な表皮増殖あるいは腫瘍の病巣を多数生じさせることになり、そのうち最も頻発し、重大なのが紫外線角化症である。長年経過すると、それらは、基底細胞癌および鱗状細胞癌と呼ばれる明白な皮膚癌へ転換することがある。色素産生細胞（メラノサイト）も変化して、扁平で黒い増殖体（悪性ほくろ）を形成し、それが悪性黒色腫へ進行することがある。
【００３７】
通常、日光傷害を受けた顔の皮膚では、真皮の繊維をつくる細胞が、加齢と共に小さくまた少なくなる。コラーゲン繊維が多量に失われ、皮膚に弛みが生じ、伸び易くなる；弾性繊維が異常になるため、皮膚は、一旦伸ばされると、直ぐには元に戻らない。繊維状成分が皮膚の容積の９０％以上を占めており、そのうちの９５％がコラーゲンなので、それらの繊維、特にコラーゲンの分解が、しわ、たるみ、および弾力性の消失の主因である。
【００３８】
加えて、小血管は、壁が薄くなり、拡張し、破裂することも多い。それにより脈管性供給が危なくなる。
内因性加齢および外因性要因による傷害に関連する爪および毛髪の変化は、毛髪および爪板の薄化；光沢や艶の不足、および毛髪と爪のでこぼこな表面；毛髪および爪の脆さや裂け易さ；毛髪および爪の柔軟性、反発力、および弾力性の減少を含む。
【００３９】
加齢皮膚の徴候に対する従来の取扱いは、化粧品の使用、ならびにフェノール、トリクロロ酢酸、および他の化学剥離剤、および形成外科などのような医療処置であった。そうした医療処置は費用がかさみ、重大な副作用を伴う危険性があり、そしてその措置は、根底にある老化プロセスに何ら意味のある改変をせずに、皮膚の化粧的外観を変えるだけである。
【００４０】
本発明の組成物の皮膚、毛髪または爪への局所適用は、内因性および／または外因性加齢および外因性要因に関連するものを含む、また皮膚、毛髪および爪への前記の変化を特徴とするものも含む、さまざまな化粧容態および皮膚疾患に有益である。典型的適応症は、角質化の乱れ、皮膚成分の合成欠陥、および皮膚、爪および毛髪の加齢に関連する変化；および、皮膚、爪および毛髪の乾燥または放任；乾皮症；魚鱗癬、手掌および足蹠の過角化症；皮膚、爪および毛髪の平滑でない粗い表面；ふけ；ダリエ病；慢性単純性苔癬；表皮剥脱；にきび；仮性毛包炎；過敏；皮膚病；湿疹；乾癬；頭部および皮膚のかゆみ；かゆみ症；いぼ；ヘルペス；老人斑；ほくろ；メラニン沈着；汚れた皮膚；まだらの皮膚；過角化症；色素沈着過剰皮膚；コラーゲン、グリコサミノグリカン類、プロテオグリカン類およびエラスチンの合成異常または減少ならびに真皮におけるそれらの成分の含量減少；ひきつり；皮膚のすじ；小すじ；しわ；光老化の弾力繊維症による皮膚肥厚；皮膚、爪および毛髪の反発力、弾力性および復元性の消失または低減；皮膚、爪および毛髪の潤滑性および光沢の不足；たるんで年寄りじみた皮膚、爪毛髪；爪および毛髪の脆さや割れ；およびその他の局所的容態および適応症を含むそれらの適応症とを、特徴とする。
【００４１】
（ｉｉ） 配合組成物
加えて、一つまたは一つ以上のオリゴ糖アルドン酸または関連化合物を含む組成物は、相乗効果を高めるかつくり出すために、化粧品、医薬品または他の局所製剤を含む組成物中へ組み入れてもよい。
【００４２】
当該発明の本側面に従って、本発明の組成物は、無関係な化粧品または医薬品の治療効果を増やすために、一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物を含んでもよい。オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類から成る当該群から選択された少なくとも一つの化合物を、上記の利用のいずれかのために、化粧品または医薬品を含む組成物中へ取込んでもよい。そうした取込みは、単なる相加効果でない増大された治療効能をもたらすことが認められている。
【００４３】
大部分の医薬剤は、その治療効果を、標的組織中のそれらの受容体とまず相互作用することにより、発揮する。多くの薬剤受容体は、酵素類、細胞膜成分または細胞のある種の成分ような機能性巨大分子である。その特異的受容体分子に対する薬剤の結合親和性または相互作用性質は、該薬剤の化学構造により親密に支配される。大部分の医薬剤は、当発明のオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類とは化学的に相違しているので、それぞれの受容体分子は相違するはずで、従って、薬理作用および治療効果も違うはずである。そうした状況下で、オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物がある医薬剤を含む組成物中へ取込まれる場合、次の二つの結果の一つが起ると思われる：
（ａ）いずれの作用にも増強や本質的な変化がない。この場合、全体的な臨床作用は混合作用であろう、すなわち、該医薬剤単独による作用に、該オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物単独による作用が混合したもの。またこの場合には、該医薬剤とその受容体との間の相互作用は、オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物の存在によって影響されたり、妨害されたりはしない。また、該オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物は、該医薬剤のその受容体分子に対する結合親和性または相互作用を助けたり、増強することもない。そのような配合組成物による臨床結果は、単なる混合作用であろう。
【００４４】
（ｂ）いずれかの作用における増幅治療作用または治療作用の実質的損失。この場合、該医薬剤とその受容体分子との相互作用は、オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物の存在により、正または負に影響される。正の効果の点から見ると、該オリゴ糖アルドン酸および／または関連化合物は、より優れたそしてより有効な補酵素として働き、該薬品製剤に対する該受容体分子の親和性を増加するか、またはその受容体分子に対する当該薬剤のよりよい結合の傷害物を破壊し、そして妨害物を除去するかによって活性化因子として、例えば、天然阻害剤の除去による酵素活性化により、増幅作用を発揮すると思われる。これらの場合はすべて、全体的な臨床結果は、いずれかの作用だけからは予測できない拡大治療効果によるであろう。
【００４５】
負の効果の点から見ると、オリゴ糖アルドン酸または関連化合物は、該医薬剤のその受容体分子に対する結合親和性を妨害するか、減少するかで、すなわち競合剤または阻害剤として作用する。そうした場合、全体的な臨床結果は、これもいずれかの作用だけからは予測できない、治療効果の実質的低減または完全消失によるはずである。
【００４６】
今のところ、オリゴ糖アルドン酸による化粧品製剤または皮膚科製剤の治療作用における相乗効果または予想外の増加効果に関与する正確な機構はわからない。次のものは、それに関連する観察である。
【００４７】
（１）浸透増強によるのではない。
オリゴ糖アルドン酸を取込んだ化粧剤または皮膚科製剤の治療効果の亢進および実質的な増加は、単にその局所剤の皮膚への浸透増加によるのではなく、また単純な相加効果または配合効果によるのでもない。
【００４８】
（２）治療非応答性からの再活性化
タキフィラキシー（速成耐性）またはいわゆる「薬剤耐性」は、乾癬、湿疹などの局所治療のためのコルチコステロイドまたは他の薬剤療法で、よく起る。連続して局所使用の場合、多くの患者がコルチコステロイド類に対するタキフィラキシーを起し、浸透を亢進するために密封包帯をしても、病巣は、局所的に塗布したコルチコステロイド組成物に対して、もはや応答しないことが非常によくある。該薬剤に対するそうした耐性の正確な性質は不明である。提案されている仮説の一つは、皮膚中のコルチコステロイド類に対する受容体分子（類）の有効含量が、当該薬剤の連続的な日常使用のために、減少したか、あるいは完全に消滅したというものである。しかし、該受容体含量が実際に低いのか、受容体分子の活性部位が阻害剤により被覆されているのかは、わからない。
【００４９】
タキフィラキシーがコルチコステロイド単独治療で起った場合、オリゴ糖アルドン酸をそのコルチコステロイド組成物に組入れれば、該薬剤耐性の根絶が期待できる。望むなら、オリゴ糖アルドン酸だけを含む組成物を、コルチコステロイド治療と交互に適用してもよい。
