JP4323547B2 - ６，７−不飽和−７−カルバモイル置換モルヒナン誘導体 - Google Patents

６，７−不飽和−７−カルバモイル置換モルヒナン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、悪心、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤、特にオピオイド受容体（例えばオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用（嘔気、嘔吐および／または便秘等）の軽減および／または予防剤として有用な６，７−不飽和−７−カルバモイル置換モルヒナン誘導体に関する。
モルヒネ等のオピオイド受容体アゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮痛剤として使用されているが、副作用として強い悪心、嘔気、嘔吐、便秘、尿閉、痒みなどを誘発する。種々の制吐薬や抗便秘薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効果を示すとは言えず、患者のＱＯＬ改善のためにも優れた副作用軽減剤が求められている。
特許文献１、２、非特許文献１には、モルヒナン誘導体がオピオイドμ作動薬の誘発する嘔気、嘔吐の治療または予防に有効である旨記載されており、非特許文献２には、６，７−飽和−７−カルバモイル置換モルヒナン誘導体がオピオイドδ受容体拮抗作用を有することが記載されている。しかし、いずれにも本発明化合物については記載も示唆もされていない。
国際特許出願公開ＷＯ２００４／００７５０３号パンフレット 国際特許出願公開ＷＯ９５／１３０７１号パンフレット Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１、４１７７−４１８０（１９９８） Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、５２（６）、７４７−７５０（２００４）
嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤として有用な６，７−不飽和−７−カルバモイル置換モルヒナン誘導体を提供する。
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
Figure 0004323547
 （式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、または置換基を有していてもよいアリールスルホニルであるか、Ｒ１およびＲ２は結合するＮ原子と一緒になって置換基を有していてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Figure 0004323547
 （ここで環Ａおよび環Ｂは各々独立して置換基を有していてもよく、さらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
破線が結合の存在を示すとき、ｐは０であり、
破線が結合の不存在を示すとき、ｐは１であり、Ｒａは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、Ｒｂは水素またはオキソである）であってもよく、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（１’）式（Ｉ）：
Figure 0004323547
 （式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であるか、Ｒ１およびＲ２は結合するＮ原子と一緒になって置換基を有していてもよいヘテロ環を形成し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ５は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ３がヒドロキシである、上記（１）または（1’）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）Ｒ３が置換基を有していてもよいアミノである、上記（１）または（1’）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（４）Ｒ３が置換基を有してもよいアリールスルホニルで置換されたアミノである、上記（１）または（1’）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（５）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである、上記（１）〜（４）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（６）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアリールで置換されていてもよいヘテロ環式基もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル、低級アルキルカルボニルで置換されたシクロアルキル、または低級アルコキシもしくはアリールで置換されたヘテロ環式基であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである、上記（１）〜（５）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（７）上記（１）〜（６）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物、
（８）上記（１）〜（６）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするオピオイド受容体拮抗剤、
（９）上記（１）〜（６）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤、
（１０）上記（１）〜（６）、または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防剤、
（１１）副作用が嘔気、嘔吐および／または便秘である、上記（１０）記載の治療および／または予防剤、
（１２）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１０）または（１１）記載の治療および／または予防剤、
（１３）嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１４）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１５）上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防方法、
（１６）上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防方法、
（１７）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される副作用の軽減および／または予防のために効果的な量の上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤、
（１８）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防のために効果的な量の上記（１）〜（６）または（1’）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤
（１９）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１７）または（１８）記載の鎮痛剤、
を提供する。
