本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」のハロゲン部分も同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1-エチルプロピル等である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル(ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲノ低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいアリールおよびヘテロ環式基である)、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルケニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいヘテロ環オキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「アシルアミノ低級アルキル」、「アシルオキシ低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「カルボキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルアミノ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルカルバモイル」、「低級アルキルカルボニル」、「シアノ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキレンジオキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。R5における低級アルケニルは、好ましくはアリルである。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様である。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール、スルファモイル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、好ましくは炭素数3〜8、より好ましくは炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。これらはさらに任意の位置で後述の「アリール」または後述の「ヘテロ環式基」と縮合していてもよい。
R1またはR2における「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
R5における「シクロアルキル低級アルキル」としてはシクロプロピルメチルが好ましい。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基は上述の置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、シクロアルキルの結合手を有する炭素原子に置換してもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
R1またはR2における「シクロアルケニル」としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが好ましい。
「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は上記「シクロアルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールアミノ」、「アリールカルバモイル」、「アリールスルホニルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいフェニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、上述の置換基群α、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたフェニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたフェノキシ、または低級アルキレンジオキシ等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロ環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5〜6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合ヘテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の縮合ヘテロ環式基;ジオキサニル、チイラニル、チオラニル、チエタニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。好ましくは5〜6員のヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環式基である。
R1またはR2における「ヘテロ環式基」としては、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが好ましい。ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルがより好ましい。ピリジル、ピリミジニルが特に好ましい。
R1またはR2における「ヘテロ環式基で置換されていてもよい低級アルキル」のへテロ環式基としてはイソキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルが好ましい。特にオキサジアゾリルが好ましい。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」のヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基としては上述の置換基群αおよびオキソからなる群から選択される1以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、ヘテロ環式基の結合手を有する炭素原子または窒素原子に置換してもよい。