【００５０】
（３）反跳悪化の根絶
コルチコステロイド類のようなある種の薬剤の連続使用に伴うよく知られた副作用の一つは、その治療を中断すると、該疾患が反跳悪化することである。コルチコステロイド類の抗炎症性質は、当該疾患の免疫発現を抑制することにあると、考えられてきた。該疾患過程が根絶されたり、本質的に修飾されたりはしたいが、川の水がダムで堰き止められるように、堰き止められているに過ぎない。治療の中断は、ダムを除去するようなものである。
【００５１】
コルチコステロイド類で見られる反跳悪化を防ぐには、コルチコステロイドを含む組成物中へオリゴ糖アルドン酸を組込むか、コルチコステロイドと交互にオリゴ糖アルドン酸を使用することである。
【００５２】
（４）副作用の予防または根絶
コルチコステロイドの連続局所使用に伴う他のよく知られる副作用は、当該皮膚の薄化および萎縮である。そうした副作用を防ぐには、オリゴ糖アルドン酸を、コルチコステロイドを含む組成物中へ取込むか、コルチコステロイドと交互に使用すればよい。
【００５３】
ほとんどの場合で、化粧剤および医薬剤の治療作用は、オリゴ糖アルドン酸または関連化合物を該組成物へ取込めば、増幅されることがわかった、すなわち、上記の結果（ｂ）が観察される。
【００５４】
オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類により作動する可能性がある化粧剤および医薬剤は、老人斑、角化症およびしわを改善または根絶するもの；局所鎮痛薬および麻酔薬；抗にきび薬；抗細菌剤；抗酵母剤；抗カビ剤；抗ウイルス剤；抗ふけ剤；抗皮膚炎剤；抗ヒスタミン剤；抗痒み剤；抗吐剤；抗動揺病薬；抗炎症剤；抗過角化症剤；抗発汗剤；抗乾癬剤；抗脂漏剤；毛髪コンディショナーおよびヘアトリートメント；抗老化および抗しわ剤；日よけおよび遮光剤；皮膚明輝剤；脱色素剤；ビタミン類；コルチコステロイド類；日焼け薬；湿潤剤；ホルモン類；レチノイド類；歯肉病薬または口腔ケア剤；局所心臓血管剤；うおのめ、べんち（仮骨）、いぼ取り薬；脱毛剤；および他の皮膚科薬剤を含む。
【００５５】
化粧剤および医薬剤のいくつかの例は、アクロベート、アシクロビル、アセチルサリチル酸、アダパレン、アルブテロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、クロロ水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミナクリン、アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アンスラリン、アスコルビン酸，アスコリルパリメート、アトロピン、アゼライン酸、バシトラシン、ベメグリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ブロムフェニラミン、ブピバケイン、ブトコナゾール、カルシポトリエン、ショウノウ（樟脳）、カプサイシン、過酸化カルバミド、キトサン、クロルヘキシジン、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、シクロピロックス、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、クロベタゾールプロピオネート、クロトリマゾール、コールタール、クロモリン、クロタミトン、シクロセリン、デヒドロエピアンドロステロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ドキシピン、ドキシルアミン、ダイクロニン、エコナゾール、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、５−フルオロウラシル、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホモサレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、過酸化水素、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イクタムモール、イミキモド、インドメタシン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、コジン酸、リドカイン、メクリジン、メクロサイクリン、メントール、メピバケイン、ニコチン酸メチル、サリチル酸メチル、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、モノベンゾン、ムピロシン、ナフチフィン、ナプロセン、ネオマイシン、ニスタチン、オクチルメトキシシンナメート、オクチルサリチレート、オキシベンゾン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パジメート オー、ペルメスリン、フェニラミン、フェノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピペロニルブトキシド、ポドフィリン、ポドフィロックス、ポビドンヨウ素、プラモキン、プリロカイン、プロカイン、プロメタジンプロピオネート、プロプラノロール、シュードエフェドリン、ピレスリン、ピリラミン、レゾルシノール、レチナール、１３−シス レチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、レチニル酢酸、レチニルパルミチン酸、サリチルアミド、サリチル酸、亜硫酸セレン、けつ岩タール、サルコナゾール、硫黄、スルファジアジン、タザロテン、テルビナフィン、テルコナゾール、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、チモール、チオコナゾール、トルナフテート、トリアムシノロン二酢酸、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリクロサン，トリプロリジン、ウンデシレニン酸、尿素、ビタミンＥ酢酸、木タール、ピリチオン亜鉛である。
【００５６】
一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類と組合せてもよい化粧剤またはその他の製剤の別の例は、ヒドロキシ酸類、ケト酸類および関連化合物を含む。ヒドロキシ酸類の例は、ヒドロキシモノカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、２−ヒドロキシカルボン酸類、他のヒドロキシカルボン酸類、２−ケトカルボン酸類および関連化合物類を含む。例えば、米国特許第５，４２２３７０号，第５，５４７，９８８号，第５，４７０，８８０号，および第５，３８５，９３８号を参照されたい。該ヒドロキシ酸類は、遊離酸、エステル、ラクトンとして、有機塩基または無機アルカリとの塩の形で、および立体異性体類として存在してもよい。ヒドロキシ酸類の代表的事例は、グリコール酸、マンデリン酸、乳酸、トロピン酸、メチル乳酸、酒石酸、クエン酸、グルクロン酸、リボン酸、グルコノラクトン、リボノラクトン、ジコリルグリコレート、ラクチルラクテート、トリ乳酸およびポリ乳酸を含む。
【００５７】
一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい化粧剤または他の製剤のさらに別の例は、フェニルアルファアシルオキシアルカノイン酸類およびそれらの誘導体を含む。これらの化合物は、遊離酸、塩の形で、または立体異性体類として存在してもよい。例えば、米国特許第５，２５８，３９１号および第５，６４３，９４９号を参照されたい。その種の化合物の代表例は、ジフェニルアルファアセトキシ酢酸、フェニルアルファアセトキシ酢酸、フェニルアルファメチルアルファアセトキシ酢酸、フェニルアルファアセトキシプロパノイン酸、および２−フェニルベータアセトキシプロパノイン酸を含む。
【００５８】