本発明化合物（Ｉ）は嘔気、嘔吐、便秘、特にオピオイド受容体（例えばオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気、嘔吐、便秘の治療および／または予防作用を有し、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を投与されるまたは投与中の患者の副作用軽減剤として有用である。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」のハロゲン部分も同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１-エチルプロピル等である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル（ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲノ低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、シアノカルバモイル、低級アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいアリールおよびヘテロ環式基である）、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルケニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環オキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「アシルアミノ低級アルキル」、「アシルオキシ低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「カルボキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルアミノ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルカルバモイル」、「低級アルキルカルボニル」、「シアノ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキレンジオキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。Ｒ５における低級アルケニルは、好ましくはアリルである。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様である。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、スルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基と同様である。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。これらはさらに任意の位置で後述の「アリール」または後述の「ヘテロ環式基」と縮合していてもよい。
Ｒ１またはＲ２における「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
Ｒ５における「シクロアルキル低級アルキル」としてはシクロプロピルメチルが好ましい。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基は上述の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、シクロアルキルの結合手を有する炭素原子に置換してもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２における「シクロアルケニル」としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが好ましい。
「シクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は上記「シクロアルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」と同様である。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールアミノ」、「アリールカルバモイル」、「アリールスルホニルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいフェニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、上述の置換基群α、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたフェニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたフェノキシ、または低級アルキレンジオキシ等が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、チオラニル、チエタニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環式基である。
Ｒ１またはＲ２における「ヘテロ環式基」としては、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが好ましい。ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルがより好ましい。ピリジル、ピリミジニルが特に好ましい。
Ｒ１またはＲ２における「ヘテロ環式基で置換されていてもよい低級アルキル」のへテロ環式基としてはイソキサゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルが好ましい。特にオキサジアゾリルが好ましい。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環低級アルキル」のヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基としては上述の置換基群αおよびオキソからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。置換基は任意の位置に置換することができ、ヘテロ環式基の結合手を有する炭素原子または窒素原子に置換してもよい。
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝の鎖状脂肪族アシル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７の環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルを包含する。ここで「鎖状脂肪族」とは上記「低級アルキル」、上記「低級アルケニル」、および上記「低級アルキニル」を包含する。「環状脂肪族」とは上記「シクロアルキル」および上記「シクロアルケニル」を包含する。ヘテロ環カルボニルのヘテロ環部分も上記「ヘテロ環式基」と同様である。アシルの具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、モルホリノカルボニル等を包含する。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アシルアミノ低級アルキル」および「アシルオキシ低級アルキル」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」または「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基は、「アシル」が鎖状脂肪族アシルの場合、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様であり、「アシル」が環状脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルの場合、上述の置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
Ｒ１とＲ２が結合するＮ原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよいヘテロ環」とは、Ｒ１とＲ２が結合するＮ原子を含み、さらにＮ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員のヘテロ環を包含する。例えば、