「アシル」とは炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数4〜9、好ましくは炭素数4〜7の環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルを包含する。ここで「鎖状脂肪族」とは上記「低級アルキル」、上記「低級アルケニル」、および上記「低級アルキニル」を包含する。「環状脂肪族」とは上記「シクロアルキル」および上記「シクロアルケニル」を包含する。ヘテロ環カルボニルのヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。アシルの具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリノカルボニル等を包含する。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アシルアミノ低級アルキル」および「アシルオキシ低級アルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」または「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基は、「アシル」が鎖状脂肪族アシルの場合、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、「アシル」が環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルの場合、上述の置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
R
1とR
2が結合するN原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよいヘテロ環」とは、R
1とR
2が結合するN原子を含み、さらにN、SおよびOから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい5員または6員のヘテロ環を包含する。例えば、
(式中、R
6、R
7およびR
8は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
である場合を包含する。好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキル等で置換されていてもよい飽和へテロ環(モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等)である。
「R
1とR
2が結合するN原子と一緒になって形成する置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基と同様である。
とは、例えば以下のようなものを包含する。
(R
aは前記と同義であり、Rは水素または置換基群αから選択される基である)
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物(I)は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、化合物(I)のR
3がヒドロキシである場合、化合物(I)はその他の互変異性体、すなわち下記に示される化合物(I’)を含有する。
本発明化合物(I)は下記の方法により製造することができる。
(A法)
(式中、R
Aはエステル残基であり、R
Bは水素またはヒドロキシ保護基であり、その他の記号は前記と同義)
ここでエステル残基とは、メチル、エチル等の低級アルキル、ベンジル、フェネチル等のアリール低級アルキル、アセチルオキシメチル等のアシルオキシ低級アルキル等を包含する。
ヒドロキシ保護基とは、特に限定されないが、例えば低級アルキル(メチル、tert−ブチル等)、アリール低級アルキル(トリフェニルメチル、ベンジル等)、トリ低級アルキルシリル(トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等)、低級アルキルジアリールシリル(tert−ブチルジフェニルシリル等)、トリアリール低級アルキルシリル(トリベンジルシリル等)、低級アルコキシ低級アルキル(メトキシメチル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシエチル等)、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル(メトキシエトキシメチル等)、低級アルキルチオ低級アルキル(メチルチオメチル等)、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル(テトラヒドロピラン−2−イル、4−メトキシテトラヒドロピラン−4−イル等)、テトラヒドロチオピラニル(テトラヒドロチオピラン−2−イル等)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン−2−イル等)、テトラヒドロチオフラニル(テトラヒドロチオフラン−2−イル等)、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル(ベンジルオキシメチル等)、低級アルキルスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、アシル(アセチル等)またはアリールスルホニル(p−トルエンスルホニル等)が挙げられる。
(第1工程)
まず、公知化合物またはそれらから誘導される化合物(IV)を常法により脱保護する。
例えば、保護基がベンジルである場合、適当な溶媒(酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸、希塩酸等またはこれらの混合物)に溶解または懸濁し、パラジウム触媒(水酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−酸化アルミニウム、パラジウム黒等)を用い、水素化反応により化合物(III)を得る。反応は約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約50℃付近で約15分〜約24時間、好ましくは約1時間〜約5時間程度反応させればよい。
(第2工程)
次に、得られた化合物(III)を直接アミド化し、化合物(Ia)を得る。
例えば、化合物(III)および化合物(II)を、アミン化合物(アンモニア、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等)存在下または非存在下、適当な溶媒(メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、2−メトキシエタノールまたはジエチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物等)中または無溶媒で加熱して反応させればよい。約0℃〜約250℃、好ましくは約80℃〜約200℃付近で約30分〜約24時間、好ましくは約1〜12時間反応させる。
また、反応を効率よく進めるためにはマイクロ波照射により反応させてもよい。反応温度、照射時間は特に限定されないが、約100℃〜約200℃付近で約5分〜約5時間、好ましくは約10分〜約1時間である。溶媒としては、メタノール、エタノール、1−プロパノール、エチレングリコール、グリセリン、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の極性溶媒を用いることが好ましい。