一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい化粧剤または他の製剤のなお別の例は、Ｎ−アセチルアルドサミン類、Ｎ−アセチルアミノ酸類および関連Ｎ−アセチル化合物類を含む。これらの化合物は、遊離酸、ラクトン、または塩の形で、または立体異性体類として存在してもよい。例えば、１９９９年1月８日出願の米国特許出願シリアル番号第０９／２２７，２１３号を参照されたい。その種の化合物の代表例は、Ｎ−アセチルグルコサミンおよびＮ−アセチルプロリンを含む。
【００５９】
本発明に従う組成物が、一般的ケア、湿潤化、乾いた皮膚、皮膚の平滑化およびかゆい皮膚のために、ならびに内因性および／または外因性加齢に関連する、ならびに外因性要因による変化または傷害に関連するものを含む、さまざまな化粧容態および皮膚疾患の治療および予防のために、使われる場合、一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい適切な化粧剤または他の製剤の例は：ヒドロキシ酸類、ケト酸類および関連化合物類；フェニルアルファアシルオキシアルカノイン酸類およびそれらの誘導体類Ｎ−アセチルアルドサミン類、Ｎ−アセチルアミノ酸類および関連Ｎ−アセチル化合物類；老人斑、角化症、およびしわの改善または根絶するもの；局所鎮痛薬および麻酔薬；抗にきび剤；抗細菌剤；抗酵母剤；抗カビ剤；抗ウイルス剤；抗ふけ剤；抗皮膚炎剤；抗ヒスタミン剤；抗かゆみ剤；抗嘔吐剤；抗乗り物酔い薬；抗炎症剤；抗過角化症剤；抗発汗剤；抗乾癬剤；抗脂漏剤；アストリンジェント（収斂薬）、清浄剤；毛髪コンディショナー類およびヘアトリートメント剤；抗老化および抗しわ剤；日よけおよび遮光剤；皮膚光沢剤；脱色素剤；ビタミン類；コルチコステロイド類；日焼け薬；ホルモン類；レチノイド類；局所心臓血管剤；うおのめ、べんち、いぼ除去剤；および他の皮膚科薬剤を含む。
【００６０】
化粧剤および医薬剤の若干の事例は、アクロベート、アシクロビル、アセチルサリチル酸、アダパレン、アルブテロール、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、クロロ水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミナクリン、アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アンスラリン、アスコルビン酸、アスコリルパリメート、アトロピン、アゼライン酸、バシトラシン、ベメグリド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ブロムフェニラミン、ブピバケイン、ブトコナゾール、カルシポトリエン、樟脳、カプサイシン、過酸化カルバミド、キトサン、クロルヘキシジン、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、シクロピロックス、クレスマチン、クリンダマイシン、クリオキノール、クロベタゾールプロピオネート、クロトリマゾール、コールタール、クロモリン、クロタミトン、シクロセリン、デヒドロエピアンドロステロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ドキシピン、ドキシルアミン、ダイクロニン、エコナゾール、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、５−フルオロウラシル、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロプロジン、ヘキシルレゾルシノール、ホモサレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、過酸化水素、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イクタムモール、イミキモド、インドメタシン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、コジン酸、リドカイン、メクリジン、メクロサイクリン、メントール、メピバケイン、ニコチン酸メチル、サリチル酸メチル、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、モンベンゾン、ムピロシン、ナフチフィン、ナプロセン、ネオマイシン、ニスタチン、オクチルメトキシシンナメート、オクチルサリチレート、オキシベンゾン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パジメート オー、ペルメスリン、フェニラミン、フェノール、フェニルエフリン、フェニルプパノールアミン、ピペロニルブトキシド、ポドフィリン、ポドフィロックス、ポビドンヨウ素、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロメタゾンプロピオネート、プロプラノロール、シュードエフェドリン、ピレスリン、ピリラミン、レゾルシノール、レチナール、１３−シス レチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、レチニル酢酸、レチニルパルミチン酸、サリチルアミド、サリチル酸、亜硫酸セレン、けつ岩タール、サルコナゾール、硫黄、スルファジアジン、タザロテン、テルビナフィン、テルコナゾール、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、チモール、チオコナゾール、トルナフテート、トリアムシノロン二酢酸、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリクロサン、トリプロリジン、ウンデシレニン酸、尿素、ビタミンＥ酢酸、木タール、およびピリチオン亜鉛である。適切な化粧剤および医薬剤の他の例は、当業者には周知である。
【００６１】
本発明に従う組成物を、一般的ケア、口腔および膣粘膜の疾患および容態の治療および予防のために、使用する場合、一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい適切な化粧剤または他の製剤の例は、ヒドロキシ酸類、ケト酸類；フェニルアルファアシルオキシアルカノイン酸類およびそれらの誘導体類Ｎーアセチルーアルドサミン類、Ｎ−アセチルアミノ酸類および関連Ｎーアセチル化合物類；局所鎮痛薬および麻酔薬；抗細菌剤；抗酵母剤；抗カビ剤、抗ウイルス剤；抗ヒスタミン剤；抗かゆみ剤；抗嘔吐剤；抗乗り物酔い剤、抗炎症剤、ビタミン類；コルチコステロイド類；ホルモン類；および歯肉病および口腔ケア製剤を含む。
【００６２】
化粧剤および医薬剤の若干の事例は、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、メトロニダゾール、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、プラモキン、リドカイン、メピバカイン、モノベンゾン、アンスラリン、コールタール、ベンゾカイン、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メクロサイクリン、ヒドロキノンモノエーテル、ミノサイクリン、ナプロセン、イブプロフェン、テオフィリン、クリモリン、アルブテロール、レチノール、レチニルアセテート、レチニルパルミテート、レチナール、レチノイン酸、１３−シス レチノイン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ベタメタゾンバレレート、ベタメサゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、クロベタゾール、プロピオネート、過酸化ベンゾイル、コジン酸、クロタミトン、プロプラノロール、プロメタジン、サリチル酸、ビタミンＥおよびビタミンＥ酢酸である。適切な化粧剤および医薬剤の他の例は、当業者に周知である。
【００６３】
本発明に従う組成物を、一般的口腔ケア、ならびに口腔および歯肉疾患の治療および予防に使用する場合、一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい適切な化粧剤または他の製剤は、ヒドロキシ酸類、ケト酸類および関連化合物類；フェニルアルファアシルオキシアルカノイン酸類およびそれらの誘導体類Ｎーアセチルーアルドサミン類、Ｎ−アセチルアミノ酸類および関連Ｎーアセチル化合物類；鎮痛薬および麻酔薬；抗カビ剤；抗ウイルス剤；抗炎症剤；ビタミン類；および他の歯肉病または口腔ケア製剤類である。