Figure 0004323547
 （式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである）
である場合を包含する。好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキル等で置換されていてもよい飽和へテロ環（モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環等）である。
「Ｒ１とＲ２が結合するＮ原子と一緒になって形成する置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基は、上記「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基と同様である。
Figure 0004323547
 とは、例えば以下のようなものを包含する。
Figure 0004323547
 （Ｒａは前記と同義であり、Ｒは水素または置換基群αから選択される基である）
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、化合物（Ｉ）のＲ３がヒドロキシである場合、化合物（Ｉ）はその他の互変異性体、すなわち下記に示される化合物（Ｉ’）を含有する。
Figure 0004323547
本発明化合物（Ｉ）は下記の方法により製造することができる。
（Ａ法）
Figure 0004323547
 （式中、ＲＡはエステル残基であり、ＲＢは水素またはヒドロキシ保護基であり、その他の記号は前記と同義）
ここでエステル残基とは、メチル、エチル等の低級アルキル、ベンジル、フェネチル等のアリール低級アルキル、アセチルオキシメチル等のアシルオキシ低級アルキル等を包含する。
ヒドロキシ保護基とは、特に限定されないが、例えば低級アルキル（メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アシル（アセチル等）またはアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル等）が挙げられる。
（第１工程）
まず、公知化合物またはそれらから誘導される化合物（ＩＶ）を常法により脱保護する。
例えば、保護基がベンジルである場合、適当な溶媒（酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸、希塩酸等またはこれらの混合物）に溶解または懸濁し、パラジウム触媒（水酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−酸化アルミニウム、パラジウム黒等）を用い、水素化反応により化合物（ＩＩＩ）を得る。反応は約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃付近で約１５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間程度反応させればよい。
（第２工程）
次に、得られた化合物（ＩＩＩ）を直接アミド化し、化合物（Ｉａ）を得る。
例えば、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＩ）を、アミン化合物（アンモニア、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン等）存在下または非存在下、適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、２−メトキシエタノールまたはジエチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物等）中または無溶媒で加熱して反応させればよい。約０℃〜約２５０℃、好ましくは約８０℃〜約２００℃付近で約３０分〜約２４時間、好ましくは約１〜１２時間反応させる。
また、反応を効率よく進めるためにはマイクロ波照射により反応させてもよい。反応温度、照射時間は特に限定されないが、約１００℃〜約２００℃付近で約５分〜約５時間、好ましくは約１０分〜約１時間である。溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、エチレングリコール、グリセリン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の極性溶媒を用いることが好ましい。
目的とする化合物（Ｉ）のＲ４が低級アルキルである場合には、任意の段階で通常のエーテル化反応を行うことにより、目的化合物を得ることができる。
（Ｂ法）
Figure 0004323547
 （式中、Ｒ３ａはヒドロキシまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシであり、その他の記号は前記と同義）
（第１工程）
目的とする化合物（Ｉ）のＲ３が置換基を有していてもよい低級アルコキシである場合、まず公知化合物（ＩＶ）を常法により、エーテル化する。
例えば、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンアセトニトリル、水またはそれらの混合物）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウムまたは金属ナトリウム等）存在下、あるいは光延反応の条件下で、目的化合物に対応するＲ３ａ基を有するアルキル化剤またはアルコールと反応させ、化合物（ＶＩＩ）を得る。反応は約−７０〜１８０℃、好ましくは約０〜１５０℃付近で約１５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間反応させればよい。
（第２工程）
次に化合物（ＶＩＩ）を加水分解し、化合物（ＶＩ）を得る。適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等またはこれらの混合物）中、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等）を用い、氷冷下〜溶媒の還流温度で約１５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間程度反応させればよい。
（第３工程、第４工程）
次に化合物（ＶＩ）をアミド化し、得られた化合物（Ｖ）を脱保護すれば目的化合物（Ｉｂ）が得られる。これらの反応はそれぞれ上記Ａ法第２工程、第１工程と同様の方法で行えばよい。アミド化工程は必要であれば縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、等）存在下で反応させればよい。
また、目的とする化合物（Ｉ）のＲ４が低級アルキルである場合は、上述の通り任意の段階でエーテル化反応を行えばよい。
（Ｃ法）
Figure 0004323547
 （式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ３ｂは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、その他の記号は前記と同義）
（第１工程）
目的とする化合物（Ｉ）のＲ３が上記Ｒ３ｂである場合、公知化合物（ＩＶ）に脱離基Ｌ（例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、リン酸エステル等）を導入する。例えば、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはこれらの混合物等を用い、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、アンモニア、ジメチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン等）存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホニルクロリド、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドまたは種々のりん酸エステル化試薬等と反応させる。