目的とする化合物(I)のR4が低級アルキルである場合には、任意の段階で通常のエーテル化反応を行うことにより、目的化合物を得ることができる。
(B法)
(式中、R
3aはヒドロキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、その他の記号は前記と同義)
(第1工程)
目的とする化合物(I)のR
3が置換基を有していてもよい低級アルコキシである場合、まず公知化合物(IV)を常法により、エーテル化する。
例えば、適当な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンアセトニトリル、水またはそれらの混合物)中、塩基(水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸水素ナトリウムまたは金属ナトリウム等)存在下、あるいは光延反応の条件下で、目的化合物に対応するR
3a基を有するアルキル化剤またはアルコールと反応させ、化合物(VII)を得る。反応は約−70〜180℃、好ましくは約0〜150℃付近で約15分〜約24時間、好ましくは約1時間〜約5時間反応させればよい。
(第2工程)
次に化合物(VII)を加水分解し、化合物(VI)を得る。適当な溶媒(メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等またはこれらの混合物)中、無機塩基(水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等)を用い、氷冷下〜溶媒の還流温度で約15分〜約24時間、好ましくは約1時間〜約5時間程度反応させればよい。
(第3工程、第4工程)
次に化合物(VI)をアミド化し、得られた化合物(V)を脱保護すれば目的化合物(Ib)が得られる。これらの反応はそれぞれ上記A法第2工程、第1工程と同様の方法で行えばよい。アミド化工程は必要であれば縮合剤(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、等)存在下で反応させればよい。
また、目的とする化合物(I)のR
4が低級アルキルである場合は、上述の通り任意の段階でエーテル化反応を行えばよい。
(C法)
(式中、Lは脱離基であり、R
3bは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、その他の記号は前記と同義)
(第1工程)
目的とする化合物(I)のR
3が上記R
3bである場合、公知化合物(IV)に脱離基L(例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、リン酸エステル等)を導入する。例えば、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはこれらの混合物等を用い、塩基(ピリジン、トリエチルアミン、アンモニア、ジメチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジンまたは2,6−ジ−tert−ブチルピリジン等)存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、p-トルエンスルホニルクロリド、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは種々のりん酸エステル化試薬等と反応させる。
(第2工程)
こうして得られた化合物(VIII)を公知の置換基導入反応に付し、化合物(IX)を得る。
(第3工程、第4工程、第5工程)
化合物(IX)を上記B法第2工程、A法第2工程、A法第1工程と同様の方法により加水分解、アミド化、脱保護し、目的化合物(Ic)を得る。
また、目的とする化合物(I)のR
4が低級アルキルである場合は、上述の通り、任意の段階でエーテル化反応を行えばよい。
(D法)
上記C法の第1工程により化合物(VIII)を得、C法第4工程の方法に従ってアミド化した後に、C法第2工程、第3工程、第5工程の方法に従って置換基R
3bの導入、脱保護、加水分解反応に付して目的化合物(I)を得ることもできる。
こうして得られた本発明化合物はいずれもオピオイド受容体拮抗活性を有しており、医薬として有用であるが、式(I)で表される化合物のうち、特に以下の化合物が好ましい。
a)R1が水素または低級アルキルである化合物、
b)R1が水素またはC1〜C3アルキルである化合物、
c)R2が
(c-i)置換基群βから選択される1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル(ここで置換基群βとはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシおよび低級アルキレンジオキシ)、
(c-ii)置換基群β、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(c-iii)置換基群βから選択される1以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキル、
(c-iv)置換基群βから選択される1以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル
(c-v)置換基群βから選択される1以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基または、
(c-vi) 置換基群βから選択される1以上の基で置換されていてもよいヘテロ環低級アルキルである化合物、
d)R2が
(d-i)ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノもしくはアリールオキシで置換されていてもよい低級アルキル、
(d-ii)ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、低級アルキルスルホニルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、
(d-iii)低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよいアリール低級アルキル、
(d-iv)低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロアルキル
(d-v)低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよいヘテロ環式基または、