【００６４】
化粧剤および医薬剤の若干の事例は、トリクロサン、フッ化ナトリウム、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、硫酸亜鉛、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンおよびジグルコネートである。
【００６５】
本発明に従う組成物を、皮膚創傷の治療に、例えば皮膚の切り傷、裂傷、擦過傷、火傷、破裂、および他の創傷の治癒の助けに、使用する場合、一つまたは一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類と組合せてもよい適切な化粧剤または他の製剤類の例は、ヒドロキシ酸類、ケト酸類および関連化合物類；フェニルアルファアシルオキシアルカノイン酸類およびそれらの誘導体類Ｎーアセチルーアルドサミン類、Ｎーアセチルアミノ酸類および関連Ｎーアセチル化合物類；鎮痛薬および麻酔薬；創傷清浄剤；抗細菌剤；抗酵母剤；抗カビ剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、皮膚光輝剤、脱色素剤；ビタミン類；火傷救助剤；およびコルチコステロイド類を含む。
【００６６】
（ｉｉｉ） 分子複合体および徐放性組成物類
オリゴ糖アルドン酸を含む処方は通常、３．０以下のｐＨをもち、そしてその組成物は、さらに低いｐＨまたは非制御の放出および皮膚の角質層への酸の浸透のために、反復して局所塗布すると、アトピー性または敏感なタイプのヒト皮膚を刺激することがある。オリゴ糖アルドン酸は、アルカリと緩衝系および／または複合剤と分子複合体を形成し、得られる組成物はつぎの属性をもつことがわかった：（１）簡単かつ単純な方法で処方できる、（２）処方物の全ｐＨを３．０以上に上げる、（３）該組成物中に緩衝系ができる、（４）敏感な皮膚にも刺激はなく、滲みることもごく少ない、（５）皮膚への活性成分の制御放出または徐放が可能、そして（６）治療効能が持続する。中和、一部中和、塩形成、緩衝化または複合化のために使われる物質は、無機または有機アルカリ、または両性でもよい。
【００６７】
アルカリは、溶液で７．０以上のｐＨを示す物質と定義される。普通の無機アルカリは、例えば、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸または重炭酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびカリウム、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、アルミニウム、亜鉛、およびリチウムから形成されるアルカリ類などを含む。普通の有機アルカリ類は、アミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類および、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、イソプロピルアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフォリン、トロメタミン、コカミン類、ソイアミン類、オレアミン類、ステアラミン類、クオテルニウム類など、のようなアルキルアミドアルキルアミン類である。該組成物中の緩衝系は二つの分子種より成る；すなわち、無機または有機アルカリによらず、オリゴ糖アルドン遊離酸およびオリゴ糖アルドネート陰イオンである。
【００６８】
オリゴ糖アルドン酸との分子複合剤は、両性または非両性物質であってもよい。複合剤のモル比は１より多くてもよいが、好ましくは１以下で、そして最も好ましい比は０．１から０．５である。定義からして該両性物質は、分子中に酸性および塩基性の官能基を両方もつはずで、溶液中では酸としてもまたアルカリとしても行動できる。無機両性物質は、酸化アルミニウムおよび酸化亜鉛のようないくつかの金属酸化物である。しかし好ましい両性系は、有機両性物質より成る。有機両性物質の分子は、カルボキシル基、リン酸基およびスルホン基から選択された少なくとも一つの酸性官能基、およびアミノ基、イミノ基およびグアニド基からの少なくとも一つの塩基性官能基から成る。有機両性物質の事例は、アミノ酸類、ペプチド類、ポリペプチド類、タンパク質類、およびグリシン、アルギニン、リシン、システイン、プロリン、グルタミン、トリプトファン、アスパラギン、チロシン、オルニチン、シトルリン、クレアチン、ヒスチジンおよびカナバニンのような関連化合物である。
【００６９】
両性系では、該分子複合体は複数のイオン分子種より成る。例えば、三重イオン複合体が、１モルのオリゴ糖アルドン酸（１反応基をもつ）と、１モルのグリシン（二つの官能基をもつ）から形成され、そして四重イオン複合体がアルギニンまたはリシン（三つの官能基をもつ）とから形成されるであろう。その分子複合体イオン類の正電荷と負電荷と間のイオン性の結合および力により、皮膚へのオリゴ糖アルドン酸の放出および浸透は、穏やかで、至適速度に制御されるだろう。このように、該徐放系は、意図する治療効果を損なわずに、皮膚刺激を軽減または除去可能である。
【００７０】
非両性複合剤は、オリゴ糖アルドン酸と分子複合体および／または塩を形成できる有機アミン類、ポリアミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、アルキルアミドアルキルアミン類、アミノ酸エステル類、アミノ酸アミド類、アミノ糖類、アミノアルジトール類、アミノサイクリトール類、脂肪アミン類、イミダゾリン類などを含む有機アルカリ類である。複合剤の分子量は５０から１０，０００の間でよいが、好ましい範囲は１０から６００である。いくつかの複合剤の例は、クレアチニン、グリシンエチルエステル、アルギニンエチルエステル、リシンメチルエステル、プロリンエチルエステル、シトルリンベンジルエステル、グリシンアミド、アルギニンアミド、プロリンアミド、リシンアミド、グルカミン、メチルグルカミン、グルコサミン類およびグルコシルアミン類、他のグリコサミン類およびグリコシルアミン類、アミノイノシトール類、キトサン、ステアルアミドエチルジエチルアミン、ステアルアミドプロピルジメチルアミン、ステアルアミドエチルジエタノールアミン、４級アンモニウム水酸化物を含む。
【００７１】
（ｉｖ） 抗酸化性質
抗酸化物は酸化を防止または阻止できる物質と定義できる。大部分のオリゴ糖アルドン酸は、カルボキシル基の近くに二つまたは二つより多くの水酸基をもつので、抗酸化性化合物である。その抗酸化性質は、次のテストのいずれか一つ：（ａ）アントラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）（ｂ）ヒドロキノン（ｃ）バナナの皮、の空気酸化の防止または減退を利用して容易に決定できる。新しく調製したアントラリンの溶液またはクリームは、鮮黄色で、空気酸化されたものは褐色または黒色である。ヒドロキノンの溶液またはクリームは、無色または白色で、空気酸化されたものは褐色または黒色である。新たに剥かれたバナナの皮は、淡黄色の色調で、酸化されたものは渋色、濃渋色、褐色から黒褐色である。
【００７２】
例えば、対照実験で、中性または酸性ｐＨの５ｍｌの水を含む５０ｍｍプラスチックペトリ皿中の、１ｘ２ｃｍサイズに切った新しいバナナの皮は、室温で６時間以内に色調が黄白色から渋色に、そしてつぎの２４から７２時間で濃渋色に変化した。新しいバナナの皮を同じ条件下で、５ｍｌの０．１Ｍラクトバイオン酸を含む皿に置いたところ、そのバナナの皮は２４時間黄白色のままで、７２時間後に色調が渋色に変化した。上記のテストはラクトバイオン酸が抗酸化物質であることを示している。アントラリンおよびヒドロキノンテスト法を用いても、ラクトバイオン酸が中程度の抗酸化剤であることが確かめられた。
【００７３】
（ｖ） ゲルマトリックス形成
アルファヒドロキシ酸およびポリヒドロキシ酸と異なり、オリゴ糖アルドン酸は、その水溶液を室温で蒸発させると、ゲルマトリックスを形成できる。得られる透明なゲルは、ある量の水を保持して、清澄なゲルマトリックスを形成する。水分保持量は個々のオリゴ糖アルドン酸に依存する。ゲルマトリックス調製物の例を下記に提供する。