（第２工程）
Figure 0004323547
こうして得られた化合物（ＶＩＩＩ）を公知の置換基導入反応に付し、化合物（ＩＸ）を得る。
（第３工程、第４工程、第５工程）
化合物（ＩＸ）を上記Ｂ法第２工程、Ａ法第２工程、Ａ法第１工程と同様の方法により加水分解、アミド化、脱保護し、目的化合物（Ｉｃ）を得る。
また、目的とする化合物（Ｉ）のＲ４が低級アルキルである場合は、上述の通り、任意の段階でエーテル化反応を行えばよい。
（Ｄ法）
上記Ｃ法の第１工程により化合物（ＶＩＩＩ）を得、Ｃ法第４工程の方法に従ってアミド化した後に、Ｃ法第２工程、第３工程、第５工程の方法に従って置換基Ｒ３ｂの導入、脱保護、加水分解反応に付して目的化合物（Ｉ）を得ることもできる。
こうして得られた本発明化合物はいずれもオピオイド受容体拮抗活性を有しており、医薬として有用であるが、式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に以下の化合物が好ましい。
ａ）Ｒ１が水素または低級アルキルである化合物、
ｂ）Ｒ１が水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物、
ｃ）Ｒ２が
(c-i)置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基群βとはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、低級アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシおよび低級アルキレンジオキシ）、
(c-ii)置換基群β、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(c-iii)置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキル、
(c-iv)置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル
(c-v)置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環式基または、
(c-vi) 置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロ環低級アルキルである化合物、
ｄ）Ｒ２が
(d-i)ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノもしくはアリールオキシで置換されていてもよい低級アルキル、
(d-ii)ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、低級アルキルスルホニルもしくは低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、
(d-iii)低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよいアリール低級アルキル、
(d-iv)低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロアルキル
(d-v)低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよいヘテロ環式基または、
(d-vi)低級アルキルもしくはアリールで置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、
である化合物、
ｅ）Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と一緒になって５員または６員の飽和ヘテロ環を形成する化合物、
ｆ）Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシである化合物、
ｇ）Ｒ３がヒドロキシである化合物、
ｈ）Ｒ３が置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノである化合物
ｉ）Ｒ３がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノである化合物、
ｊ）Ｒ４が水素またはメトキシである化合物
ｋ）Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｌ）Ｒ５がシクロプロピルメチルまたはアリルである化合物、
ｍ）Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｎ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-i）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｏ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-i）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｐ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-i）であり、Ｒ３がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｑ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-i）であり、Ｒ３がハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニルで置換されたアミノであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｒ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-ii）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｓ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-ii）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルある化合物、
ｔ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-iii）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｕ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-iii）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｖ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-iv）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｗ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-iv）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｘ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-v）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ｙ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-v）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ｚ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-vi）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ａａ）Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が上記(ｄ-vi）であり、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