(d-vi)低級アルキルもしくはアリールで置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、
である化合物、
e)R1およびR2が結合するN原子と一緒になって5員または6員の飽和ヘテロ環を形成する化合物、
f)R3がヒドロキシまたは低級アルコキシである化合物、
g)R3がヒドロキシである化合物、
h)R3が置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノである化合物
i)R3がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノである化合物、
j)R4が水素またはメトキシである化合物
k)R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
l)R5がシクロプロピルメチルまたはアリルである化合物、
m)R5がシクロプロピルメチルである化合物、
n)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-i)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
o)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-i)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
p)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-i)であり、R3がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
q)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-i)であり、R3がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
r)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-ii)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
s)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-ii)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルある化合物、
t)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-iii)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
u)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-iii)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
v)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-iv)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
w)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-iv)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
x)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-v)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
y)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-v)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
z)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-vi)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
aa)R1が水素または低級アルキルであり、R2が上記(d-vi)であり、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
ab)R1およびR2が結合するN原子と一緒になって5員または6員の飽和ヘテロ環を形成し、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ac)R1およびR2が結合するN原子と一緒になって5員または6員の飽和ヘテロ環を形成し、R3がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルである化合物、
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式(I)で示される化合物において、R4が水素であり、R5がシクロプロピルメチルであり、NR1R2およびR3の組み合わせ(NR1R2、R3)が以下のものである化合物。
ただし、上記表中、CR
9R
10は以下の記号で示される。
(AA,VA), (AA,VB), (AA,VC), (AA,VD), (AA,VE), (AA,VF), (AA,VG), (AA,VH), (AA,VI), (AA,VJ), (AA,VK), (AA,VL), (AA,VM), (AA,VN), (AA,VO), (AA,VP), (AA,VQ), (AA,VR), (AA,VS), (AA,VT), (AA,VU), (AA,VV), (AA,VW), (AA,VX), (AA,VY), (AA,VZ), (AA,WA), (AA,WB), (AA,WC), (AB,VA), (AB,VB), (AB,VC), (AB,VD), (AB,VE), (AB,VF), (AB,VG), (AB,VH), (AB,VI), (AB,VJ), (AB,VK), (AB,VL), (AB,VM), (AB,VN), (AB,VO), (AB,VP), (AB,VQ), (AB,VR), (AB,VS), (AB,VT), (AB,VU), (AB,VV), (AB,VW), (AB,VX), (AB,VY), (AB,VZ), (AB,WA), (AB,WB), (AB,WC), (AC,VA), (AC,VB), (AC,VC), (AC,VD), (AC,VE), (AC,VF), (AC,VG), (AC,VH), (AC,VI), (AC,VJ), (AC,VK), (AC,VL), (AC,VM), (AC,VN), (AC,VO), (AC,VP), (AC,VQ), (AC,VR), (AC,VS), (AC,VT), (AC,VU), (AC,VV), (AC,VW), (AC,VX), (AC,VY), (AC,VZ), (AC,WA), (AC,WB), (AC,WC), (AD,VA), (AD,VB), (AD,VC), (AD,VD), (AD,VE), (AD,VF), (AD,VG), (AD,VH), (AD,VI), (AD,VJ), (AD,VK), (AD,VL), (AD,VM), (AD,VN), (AD,VO), (AD,VP), (AD,VQ), (AD,VR), (AD,VS), (AD,VT), (AD,VU), (AD,VV), (AD,VW), (AD,VX), (AD,VY), (AD,VZ), (AD,WA), (AD,WB), (AD,WC), (AE,VA), (AE,VB), (AE,VC), (AE,VD), (AE,VE), (AE,VF), (AE,VG), (AE,VH), (AE,VI), (AE,VJ), (AE,VK), (AE,VL), (AE,VM), (AE,VN), (AE,VO), (AE,VP), (AE,VQ), (AE,VR), (AE,VS), (AE,VT), (AE,VU), (AE,VV), (AE,VW), (AE,VX), (AE,VY), (AE,VZ), (AE,WA), (AE,WB), (AE,WC), (AF,VA), (AF,VB), (AF,VC), (AF,VD), (AF,VE), (AF,VF), (AF,VG), (AF,VH), (AF,VI), (AF,VJ), (AF,VK), (AF,VL), (AF,VM), (AF,VN), (AF,VO), (AF,VP), (AF,VQ), (AF,VR), (AF,VS), (AF,VT), (AF,VU), (AF,VV), (AF,VW), (AF,VX), (AF,VY), (AF,VZ), (AF,WA), (AF,WB), (AF,WC), (AG,VA), (AG,VB), (AG,VC), (AG,VD), (AG,VE), (AG,VF), (AG,VG), (AG,VH), (AG,VI), (AG,VJ), (AG,VK), (AG,VL), (AG,VM), (AG,VN), (AG,VO), (AG,VP), (AG,VQ), (AG,VR), (AG,VS), (AG,VT), (AG,VU), (AG,VV), (AG,VW), (AG,VX), (AG,VY), (AG,VZ), (AG,WA), (AG,WB), (AG,WC), (AH,VA), (AH,VB), (AH,VC), (AH,VD), (AH,VE), (AH,VF), (AH,VG), (AH,VH), (AH,VI), (AH,VJ), (AH,VK), (AH,VL), (AH,VM), (AH,VN), (AH,VO), (AH,VP), (AH,VQ), (AH,VR), (AH,VS), (AH,VT), (AH,VU), (AH,VV), (AH,VW), (AH,VX), (AH,VY), (AH,VZ), (AH,WA), (AH,WB), (AH,WC), (AI,VA), (AI,VB), (AI,VC), (AI,VD), (AI,VE), (AI,VF), (AI,VG), (AI,VH), (AI,VI), (AI,VJ), (AI,VK), (AI,VL), (AI,VM), (AI,VN), (AI,VO), (AI,VP), (AI,VQ), (AI,VR), (AI,VS), (AI,VT), (AI,VU), (AI,VV), (AI,VW), (AI,VX), (AI,VY), (AI,VZ), (AI,WA), (AI,WB), (AI,WC), (AJ,VA), (AJ,VB), (AJ,VC), (AJ,VD), (AJ,VE), (AJ,VF), (AJ,VG), (AJ,VH), (AJ,VI), (AJ,VJ), (AJ,VK), (AJ,VL), (AJ,VM), (AJ,VN), (AJ,VO), (AJ,VP), (AJ,VQ), (AJ,VR), (AJ,VS), (AJ,VT), (AJ,VU), (AJ,VV), (AJ,VW), (AJ,VX), (AJ,VY), (AJ,VZ), (AJ,WA), (AJ,WB), (AJ,WC), (AK,VA), (AK,VB), (AK,VC), (AK,VD), (AK,VE), (AK,VF), (AK,VG), (AK,VH), (AK,VI), (AK,VJ), (AK,VK), (AK,VL), (AK,VM), (AK,VN), (AK,VO), (AK,VP), (AK,VQ), (AK,VR), (AK,VS), (AK,VT), (AK,VU), (AK,VV), (AK,VW), (AK,VX), (AK,VY), (AK,VZ), (AK,WA), (AK,WB), (AK,WC), (AL,VA), (AL,VB), (AL,VC), (AL,VD), (AL,VE), (AL,VF), (AL,VG), (AL,VH), (AL,VI), (AL,VJ), (AL,VK), (AL,VL), (AL,VM), (AL,VN), (AL,VO), (AL,VP), (AL,VQ), (AL,VR), (AL,VS), (AL,VT), (AL,VU), (AL,VV), (AL,VW), (AL,VX), (AL,VY), (AL,VZ), (AL,WA), (AL,WB), (AL,WC), (AM,VA), (AM,VB), (AM,VC), (AM,VD), (AM,VE), (AM,VF), (AM,VG), (AM,VH), (AM,VI), (AM,VJ), (AM,VK), (AM,VL), (AM,VM), (AM,VN), (AM,VO), (AM,VP), (AM,VQ), (AM,VR), (AM,VS), (AM,VT), (AM,VU), (AM,VV), (AM,VW), (AM,VX), (AM,VY), (AM,VZ), (AM,WA), (AM,WB), (AM,WC), (AN,VA), (AN,VB), (AN,VC), (AN,VD), (AN,VE), (AN,VF), (AN,VG), (AN,VH), (AN,VI), (AN,VJ), (AN,VK), (AN,VL), (AN,VM), (AN,VN), (AN,VO), (AN,VP), (AN,VQ), (AN,VR), (AN,VS), (AN,VT), (AN,VU), (AN,VV), (AN,VW), (AN,VX), (AN,VY), (AN,VZ), (AN,WA), (AN,WB), (AN,WC), (AO,VA), (AO,VB), (AO,VC), (AO,VD), (AO,VE), (AO,VF), (AO,VG