【００７４】
オリゴ糖アルドン酸と水との間のゲルマトリックスの形成は、皮膚、粘膜、毛髪および爪に対する他のさまざまな有益作用に加えて、湿潤化、鎮静化、治癒および徐放作用もつことがわかった。皮膚、爪および毛髪内でのオリゴ糖アルドン酸からの有益作用は、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧｓ）によりもたらされるものを含むと考えられる。これは、オリゴ糖アルドン酸類とＧＡＧｓとの基本的化学構造の類似性、および両者ともに水とゲルマトリックスを形成する事実とによる。皮膚内でのＧＡＧｓの典型的な有益作用および機能は、（ｉ）ナトリウムおよびカリウムのようなポリ陽イオン類および陽イオン類と結合して、水分保持を亢進する、そして（ｉｉ）コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニンおよび他のタンパク質類と特異的に相互作用して、皮膚の張りを安定化することを、含む。
【００７５】
３． 化粧および治療組成物の一般的調製
（ｉ） 一般的調製
当該発明のオリゴ糖アルドン酸または関連化合物を含む組成物は、溶液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、パウダー、マスク、マウスリンスまたはウオッシュ、膣用ゲルまたは調製物、または皮膚、爪、毛髪、口腔粘膜、膣粘膜、口内または歯肉に対する使用に許容できる他の形で、処方可能である。
【００７６】
溶液組成物を調製するには、当該発明の少なくとも一つのオリゴ糖アルドン酸または関連化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、および／または他の局所的に許容できる担体から調製された溶液に溶解する。単一オリゴ糖アルドン酸または関連化合物の濃度、または該組成物が一つより多いオリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類を含む組成物の場合、全オリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類の合計濃度は、全組成物の重量の０．０１から９９．９％の範囲が可能であるが、好ましい濃度は全組成物の重量の０．１から５０％であり、さらに好ましい濃度は全組成物の重量の０．５から２５％である。当該発明の意図する実施態様は、該全組成物の重量の０．１％から０．２％，０．２％から０．３％，０．３％から０．４％，０．４％から０．５％，０．５％から０．６％，０．６％から０．７％，０．７％から０．８％，０．８％から０．９％，０．９％から１％，１％から２％，２％から３％，３％から４％，４％から５％，５％から６％，６％から７％，７％から８％，８％から９％，９％から１０％，１０％から１４％，１４％から１８％，１８％から２２％，２２％から２６％，２６％から３０％，３０％から３５％，３５％から４０％，４０％から４５％，４５％から５０％，５０％から６０％，６０％から７０％，７０％から８０％，８０％から９０％、そして９０％から９９．９％の範囲を含む。
【００７７】
ローション、クリームまたは軟膏の形で局所組成物を調製するには、オリゴ糖アルドン酸または関連化合物類をまず水、エタノール、プロピレングリコール、および／またはもう一つの担体に溶解し、得られた溶液を所望の基剤または製薬的に許容できる担体と混合して、ローション、クリームまたは軟膏をつくる。該オリゴ糖アルドン酸または関連化合物類の濃度は、上記と同じである。
【００７８】
当該発明の局所組成物は、ゲルまたはシャンプーの形に処方することも可能である。典型的なゲル組成物は、オリゴ糖アルドン酸または関連化合物を含む溶液へ、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオーターニウム類（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍｓ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、またはアンモニア化グリチルリチン酸（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）のようなゲル化剤の添加により処方する。該ゲル化剤の好ましい濃度は、全組成物の重量の０．１から４％の範囲でよい。シャンプーの調製では、オリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類をまず水またはプロピレングリコールに溶解し、そして得られた溶液をシャンプー基剤と混合する。ゲルまたはシャンプーの形で使われるオリゴ糖アルドン酸の濃度は上記と同じである。
【００７９】
相乗効果用の組合せ（配合）組成物を調製するには、化粧剤、医薬剤または他の局所製剤を上記組成物のいずれかに、溶解または混合により処方し、組込む。当該発明のオリゴ糖アルドン酸類および関連化合物類の送達用の組成物のその他の形は、当業者により容易にブレンド、調製または処方される。
【００８０】
（ｉｉ） ゲルマトリックス調製物類
アルファヒドロキシ酸およびポリヒドロキシ酸と異なり、オリゴ糖アルドン酸はゲルマトリックスを形成できる。オリゴ糖アルドン酸を含む溶液が蒸発を受けると、ゲルマトリックスが皮膚、毛髪、爪または粘膜上に形成可能である。
【００８１】
一例で、オリゴ糖アルドン酸を含む水溶液を室温で蒸発させると、ゲルマトリックスができる。このようにして得られる透明なゲルは、ある量の水を保持し、清澄なゲルマトリックスを生成する。水分保持の量は、個々のオリゴ糖アルドン酸に依存する。例えば、マルトバイオン酸１ｇをビーカー中で水１ｍｌに溶解し、このようにして得た溶液を室温で放置した。２４時間後に最初の水分の５０％が蒸発し、４８時間後に５７％が、７２時間後に６０％が蒸発したが、７２時間以降はそれ以上の水の蒸発は全く認められないか、ごく僅かであった。得られた清澄なゲルフィルムは、マルトバイオン酸と複合した水を２９％含有していた。同様に、ラクトバイオン酸は１４％の水分子をもつ清澄なゲルマトリックスを形成し、そしてセロバイオン酸は７％の水分子をもつ透明なゲルを形成した。オリゴ糖アルドン酸と水との間のゲルマトリックスの形成は、皮膚、粘膜、毛髪および爪に対する他のさまざまな有益作用に加えて、鎮静化、治癒および徐放効果をもつことがわかった。
【００８２】
【実施例】
下記は、本発明の処方および他の側面の具体的実施例である。それらの実施例は、選択した化合物および処方だけを利用しているが、下記の例は説明のためで、それに限定されるものではないことを、理解する必要がある。それ故、前記オリゴ糖アルドン酸類または関連化合物類のいずれでも、下記実施例中で本発明の教示に従って、置換可能である。
【００８３】
実施例１
オリゴ糖アルドン酸のゲルマトリックス形成を決定するための典型的な実験は、次のように行えばよい。
【００８４】
マルトバイオン酸１ｇを直径３．６ｃｍおよび高さ３．６ｃｍのビーカー中で水１ｍｌに溶解し、得られた溶液を２０−２５℃の室温に放置し、水をゆっくり蒸発させた。２４時間後に当初の水の５０％が、４８時間後に５７％が、７２時間後に６０％がそして９６時間後に６０．５％が蒸発した。７２時間後に清澄な連続性のゲルフィルムが形成し、それは、顕微鏡下の観察およびその物理的特徴からの決定により確認された。こうして得られた連続透明フィルムは、重量比で７１％のマルトバイオン酸および２９％の水から成り、マルトバイオン酸と水分子との複合ゲルマトリックスとして形成された。
【００８５】
同じ条件で、清澄な連続性のゲルフィルムが、ラクトバイオン１ｇおよび水１ｍｌから形成した。このように得られた連続性フィルムは、重量比で８６％のラクトバイオン酸および１４％の水から成り、ラクトバイオン酸分子と水分子との複合ゲルマトリックスとして形成した。
【００８６】
同じ実験で、清澄な連続性ゲルフィルムがセロバイオン酸１gおよび水１mlから形成した。こうして得られた連続性フィルムは、重量比で９３％のセロバイオン酸および７％の水から成り、セロバイオン酸分子および水分子間の複合ゲルマトリックスとして形成した。
【００８７】