ａｂ）Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と一緒になって５員または６員の飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである化合物、
ａｃ）Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と一緒になって５員または６員の飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである化合物、
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルであり、ＮＲ1Ｒ2およびＲ３の組み合わせ（ＮＲ１Ｒ２、Ｒ３）が以下のものである化合物。
Figure 0004323547
Figure 0004323547
Figure 0004323547
Figure 0004323547
Figure 0004323547
Figure 0004323547
 ただし、上記表中、ＣＲ９Ｒ１０は以下の記号で示される。
Figure 0004323547
Figure 0004323547
(AA,VA), (AA,VB), (AA,VC), (AA,VD), (AA,VE), (AA,VF), (AA,VG), (AA,VH), (AA,VI), (AA,VJ), (AA,VK), (AA,VL), (AA,VM), (AA,VN), (AA,VO), (AA,VP), (AA,VQ), (AA,VR), (AA,VS), (AA,VT), (AA,VU), (AA,VV), (AA,VW), (AA,VX), (AA,VY), (AA,VZ), (AA,WA), (AA,WB), (AA,WC), (AB,VA), (AB,VB), (AB,VC), (AB,VD), (AB,VE), (AB,VF), (AB,VG), (AB,VH), (AB,VI), (AB,VJ), (AB,VK), (AB,VL), (AB,VM), (AB,VN), (AB,VO), (AB,VP), (AB,VQ), (AB,VR), (AB,VS), (AB,VT), (AB,VU), (AB,VV), (AB,VW), (AB,VX), (AB,VY), (AB,VZ), (AB,WA), (AB,WB), (AB,WC), (AC,VA), (AC,VB), (AC,VC), (AC,VD), (AC,VE), (AC,VF), (AC,VG), (AC,VH), (AC,VI), (AC,VJ), (AC,VK), (AC,VL), (AC,VM), (AC,VN), (AC,VO), (AC,VP), (AC,VQ), (AC,VR), (AC,VS), (AC,VT), (AC,VU), (AC,VV), (AC,VW), (AC,VX), (AC,VY), (AC,VZ), (AC,WA), (AC,WB), (AC,WC), (AD,VA), (AD,VB), (AD,VC), (AD,VD), (AD,VE), (AD,VF), (AD,VG), (AD,VH), (AD,VI), (AD,VJ), (AD,VK), (AD,VL), (AD,VM), (AD,VN), (AD,VO), (AD,VP), (AD,VQ), (AD,VR), (AD,VS), (AD,VT), (AD,VU), (AD,VV), (AD,VW), (AD,VX), 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本明細書中における、「嘔気、嘔吐および／または便秘」とは、オピオイド受容体（特にオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物を摂取することにより誘発される悪心、嘔気、嘔吐および／または便秘を包含する。「オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物」としては、具体的にはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられ、特にモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である場合には本発明化合物は特に有効である。
本発明化合物の嘔気または嘔吐に対する影響は、例えば以下のような試験により確認することができる。
摂餌約30分後にフェレットに各被験物質を投与する。被験物質は5％キシリトールに溶解し、5 mg/kgとなるよう投与する。被験液投与30分後にモルヒネ0.6 mg/kgを皮下投与し、モルヒネ投与後30分まで肉眼的に嘔吐症状の観察を行う。
嘔気（腹部のリズミカルな収縮運動）、嘔吐（嘔吐物を排泄する嘔吐行為もしくはその類似行為）のそれぞれについて出現回数、潜時時間（モルヒネ投与から嘔吐症状の初回出現までの時間）及び持続時間（初回嘔吐から最終嘔吐までの時間）を集計する。
また、本発明化合物の便秘に対する影響は、例えば以下のような試験により確認することができる。
１）試験食（色素）の調製
0.5 w/v% エバンスブルー水溶液を用いて2.5w/v% カルボキシメチルセルロース塩溶液を調製し、試験食とする。
２）使用動物
例えばWistar系雄性ラット（6-7週齢）を用いればよい。試験開始の約20時間以上前から絶食にし、水は自由に摂取させる。
３）被験物質ならびに媒体
被験物質を溶媒（DMAA/Solutol/5%メグルミン＝15/15/70）に溶解する。
DMAA：N,N-ジメチルアセトアミド
Solutol：Solutol（登録商標）HS15
メグルミン：D(-)-N-メチルグルカミン
モルヒネ塩酸塩は生理食塩液に溶解する。
被験物質、上記溶媒およびモルヒネは全て2 mL/kgの液量を投与する。
４）試験方法
被験物質0.03, 0.1, 0.3, 1および 3mg/kg（被験物質投与群）または上記溶媒（溶媒投与群）を皮下投与し、75分後に全ての群にモルヒネ3 mg/kgを皮下投与する。対照群として、上記溶媒を皮下投与し、75分後に生理食塩液を投与する。
試験食2 mL/ラットはモルヒネ投与30分後に経口投与する。試験食の投与15分後（被験物質投与120分後）に胃噴門部近傍の食道から回盲部までを摘出する。胃幽門部から回盲部までの距離（小腸の全長）および色素到達先端部までの距離（色素移動距離）を測定する。
５）データ処理
輸送率（%）=（色素移動距離(cm)／小腸の全長(cm)）×100
M.P.E(%)=｛（被験物質投与群の各個体の小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）／（対照群の平均小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）｝×１００
ED50値は%MPEを用い、対照群の値を100%として、SASプログラムの回帰の逆推定によって算出する。
本発明化合物は、オピオイド受容体（特にオピオイドδ、μ受容体）拮抗作用を有している。従って、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に誘発される嘔気・嘔吐・便秘の他、急性消化不良、急性アルコール中毒、食中毒、感冒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、腸閉塞、虫垂炎、腹膜炎、胆石症、肝炎、肝臓炎、脳炎、髄膜炎、脳圧亢進、頭部外傷、乗り物酔い、つわり、化学療法による副作用、放射線療法による副作用、抗癌剤等による副作用、消化管の圧迫・狭窄や手術後の腸管癒着などの原因により起こる消化管通過障害、脳腫瘍・脳出血・髄膜炎・脳への放射線照射などによる脳圧上昇等の原因により起こる嘔気、嘔吐の治療および／または予防、腸閉塞、十二指腸潰瘍または虫垂炎等を原因とする急性便秘、神経障害、低栄養、全身衰弱、ビタミン欠乏症、貧血、感受性低下または機械的刺激不足等を原因とする弛緩性便秘、ストレス等を原因とするけいれん性便秘の治療および／または予防に対して有効である。