), (AO,VH), (AO,VI), (AO,VJ), (AO,VK), (AO,VL), (AO,VM), (AO,VN), (AO,VO), (AO,VP), (AO,VQ), (AO,VR), (AO,VS), (AO,VT), (AO,VU), (AO,VV), (AO,VW), (AO,VX), (AO,VY), (AO,VZ), (AO,WA), (AO,WB), (AO,WC), (AP,VA), (AP,VB), (AP,VC), (AP,VD), (AP,VE), (AP,VF), (AP,VG), (AP,VH), (AP,VI), (AP,VJ), (AP,VK), (AP,VL), (AP,VM), (AP,VN), (AP,VO), (AP,VP), (AP,VQ), (AP,VR), (AP,VS), (AP,VT), (AP,VU), (AP,VV), (AP,VW), (AP,VX), (AP,VY), (AP,VZ), (AP,WA), (AP,WB), (AP,WC), (AQ,VA), (AQ,VB), (AQ,VC), (AQ,VD), (AQ,VE), (AQ,VF), (AQ,VG), (AQ,VH), (AQ,VI), (AQ,VJ), (AQ,VK), (AQ,VL), (AQ,VM), (AQ,VN), (AQ,VO), (AQ,VP), (AQ,VQ), (AQ,VR), (AQ,VS), (AQ,VT), (AQ,VU), (AQ,VV), (AQ,VW), (AQ,VX), (AQ,VY), (AQ,VZ), (AQ,WA), (AQ,WB), (AQ,WC), (AR,VA), (AR,VB), (AR,VC), (AR,VD), (AR,VE), (AR,VF), (AR,VG), (AR,VH), (AR,VI), (AR,VJ), (AR,VK), (AR,VL), (AR,VM), (AR,VN), (AR,VO), (AR,VP), (AR,VQ), (AR,VR), (AR,VS), (AR,VT), (AR,VU), (AR,VV), (AR,VW), (AR,VX), (AR,VY), (AR,VZ), (AR,WA), (AR,WB), (AR,WC), (AS,VA), (AS,VB), (AS,VC), (AS,VD), (AS,VE), (AS,VF), (AS,VG), (AS,VH), (AS,VI), (AS,VJ), (AS,VK), (AS,VL), (AS,VM), (AS,VN), (AS,VO), (AS,VP), (AS,VQ), (AS,VR), (AS,VS), (AS,VT), (AS,VU), (AS,VV), (AS,VW), (AS,VX), (AS,VY), (AS,VZ), (AS,WA), (AS,WB), (AS,WC), (AT,VA), (AT,VB), (AT,VC), (AT,VD), (AT,VE), (AT,VF), (AT,VG), (AT,VH), (AT,VI), (AT,VJ), (AT,VK), (AT,VL), (AT,VM), (AT,VN), (AT,VO), (AT,VP), (AT,VQ), (AT,VR), (AT,VS), (AT,VT), (AT,VU), (AT,VV), (AT,VW), (AT,VX), (AT,VY), (AT,VZ), (AT,WA), (AT,WB), (AT,WC), (AU,VA), (AU,VB), (AU,VC), (AU,VD), (AU,VE), (AU,VF), (AU,VG), (AU,VH), (AU,VI), (AU,VJ), (AU,VK), (AU,VL), (AU,VM), (AU,VN), (AU,VO), (AU,VP), (AU,VQ), (AU,VR), (AU,VS), (AU,VT), (AU,VU), (AU,VV), (AU,VW), (AU,VX), (AU,VY), (AU,VZ), (AU,WA), (AU,WB), (AU,WC), (AV,VA), (AV,VB), (AV,VC), (AV,VD), (AV,VE), (AV,VF), (AV,VG), (AV,VH), (AV,VI), (AV,VJ), (AV,VK), (AV,VL), (AV,VM), (AV,VN), (AV,VO), (AV,VP), (AV,VQ), (AV,VR), (AV,VS), (AV,VT), (AV,VU), (AV,VV), (AV,VW), (AV,VX), (AV,VY), (AV,VZ), (AV,WA), (AV,WB), (AV,WC), (AW,VA), (AW,VB), (AW,VC), (AW,VD), (AW,VE), (AW,VF), (AW,VG), (AW,VH), (AW,VI), (AW,VJ), (AW,VK), (AW,VL), (AW,VM), (AW,VN), (AW,VO), (AW,VP), (AW,VQ), (AW,VR), (AW,VS), (AW,VT), (AW,VU), (AW,VV), (AW,VW), (AW,VX), (AW,VY), (AW,VZ), (AW,WA), (AW,WB), 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本明細書中における、「嘔気、嘔吐および/または便秘」とは、オピオイド受容体(特にオピオイドμ受容体)アゴニスト作用を有する化合物を摂取することにより誘発される悪心、嘔気、嘔吐および/または便秘を包含する。「オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物」としては、具体的にはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられ、特にモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である場合には本発明化合物は特に有効である。
本発明化合物の嘔気または嘔吐に対する影響は、例えば以下のような試験により確認することができる。
摂餌約30分後にフェレットに各被験物質を投与する。被験物質は5%キシリトールに溶解し、5 mg/kgとなるよう投与する。被験液投与30分後にモルヒネ0.6 mg/kgを皮下投与し、モルヒネ投与後30分まで肉眼的に嘔吐症状の観察を行う。
嘔気(腹部のリズミカルな収縮運動)、嘔吐(嘔吐物を排泄する嘔吐行為もしくはその類似行為)のそれぞれについて出現回数、潜時時間(モルヒネ投与から嘔吐症状の初回出現までの時間)及び持続時間(初回嘔吐から最終嘔吐までの時間)を集計する。
また、本発明化合物の便秘に対する影響は、例えば以下のような試験により確認することができる。
1)試験食(色素)の調製
0.5 w/v% エバンスブルー水溶液を用いて2.5w/v% カルボキシメチルセルロース塩溶液を調製し、試験食とする。