同じ条件および実験で、グルコン酸はいかなる形のゲルマトリックスも形成しなかった。
実施例２
オリゴ糖アルドン酸の抗酸化剤性質は、アントラリンテスト法を用いて次のように決定可能である。
【００８８】
ジトラノール（ｄｉｔｈｒａｎｏｌ）としても知られるアントラリンは、黄色の粉末で、適切な抗酸化剤なしにアントラリンを含む組成物は、室温でも化学的に不安定である。例えば、水中油型クリーム中で０．０５％のアントラリンは、室温２４時間で色調が黄色から灰色に変り、４８時間で該クリームは褐色になった。無水条件下で、重量比で白色ワセリン２部および鉱油1部で調製された０．０５％アントラリン軟膏は、室温２４時間以内に色調が鮮黄色から灰黄色に変り、そして該軟膏は１２日後に褐色になった。
【００８９】
上記の観察に基づき、０．４％アントラリンを含む水中油型クリームに、既知の抗酸化剤を添加または無添加のものを、正のまたは担体対照として使用した。試験物質または抗酸化剤の終濃度は０．１Ｍであった。抗酸化剤無添加の対照クリームは色調が２４時間以内に黄色から灰色に変ったが、既知抗酸化剤（ビタミンＣまたはシュウ酸）添加の正の対照クリームおよびラクトバイオン酸、マルトバイオン酸またはセロバイオン酸を含有する試験クリームは、２４時間以内に変色しないことがわかった。これらの結果は、抗酸化物質として、前記バイオン酸類がビタミンＣおよびシュウ酸にほぼ匹敵することを示した。
【００９０】
実施例３
オリゴ糖アルドン酸の抗酸化剤性質は、以下のようにヒドロキノンテスト法を利用しても決定することが可能である。１、４−ジヒドロキシベンゼンとしても知られるヒドロキノンは白色粉末で、適切な抗酸化剤なしにヒドロキノンを含む組成物は、室温でも化学的に不安定である。例えば、水中油型クリーム中の２％ヒドロキノンは色調が室温で２時間以内に白色から灰色に変り、そして該クリームは、４８時間以内に淡褐色に、７２時間後には暗褐色になった。同一試験条件下で、２％ヒドロキノンおよび０．４Ｍ濃度の既知抗酸化剤（ビタミンＣ，クエン酸、Ｎ−アセチルシステイン）、マルトバイオン酸、ラクトバイオン酸またはセロバイオン酸を含むクリームは、５日後にも変色しなかった。これらの結果は、前記バイオン酸類が抗酸化物質として、ビタミンＣ、クエン酸およびＮ−アセチルシステインにほぼ匹敵することを示した。
【００９１】
実施例４
オリゴ糖アルドン酸の抗酸化剤性質は、次のようにバナナの皮テスト法を用いて決定してもよい。
【００９２】
２ｘ２ｃｍのサイズに切られた新鮮な熟したバナナの皮は、外側が淡い黄色の色調をもつ。これらの新たに切られたバナナの皮は、空気に曝したり、５０ｍｍプラスチックペトリ皿中で抗酸化剤を添加しない水溶液に浸すと、３時間以内に急速に色調が黄色から渋色に変り、２４時間以内に濃渋色に、そして７２時間後には黒褐色に変った。ビタミンＣ、クエン酸またはＮ−アセチルシステインのような正の対照を含む試験物質を０．１Ｍ濃度として調製し、そして各試験皿に５ｍｌの試験溶液を入れた。２x２ｃｍのサイズに新たに切られたバナナの皮を、既知の抗酸化剤および担体対照を含む５ｍｌの試験溶液に各々ｐＨ７．０および４．０で浸漬した。水だけに浸したバナナの皮は、色調が４時間以内に黄色から渋色に変化したが、マルトバイオン酸またはラクトバイオン酸を含む溶液中ではバナナの皮は変色しなかった。同じ結果は、既知抗酸化物質；ビタミンＣ、クエン酸およびＮ−アセチルシステインについても、見られた。これらの結果は、該バイオン酸類が抗酸化物質であることを示した。
【００９３】
実施例５
毛髪、頭皮、爪または皮膚への局所使用、創傷治癒への使用、または口腔または膣粘膜の一般的ケアに適切で、オリゴ糖アルドン酸を含む、典型的な溶液組成物は、次のように処方可能である。
【００９４】
（ａ）５０％マルトバイオン酸水溶液は、５０ｇのマルトバイオン酸を５０ｍｌの水に溶解して調製した。この溶液１０ｇを、容積比でエタノール４０容、水４０容およびプロピレングリコール２０容から調製した担体９０ｍｌと混合した。該組成物は、ｐＨ３．１で、５％のマルトバイオン酸を含んでいた。
【００９５】
（ｂ）２５％セロバイオン酸水溶液は、セロバイオン酸２５ｇを７５ｍｌの水に溶解して調製した。この溶液４０ｇを、容積比でエタノール４０容、水４０容およびプロピレングリコール２０容から調製した担体６０ｍｌと混合した。該組成物は、ｐＨ３．５で、１０％のセロバイオン酸を含んでいた。
【００９６】
（ｃ）ラクトバイオン酸０．５ｇを、容積比で水４０容、エタノール４０容およびプロピレングリコール２０容から調製した溶液９９．５ｍｌ中に溶解した。該組成物は、ｐＨ２．６で、０．５％のラクトバイオン酸を含んでいた。
【００９７】
１０％のラクトバイオン酸を含むｐＨ１．９の溶液組成物は、水５０ｍｌ，エタノール２０ｍｌおよびプロピレングリコール２０ｍｌ中に溶解した１０ｇのラクトバイオン酸から処方した。２５％のラクトバイオン酸を含むｐＨ２．１の溶液組成物は、５０％ラクトバイオン酸水溶液５０ｇおよび十分量のエタノールで、１００ｍｌの全容量とし、処方した。
【００９８】
実施例６
毛髪、頭皮または身体洗浄用の、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的なシャンプー組成物類は、下記のように処方可能である。
【００９９】
５０％マルトバイオン酸水溶液１０ｇをシャンプー基剤９０ｇと均一に混合した。該組成物は、ｐＨ２．９で、５％のマルトバイオン酸を含んでいた。
２５％セロバイオン酸水溶液２０ｇをシャンプー基剤８０gと均一に混合した。該組成物は、ｐＨ３．９で、５％のセロバイオン酸を含んでいた。
【０１００】
ラクトバイオン酸１０ｇを２０ｍｌの水に溶解し、得られた溶液をシャンプー基剤７０ｇと均一に混合した。該組成物は、ｐＨ２．６で、１０％のラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１０１】
実施例７
化粧または皮膚科適用、または爪、皮膚または粘膜の一般的ケア用の、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的なクリーム組成物は、下記のように処方可能である。
【０１０２】
５０％マルトバイオン酸水溶液５０ｇを水中油型基剤５０ｇと混合した。該組成物は、ｐＨ１．７で、２５％のマルトバイオン酸を含んでいた。
２５％セロバイオン酸水溶液２０ｇを水中油型基剤８０ｇと混合した。該組成物は、ｐＨ３．３で、５％のセロバイオン酸を含んでいた。
【０１０３】
ラクトバイオン酸２ｇを１８ｍｌの水に溶解し、得られた溶液を、クリーム基剤８０ｇまたは市販の親水性軟膏と均一に混合した。このように処方された白色クリームは、ｐＨ２．２で、２％のラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１０４】
１０％のラクトバイオン酸を含み、ｐＨ１．７のクリーム組成物は、ラクトバイオン酸１０ｇ、水１０ｍｌおよびクリーム基剤８０ｇから処方した。
１８％のラクトバイオン酸を含み、ｐＨ１．８のクリーム組成物は、ラクトバイオン酸５４％水溶液３３．３ｇおよびクリーム基剤６６．７ｇから処方した。
【０１０５】
２７％のラクトバイオン酸を含み、ｐＨ１．７のクリーム組成物は、ラクトバイオン酸５４％水溶液５０ｇおよびクリーム基剤５０ｇから処方した。
実施例８
化粧または皮膚科適用、創傷治癒のため、または毛髪、頭皮、爪、皮膚、口腔または膣粘膜の一般的ケアのために、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的なゲル組成物類は、下記のように処方可能である。
【０１０６】
マルトバイオン酸５０％水溶液２０ｇをゲル基剤８０ｇと均一に混合した。該組成物は、ｐＨ２．９で、１０％のマルトバイオン酸を含んでいた。
セロバイオン酸６ｇを水１８ｍｌに溶解し、得られた溶液をゲル基剤７６ｇと混合した。該組成物は、ｐＨ３．９で、６％のセロバイオン酸を含んでいた。
【０１０７】
ラクトバイオン酸５４％水溶液９．３ｇをゲル基剤９０．７ｇと均一に混合した。このように処方されたゲル組成物は、ｐＨ３．０で、５％のラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１０８】
実施例９