本発明化合物は脳移行性が低いため、疼痛を伴う疾患（例えば癌性疼痛（骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤、便秘または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、ＡＩＤＳ等）の患者に対して投与されるオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害することなく、オピオイド受容体アゴニストにより誘発される嘔気、嘔吐、便秘等の副作用に対して高い軽減効果を示す。また、本発明化合物はオピオイド受容体に対して純粋なアンタゴニスト活性を有し、ｈＥＲＧチャンネル阻害作用が弱く、心毒性の懸念がない、等の安全性の面における利点も有している。さらに、本発明化合物は高い経口吸収性、ヒト血漿中における高い安定性、高いバイオアベイラビリティー等の体内動態における有利な特徴をも有しており、医薬品として非常に有効である。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気、嘔吐、便秘に対して本発明化合物を投与する場合、その投与はオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。これらの２種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではない。例えば、本発明化合物をオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与する場合、オピオイド受容体アゴニストの投与直後〜約３日以内、好ましくは投与直後〜約１日以内であれば、より有効に作用する。また、オピオイド受容体アゴニスト投与前に本発明にかかる化合物を投与する場合、オピオイド受容体アゴニスト投与直前〜約１日前、好ましくは直前〜約１２時間前であれば、より有効に作用する。
本発明化合物を嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤として投与する際には、他の嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤と併用してもよい。例えば、塩酸オンダンセトロン、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン等）、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チミペロン、ペルフェナジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸クロルプロマジン、ドロペリドール、刺激性緩下薬（センノシド、ピコスルファートナトリウムなど）、浸透圧性緩下薬（ラクツロース）や塩類緩下薬（酸化マグネシウムなど）等との併用が可能である。
また、本発明化合物とオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を組み合わせた配合剤、本発明化合物と他の嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤を組み合わせた配合剤として投与することも可能である。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。好ましくは経口剤である。
また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
本発明化合物は、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物および／または他の嘔気、嘔吐および／または便秘治療剤および／または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤を配合した合剤とすることも可能である。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
化合物（Ｉ−４）の製造
Figure 0004323547
（第一工程）７−エトキシカルボニルナルトレキソン
非特許文献２記載の３−Ｏ−ベンジル−７−エトキシカルボニルナルトレキソン（１１．１６ｇ，２２．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の懸濁液に水酸化パラジウム（パールマン触媒）（１．２ｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間激しく撹拌した。触媒を濾別した後、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化を行い、標題化合物を無色結晶として８．９６ｇ（９２％）得た。
NMR（300MHz, CDCl3）
δ0.14-0.17 (m, 2H), 0.55-0.58 (m, 2H), 0.86 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 3H), 1.67 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.02 (dd, 1H, J = 1.2, 16.2 Hz), 2.20-2.79 (m, 8H), 3.08 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 3.24 (br, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 5.17 (br, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.1Hz), 12.12 (s, 1H).
元素分析（C23H27NO6・0.2H2O）
（理論値）C, 66.24; H, 6.62; N, 3.36.
（実測値）C, 66.29;H, 6.50; N, 3.45.
（第二工程）７−イソプロピルアミノカルボニルナルトレキソン
第１工程で得られた７−エトキシカルボニルナルトレキソン（２００ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．４１２ｍＬ，４．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下に１８０℃４５分撹拌した。室温まで冷却後、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬを加えて、７０℃で２０分間撹拌を続けた。反応液を冷却後、アンモニア水でｐＨを８．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９４：６）で精製し、標題化合物を１４０ｍｇ、６８％の収率で得た。
NMR(300MHz, d6-DMSO)
δ0.12-0.15 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.41 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 1.85 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.04-2.62 (m, 8H), 3.04 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.40 (br d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.16 (s, 1H), 14.50 (s, 1H).元素分析（C24H30N2O5・0.2H2O）
（理論値）C, 67.02; H, 7.12; N, 6.51.
（実測値）C, 67.02;H, 7.20; N, 6.49.
化合物（Ｉ−４４）の製造
Figure 0004323547