2)使用動物
例えばWistar系雄性ラット(6-7週齢)を用いればよい。試験開始の約20時間以上前から絶食にし、水は自由に摂取させる。
3)被験物質ならびに媒体
被験物質を溶媒(DMAA/Solutol/5%メグルミン=15/15/70)に溶解する。
DMAA:N,N-ジメチルアセトアミド
Solutol:Solutol(登録商標)HS15
メグルミン:D(-)-N-メチルグルカミン
モルヒネ塩酸塩は生理食塩液に溶解する。
被験物質、上記溶媒およびモルヒネは全て2 mL/kgの液量を投与する。
4)試験方法
被験物質0.03, 0.1, 0.3, 1および 3mg/kg(被験物質投与群)または上記溶媒(溶媒投与群)を皮下投与し、75分後に全ての群にモルヒネ3 mg/kgを皮下投与する。対照群として、上記溶媒を皮下投与し、75分後に生理食塩液を投与する。
試験食2 mL/ラットはモルヒネ投与30分後に経口投与する。試験食の投与15分後(被験物質投与120分後)に胃噴門部近傍の食道から回盲部までを摘出する。胃幽門部から回盲部までの距離(小腸の全長)および色素到達先端部までの距離(色素移動距離)を測定する。
5)データ処理
輸送率(%)=(色素移動距離(cm)/小腸の全長(cm))×100
M.P.E(%)={(被験物質投与群の各個体の小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%))/(対照群の平均小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%))}×100
ED50値は%MPEを用い、対照群の値を100%として、SASプログラムの回帰の逆推定によって算出する。
本発明化合物は、オピオイド受容体(特にオピオイドδ、μ受容体)拮抗作用を有している。従って、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に誘発される嘔気・嘔吐・便秘の他、急性消化不良、急性アルコール中毒、食中毒、感冒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、腸閉塞、虫垂炎、腹膜炎、胆石症、肝炎、肝臓炎、脳炎、髄膜炎、脳圧亢進、頭部外傷、乗り物酔い、つわり、化学療法による副作用、放射線療法による副作用、抗癌剤等による副作用、消化管の圧迫・狭窄や手術後の腸管癒着などの原因により起こる消化管通過障害、脳腫瘍・脳出血・髄膜炎・脳への放射線照射などによる脳圧上昇等の原因により起こる嘔気、嘔吐の治療および/または予防、腸閉塞、十二指腸潰瘍または虫垂炎等を原因とする急性便秘、神経障害、低栄養、全身衰弱、ビタミン欠乏症、貧血、感受性低下または機械的刺激不足等を原因とする弛緩性便秘、ストレス等を原因とするけいれん性便秘の治療および/または予防に対して有効である。
本発明化合物は脳移行性が低いため、疼痛を伴う疾患(例えば癌性疼痛(骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み)、AIDS等)の患者に対して投与されるオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害することなく、オピオイド受容体アゴニストにより誘発される嘔気、嘔吐、便秘等の副作用に対して高い軽減効果を示す。また、本発明化合物はオピオイド受容体に対して純粋なアンタゴニスト活性を有し、hERGチャンネル阻害作用が弱く、心毒性の懸念がない、等の安全性の面における利点も有している。さらに、本発明化合物は高い経口吸収性、ヒト血漿中における高い安定性、高いバイオアベイラビリティー等の体内動態における有利な特徴をも有しており、医薬品として非常に有効である。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気、嘔吐、便秘に対して本発明化合物を投与する場合、その投与はオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。これらの2種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではない。例えば、本発明化合物をオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与する場合、オピオイド受容体アゴニストの投与直後〜約3日以内、好ましくは投与直後〜約1日以内であれば、より有効に作用する。また、オピオイド受容体アゴニスト投与前に本発明にかかる化合物を投与する場合、オピオイド受容体アゴニスト投与直前〜約1日前、好ましくは直前〜約12時間前であれば、より有効に作用する。
本発明化合物を嘔気、嘔吐および/または便秘治療剤および/または予防剤として投与する際には、他の嘔気、嘔吐および/または便秘治療剤および/または予防剤と併用してもよい。例えば、塩酸オンダンセトロン、副腎皮質ステロイド(メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン等)、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チミペロン、ペルフェナジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸クロルプロマジン、ドロペリドール、刺激性緩下薬(センノシド、ピコスルファートナトリウムなど)、浸透圧性緩下薬(ラクツロース)や塩類緩下薬(酸化マグネシウムなど)等との併用が可能である。
また、本発明化合物とオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を組み合わせた配合剤、本発明化合物と他の嘔気、嘔吐および/または便秘治療剤および/または予防剤を組み合わせた配合剤として投与することも可能である。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。好ましくは経口剤である。
また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
本発明化合物は、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物および/または他の嘔気、嘔吐および/または便秘治療剤および/または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤を配合した合剤とすることも可能である。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1μg〜1g/日であり、好ましくは0.01〜200mg/日であり、非経口投与の場合には通常1μg〜10g/日であり、好ましくは0.1〜2g/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。