化粧または皮膚科適用、創傷治癒用、または爪、皮膚、口腔または膣粘膜の一般的ケアのために、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的な水中油型組成物類は、下記のように処方可能である。
【０１０９】
マルトバイオン酸５０％水溶液２０ｇを水中油型基剤８０ｇと均一に混合した。このように処方された水非洗浄性組成物は１０％のマルトバイオン酸を含んでいた。
【０１１０】
セロバイオン酸２５％水溶液２０ｇを水中油型基剤８０ｇと均一に混合した。このように処方された水非洗浄性組成物は５％のセロバイオン酸を含んでいた。
実施例１０
爪、または皮膚例えば顔の、化粧または皮膚科適用のための、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的なマスク組成物類は、下記のように処方可能である。
【０１１１】
マルトバイオン酸５０％水溶液１６ｇをマスク基剤８４ｇと均一に混合した。このように処方されたマスク組成物は、８％のマルトバイオン酸を含んでいた。
セロバイオン酸２５％水溶液３６ｇをマスク基剤６４ｇと均一に混合した。このように処方されたマスク組成物は、８％のセロバイオン酸を含んでいた。
【０１１２】
実施例１１
爪、頭皮、毛髪、皮膚、口腔または膣粘膜の感染に対する抗カビ剤と組合せて、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的な相乗作用組成物は、下記のように処方可能である。
【０１１３】
ラクトバイオン酸１０ｇを、水４０ｍｌ，エタノール４０ｍｌおよびプロピレングリコール２０ｍｌから調製した溶液９０ｍｌ中に溶解した。このように処方された組成物は、１０％のラクトバイオン酸を含み、爪または頭皮のコンディショナーに使用された。
【０１１４】
カビの感染に対しては、ラクトバイオン酸１０ｇおよびクロトリマゾール２ｇを、水６０ｍｌ，エタノール２０ｍｌおよびプロピレングリコール２０ｍｌから調製された溶液の８８ｍｌに溶解した。このように処方された組成物は、ｐＨ３．３で、１０％のラクトバイオンおよび２％のクロトリマゾールを含み、そして爪、頭皮、毛髪、皮膚、口腔または膣粘膜のカビ感染症の治療に適していた。
【０１１５】
実施例１２
湿疹、乾癬または炎症性皮膚病に対するコルチコステロイドと組合せて、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的な相乗作用組成物は、下記のように処方可能である。
【０１１６】
ラクトバイオン酸５ｇを１０ｍｌの水に溶解し、そしてヒドロコルチゾン１７−バレレート０．２ｇを１０ｍｌの温プロピレングリコールに溶解した。このように調製された二つの溶液を、７４．８ｇのクリーム基剤または市販の親水性軟膏に加え、均一に混合した。このように処方された白色クリームは、５％のラクトバイオン酸および０．２％のヒドロコルチゾン１７−バレレートを含んでいた。
【０１１７】
実施例１３
抗にきび剤と組合せて、オリゴ糖アルドン酸を含む典型的な相乗作用組成物は、下記のように処方可能である。
【０１１８】
ラクトバイオン酸５４％水溶液１１ｇおよびサリチル酸２ｇを、エタノール７０ｍｌおよびプロピレングリコール３０ｍｌから調製した溶液８７ｍｌに溶解し、混合した。このように処方された相乗作用組成物は、ｐＨ３．１で、６％のラクトバイオン酸および２％のサリチル酸を含んでいた。
【０１１９】
実施例１４
加齢に関連する皮膚の変化に関する研究の一つで、皮膚の厚さをマイクロメーターカリパスで次ぎのように測定した：
皮膚を２ｘ６ｃｍ金属ヒンジで掴んだ；ヒンジの内面は滑りを防ぐために金剛砂布でコートしてあり、被験者が嫌がる限界まで手動で締付けた。その二葉のヒンジの厚みを含む全皮膚の２層を合せた厚さを、マイクロメーターカリパスで測定した。ヒンジ二葉の厚さを差引き、全皮膚２層の実際の厚さを求めた。治療部位について３回の測定を行い、平均値を皮膚の厚さの計算に用いた。
【０１２０】
実施例１５
女性被験者、５６才、水７容とプロピレングリコール３容から調製した２２％ラクトバイオン酸溶液を、1日２回左前腕に４週間局所適用した。４週間後、右前腕は依然たるんで、比較的痩せており、そして皮膚は比較的荒れて、乾燥していた。それに対し、左前腕は、ずっとしっかりし、太っており、皮膚は滑らかで柔らかく、乾燥していなかった。皮膚の厚さは、右前腕では変化がなかったのに対して、左前腕は、前記実施例に記載のマイクロメーターカリパスにより測定した皮膚の厚さが１２％増加していた。これらの結果は、ラクトバイオン酸が、さまざまな化粧および皮膚科適用に局所的に有効で、有益なことを示した。
【０１２１】
実施例１６
男性被験者、６６才、慢性アトピー性湿疹およびかゆみ性乾燥皮膚、湿疹および乾燥皮膚病巣のかゆい皮膚の領域に、マルトバイオン酸１７％クリームを1日２回、２週間局所適用した。局所適用1週間以内に、治療皮膚はなめらかになり、乾燥やかゆみも軽減した。マルトバイオン酸による局所治療２週間後には、湿疹病巣は著しく改善された。
【０１２２】
実施例１７
女性被験者、５９才、前腕に薄片状の乾燥皮膚容態を伴う乾皮症、マルトバイオン酸５％油中水型クリームを1日２回、２週間局所適用した。２週間後、前腕はなめらかで、柔らかくなり、そして乾燥皮膚容態は完全に消失した。
【０１２３】
実施例１８
男性被験者、６０才、指先に下爪皮から伸びる長さ２−３ｍｍの２本の亀裂（切れ目）あり、ラクトバイオン酸１０％水中油型クリームを1日２回、1週間局所適用した。他の亀裂は担体対照で治療した。その対照部位は治癒せず、痛みも変らないのに対し、該活性クリームで治療した皮膚は急速に治癒し、局所適用数日後には痛みが消失した。該活性クリームによる1週間の局所治療後、当該皮膚亀裂は完全に治癒したが、対照部位は元のままであった。この結果は、該オリゴ糖アルドン酸が、皮膚の創傷治癒の促進に局所的に有効なことを示した。
【０１２４】
実施例１９
両性系でのオリゴ糖アルドン酸の分子複合体を含む典型的な組成物は、次のように処方可能である。
【０１２５】
ラクトバイオン酸７．２ｇ（０．０２モル）を水１４．４ｍｌに溶解した結果、３３．３％の活性成分を含むその溶液はｐＨ１．９であった。その溶液に、Ｌ−アルギニン０．８８ｇ（０．００５モル）を撹拌しながら添加し、該溶液のｐＨの上昇で示されるように、分子複合体を形成させた。その複合化反応は、溶液のｐＨが上昇しなくなることで示されるように、完了した。該溶液の最終ｐＨは３．４で、そして該溶液は、十分量の油中水型クリームと混合し、重量で１００ｇの全組成物を作製した。このように処方された水非洗浄性クリームは、７．２％ラクトバイオン酸および０．８８％Ｌ−アルギニンの分子複合体を含んでいた。
【０１２６】
実施例２０
皮膚光輝剤と組合せたオリゴ糖アルドン酸の分子複合体を含む典型的な相乗作用組成物は、次のように処方可能である。
【０１２７】
マルトバイオン酸５０％水溶液１４．４ｇを７．２ｍｌの水で希釈して得た溶液は、ｐＨ１．６であった。Ｌ−リシン１．１６ｇを添加し、ｐＨの３．３への上昇に示されるように、分子複合体を形成させた。別の容器中で、ヒドロキノン２ｇとコジン酸１ｇとを温プロピレングリコール１２ｇに溶解し、この溶液と、前記分子複合体溶液とを一緒に、水中油型クリームと混和し、重量で１００ｇの全組成物を作製した。このように処方された相乗作用クリームは、７．２％マルトバイオン酸および１．２％Ｌ−リシンの分子複合体中に、２％ヒドロキノンおよび１％コジン酸を含んでいた。
【０１２８】
実施例２１
ビタミンＡおよびビタミンＥを含む典型的な相乗作用組成物は、次のように処方される。
【０１２９】
セロバイオン酸３ｇを水１６ｍｌおよびプロピレングリコール４ｍｌに溶解し、その溶液にＬ−アルギニン０．４ｇを撹拌しながら添加して、両性複合体を形成させた。この複合体およびレチニルアセテート２ｇおよびトコフェリルアセテート２ｇを、水中油型クリームと混合し、重量で１００ｇの全組成物を作製した。このように処方された両性組成物は、ｐＨ５．５で、３％セロバイオン、２％ビタミンＡおよび２％ビタミンＥを含んでいた。この組成物はさまざまな化粧および皮膚科適用に局所的に有効である。
【０１３０】
実施例２２