（第一工程）３−Ｏ−ベンジル−７−エトキシカルボニル−６−Ｏ−メチルナルトレキソン
非特許文献２記載の３−Ｏ−ベンジル−７−エトキシカルボニルナルトレキソン（５０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１，１’−アゾジカルボニルピペリジン（３７９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ｎ−トリブチルホスフィン（３７０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）とメタノール（４１μｌ，１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標題化合物（４２１ｍｇ，８１％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3,δppm): 0.10-0.20 (m, 2H), 0.50-0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15-2.80 (m, 8H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.18 (br s, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 5H)
（第二工程）３−Ｏ−ベンジル−７−イソプロピルアミノカルボニル−６−Ｏ−メチルナルトレキソン
第一工程で得られた３−Ｏ−ベンジル−７−エトキシカルボニル−６−Ｏ−メチルナルトレキソン（１４５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）混合溶液に、５０％水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し０．５Ｍクエン酸溶液を加えてｐＨ＝４に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣３−Ｏ−ベンジル−７−カルボキシ−６−Ｏ−メチルナルトレキソンは精製することなく次反応に用いた。上記残渣のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（１６μＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製することにより、標題化合物（３９ｍｇ，４４％）を無色フォームとして得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.10-0.20 (m, 2H), 0.50-0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 1.13 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.08-2.80 (m, 8H), 2.99-3.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 5.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 6H)
（第３工程）７−イソプロピルアミノカルボニル−６−Ｏ−メチルナルトレキソン
第二工程で得られた３−Ｏ−ベンジル−７−イソプロピルアミノカルボニル−６−Ｏ−メチルナルトレキソン（３３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（３３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製することにより、標題化合物（１３ｍｇ，４１％）を無色フォームとして得た。
1H NMR (CDCl3,δppm): 0.10-0.15 (m, 2H), 0.50-0.70 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.12 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.06-2.80 (m, 8H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
Figure 0004323547
 （式中、Bnはベンジル、Meはメチル、Etはエチルを示す）
（第一工程）
化合物（1）（28.7 g, 57.0 mmol）のテトラヒドロフラン（250 mL）溶液を−10℃に冷却し、1,1'―アゾジカルボニルピペリジン（21.6 g, 85.5 mmol）、トリｎ−ブチルホスフィン（21.4 mL, 85.5 mmol）とベンジルアルコール（6.50 mL, 62.7 mmol）を順次加え、室温で6時間45分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１ ）にて精製することにより、目的物（2）（33.8 g）を淡黄色油状物として定量的に得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.10-0.20 (m, 2H), 0.50-0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-3.60 (m, 11H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.10-5.35 (m, 5H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.50 (m, 10H)
（第二工程）
第一工程で得られた化合物（2）（33.8 g, 57.0 mmol）のメタノール（130 mL）とジオキサン（43 mL）混合溶液に、４N−水酸化カリウム水溶液（43 mL）を加え、50℃で14時間35分間撹拌した。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮し、残渣に氷水及び2N−塩酸水溶液を加えてpH = 3−4に調製し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエーテルにて粉末化することにより、目的物（3）（24.8 g, 77%）を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.20-0.40 (m, 2H), 0.50-0.65 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.30-3.60 (m, 11H), 5.00-5.25 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.52 (m, 10H)
（第三工程）
第二工程で得られた化合物（3）（350 mg, 0.619 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（142 mg, 0.743 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（100 mg, 0.743 mmol）、ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（114 mg, 0.743 mmol）とN−メチルモルホリン（82 μL, 0.743 mmol）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１ ）にて精製することにより、目的物（4）（300 mg, 73%）を淡黄色フォームとして得た。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.08-0.20 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.55-2.80 (m, 11H), 3.62 (s, 3H), 4.85 (br s, 1H), 5.13-5.40 (m, 5H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.48 (m, 10H), 7.94 (s, 1H)