ラクトバイオン酸５０％水溶液１０ｇを６０ｍｌの水と１０ｍｌのプロピレングリコールで希釈して得た溶液は、ｐＨ２．１であった。容積比で８容の水および２容のプロピレングリコールで調製されたＬ−アルギニン５％溶液２０ｇを添加して、３．３へのｐＨの上昇に示されるように、両性系の分子複合体を形成させた。このように処方された組成物は、１％Ｌ−アルギニンとともに分子複合体中に５％ラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１３１】
男性被験者、６７才、歯磨きの際に出血する慢性歯肉病あり、上記バイオン酸複合体組成物を、うがい溶液として口腔接触時間少なくとも1分間、毎日２回使用した。その後３０分間、飲食物は取らなかった。該バイオン酸組成物によるそうした口腔処置の1週間後、歯肉の出血は停止し、歯磨きの際にも目立たなくなった。この結果は、該オリゴ糖アルドン酸が、歯肉病の治療に有効または有益なことを示唆している。
【０１３２】
実施例２３
ラクトバイオン酸５０％水溶液１０ｇを水中油型基剤８０ｇと均一に混合して得たクリームはｐＨ２．５であった。容積比で８容の水および２容のポリエチレングリコールから調製されたＬ−アルギニン５％溶液１０ｇを添加し、３．１へのｐＨの上昇に示されるように、両性系の分子複合体を形成させた。このように処方された組成物は、０．５％Ｌ−アルギニンとともに分子複合体中に５％ラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１３３】
女性被験者、６０才、乾燥膣粘膜をもつ、上記バイオン酸クリームを、該粘膜の患部に1日２回局所適用した。局所適用1週間後、膣粘膜の乾燥状態は完全に消失し、粘膜はなめらかで、湿った状態になった。この結果は、該オリゴ糖アルドン酸が、乾燥膣粘膜の局所治療に治療的に効果があることを示唆している。
【０１３４】
実施例２４
ラクトバイオン酸５４％水溶液３０ｇを水中油型基剤６０ｇと均一に混合した。このように調製されたクリームはｐＨ２．０で、１８％のラクトバイオン酸を含んでいた。
【０１３５】
男性被験者、６６才、シャワーを浴びるたびに、陰嚢および会陰部に持続性のかゆみあり、上記バイオン酸クリームを、当該皮膚の患部に局所的に適用。該クリームの局所適用後、かゆみは直ちに停止した。この結果は、該オリゴ糖アルドン酸が、高齢者のかゆみまたは原因不明のかゆみの局所治療に治療的に有効あるいは有益なことを示唆している。
【０１３６】
実施例２５
消毒済み２２ゲージ針を外科用ニードルホルダーの口にはめ、７６才の健常男性被験者のアルコールでふいた左前腕に、長さ１ｃｍ幅０．５ｃｍの線状傷を２本作った。それらの傷は脱脂綿で湿気を取った。蒸留水中に０．９％の塩化ナトリウムを含む対照溶液を一つの傷に適用し、蒸留水中に２％のラクトバイオン酸を含む試験溶液をもう一つの傷に適用した。両傷は３Ｍ Ｔｅｇａｄｅｒｍテープで５日間被覆した。1週間後、対照傷には上皮形成はなかったが、試験傷は上皮が再生し、治癒していた。紅斑は、両皮膚部位から９日後に消失した。
【０１３７】
これらの試験結果は、バイオン酸が、創傷治癒の改善に局所的に有効なことを示した。
実施例２６
消毒済み４ｍｍ皮膚生検パンチを用い、７６才の健常男性被験者のアルコールでふいた左前腕に、深さ０．５ｍｍの円形傷を二つ作った。それらの傷は脱脂綿で湿気を取った。蒸留水中に０．９％の塩化ナトリウムを含む対照溶液を一つの円形傷に適用し、蒸留水中に２％ラクトバイオン酸を含む試験溶液をもう一つの円形傷に適用した。両傷は３Ｍ Ｔｅｇａｄｅｒｍテープで５日間被覆した。1週間後、対照傷には上皮形成はなかったが、試験傷は上皮が再生し、治癒していた。紅斑は、両皮膚部位から９日後に消失した。
【０１３８】
これらの試験結果は、バイオン酸が創傷治癒の改善に局所的に有効なことを示した。
実施例２７
女性被験者、６０才は、２０％非中和グリコール酸クリームの局所適用後、顔に接触皮膚炎または紅斑を発症した。５％部分中和ラクトバイオン酸クリームを顔の左側に、対照クリームを右側に適用した。顔の右側は紅斑が存続したが、左側の皮膚は、２４時間に３回ラクトバイオン酸クリームを適用したところ、相当改善し、紅斑は目立たなくなった。
【０１３９】
これらの結果は、バイオン酸が、外部要因による皮膚刺激を減少するのに局所効果があることを示した。
実施例２８
男性被験者、６７才、アルカリ石鹸を使って熱いシャワーを浴びると、両腿に急性紅斑を発症する過敏な皮膚をもつ。３％部分中和マルトバイオン酸クリームを左腿に、対照クリームを右腿に適用した。右腿では紅斑とかゆみが持続していたが、マルトバイオン酸クリームの局所適用後数分以内に、紅斑とかゆみが消失した。
【０１４０】
これらの結果は、バイオン酸が、外部要因による皮膚刺激の減少に局所効果があることを示した。
本明細書に記載された発明は、その精神またはその必須の特徴から逸脱せずに、他の特定の形で具体化が可能である。従って、既に記載された特定の実施態様は、本発明の範囲の例示的なもので、それらに限定されるものではないと、考えるべきである。さらに、米国仮出願シリアル番号第６０／１４１，６２４号を含むすべての特許または特許出願の開示、および上に引用したすべての刊行物は、個々に引例により組入れたと同程度に全体として引例により本明細書にわざわざ組入れてある。

Claims (11)

1. （Ａ）許容可能な担体または基剤および（Ｂ）マルトビオン酸およびセロビオン酸からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む、化粧容態または皮膚科疾患処置または予防するための組成物。
2. さらに、化粧品または医薬品を含む、請求項１の組成物。
3. さらに、無機または有機アルカリ、あるいは両性物質を含む、請求項１の組成物。
4. 化粧容態または皮膚科疾患が角質化の乱れ、皮膚成分の合成欠陥、および高齢化に関連する皮膚、爪および髪の変化；皮膚、爪および髪の乾燥または弛み；湿疹；乾癬；頭皮および皮膚のかゆみ；痒み症；老人斑；汚れた皮膚；および色素沈着過剰皮膚からなる群から選択される、請求項１の組成物。
5. 化粧品または医薬品が、老人斑やしわを改善または根絶する薬剤；抗にきび剤；抗細菌剤；抗真菌剤；抗痒み剤；抗炎症剤；抗乾癬剤；日よけおよび遮光剤；皮膚光輝剤；脱色素剤；ビタミン類；コルチコステロイド類；ホルモン類；およびレチノイド類から成る群から選択される請求項２の組成物。
6. 化粧品または医薬品が、アゼライン酸、ベンゾフェノン、シクロピロックス、クリンダマイシン、クロベタゾールプロピオネート、クロトリマゾール、ジフェニルヒドラミン、エコナゾール、５−フルオロウラシル、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾン ２１
   −アセテート、ハイドロコーチゾン １７−バレレート、ハイドロコーチゾン １７−ブチレート、ケトコナゾール、麹酸、メトロニダゾール、ミコナゾール、レチノン酸、レチノール、レチニルアセテート、およびレチニルパルミテートからなる群から選択される請求項２の組成物。
7. 無機アルカリが水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムから選択される請求項３の組成物。
8. 有機アルカリが、アミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミノオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、アルキルアミドアルキルアミン類、有機アミン類、ポリアミン類、ヒドロキシルアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アミノ糖類、アモノアルジトール類、アミノサイクリトール類、およびイミダゾリン類からなる群から選択される請求項３の組成物。
9. 有機アルカリが、トリエタノールアミン、グリシンアミド、アルギニンアミド、プロリンアミド、リジンアミドおよびグルカミンから成る群から選択される請求項３の組成物。
10. 両性物質が、アミノ酸類、ペプチド類、ポリペプチド類およびタンパク質類から成る群から選択される請求項３の組成物。
11. 両性物質が、グリシン、アルギニン、リジン、システイン、プロリン、グルタミン、ヒスチジン、アスパラギン、チロシン、オルニチン、シトルリン、クレアチンおよびトリプトファンから成る群から選択される請求項３の組成物。