（第四工程）
第三工程で得られた化合物（4）（290 mg, 0.436 mmol）のメタノール（4 mL）溶液に、水酸化パラジウム（60 mg）を加え、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルにて結晶化することにより、目的物（Ｉ−４９）（181 mg, 86%）を無色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.10-0.20 (m, 2H), 0.40-0.57 (m, 2H), 0.84 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.40-3.40 (m, 11H), 3.55 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 13.78 (br s, 1H)
同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成することができる。以下に構造式および物理恒数を示す。
表中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒｉはイソプロピル、Ｐｈはフェニルを示す。
また、表中、
Figure 0004323547
 を示す。
Figure 0004323547
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試験例１ オピオイドδ受容体の結合試験
１）結合試験用膜標品の調製法
‐80℃に保存しておいたラット大脳（Slc:SD）を供試した。重量測定した大脳に氷冷した20倍量の10ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.0）を加え、ヒストコロン（NITI-ON）にてホモジナイズ（25000rpm、30秒）し、36600×gで20分間遠沈した。得られたペレットに15mLの同緩衝液を加え、同様にヒストコロン処理後、遠沈した。この洗浄操作は2回実施した。遠沈後、得られたペレットに15mLの50ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.4）を加えヒストコロン処理し、最終10倍量の同緩衝液に再懸濁したものを粗膜画分とした（Life Sci. 48, 111-116, 1991）。調製した膜標本は‐80℃に凍結保存し、試験時に急速融解して同上の遠心並びにヒストコロン処理後、50ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.4）にて約900μg/mLに希釈して実験に用いた。膜標本の蛋白濃度測定にはMicro BCA Protein Assay Kit（PIERCE）を用いた。
２）δ受容体結合試験実施方法並びにデータ解析
10倍階段希釈した10μlの被検化合物にリガンドとして最終3ｎMの[3H]-DADLE（51.5Ci/mmol:PerkinElmer）を10μl加えた。100ｍM 塩化コリン、3mM MnCl2および100nM DAMGOを添加した480μlのラット大脳膜画分をチューブに入れ、25℃、2時間インキュベートした。インキュベート後、予め0.5% ポリエチレンイミン処理したWhatman GF/Cフィルター上に吸引ろ過し、氷冷10ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.4）2.5mLにて4回洗浄した。洗浄後、液体シンチレーションカウンター用のミニバイアルにフィルターを移し、シンチレーター(CleasolＩ)を5mL加え、一晩静置後液体シンチレーションカウンターTri-Carb 2200CA (PACKARD) にて3分間の放射活性を測定した。データ解析用の全結合（Total bound：TB）にはDMSOを、また非特異的結合（Non-specific bound：NB）には20μM レバロルファンを用い、被検化合物のKi値は予めScatchard plot解析により求めたリガンドのKD値（2.93nM）を用いて算出した。
結果を表５５に示す。
Figure 0004323547
 以上の結果より、化合物（Ｉ）はオピオイドδ受容体に対し親和性を有することがわかる。
試験例２ オピオイドμ受容体の結合試験
１）結合試験用膜標品の調製法
‐80℃に保存したラット大脳（Slc:SD）を供試した。重量測定した大脳に氷冷した20倍量の10ｍMトリス塩酸緩衝液（pH7.0）を加え，ヒストコロン（NITI-ON）にてホモジナイズ（25000rpm，30秒）し，36600×gで20分間遠沈した。得られたペレットに15mLの同緩衝液を加え，同様にヒストコロン処理後，遠沈した。この洗浄操作は2回実施した。遠沈後，得られたペレットに15mLの50ｍMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）を加えヒストコロン処理し，最終10倍量の同緩衝液に再懸濁したものを粗膜画分とした（Life Sci. 48, 111-116, 1991）。調製した膜標本は‐80℃に凍結保存し，試験時に急速融解して同上の遠心並びにヒストコロン処理後，50ｍMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）にて約900μg/mLに希釈して実験に用いた。膜標本の蛋白濃度測定にはMicro BCA Protein Assay Kit（PIERCE）を用いた。
２）μ受容体結合試験実施方法並びにデータ解析
10倍階段希釈した10μlの被検化合物にリガンドとして最終2ｎMの [3H]-DAMGO（51.0Ci/mmol:PerkinElmer）を10μl加え，さらに480μlのラット大脳膜画分をチューブに入れ，25℃，2時間インキュベートした。インキュベート後，予め0.5% ポリエチレンイミン処理したワットマンGF/Cフィルター上に吸引ろ過し，氷冷10ｍMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）2.5mLにて4回洗浄した。洗浄後，液体シンチレーションカウンター用のミニバイアルにフィルターを移し，シンチレーター(クリアゾルI)を5 mL加え，一晩静置後液体シンチレーションカウンターTri-Carb 2900CA (PACKARD) にて3分間の放射活性を測定した。データ解析用の全結合（Total bound：TB）にはDMSOを，また非特異的結合（Non-specific bound：NB）には20μMレバロルファンを用いた。被検化合物のKi値は，予めScatchard plot解析により求めたリガンドのKD値（1.72nM）を用いて算出した（Anal. Biochem. 107(1), 220-239, 1980）。
結果を表５６に示す。
Figure 0004323547
試験例３ マウス炭末輸送試験
１）試験食（炭末）の調製
10 w/v% アラビアゴム水溶液を用いて5w/v% 活性炭末液を調製し、試験食とした。
２）使用動物
ddY系雄性マウス（5-6週齢）を用いた。試験開始の約20時間以上前から絶食にし、水は自由に摂取させた。
３）被験物質ならびに媒体
被験物質を溶媒（DMAA/Solutol/5%メグルミン＝15/15/70）に溶解した。
DMAA：N,N-ジメチルアセトアミド
Solutol：Solutol（登録商標）HS15
メグルミン：D(-)-N-メチルグルカミン
モルヒネ塩酸塩は生理食塩液に溶解した。被験物質、上記溶媒およびモルヒネは全て10 mL/kgの液量を投与した。
４）試験方法
被験物質 3mg/kg（被験物質投与群）または上記溶媒（溶媒投与群）を皮下投与し、15分後に全ての群にモルヒネ3 mg/kgを皮下投与した。対照群として、上記溶媒を皮下投与し、15分後に生理食塩液を投与した。
試験食10 mL/kgはモルヒネ投与15分後に経口投与した。試験食の投与30分後（被験物質投与60分後）に胃噴門部近傍の食道から回盲部までを摘出した。胃幽門部から回盲部までの距離（小腸の全長）および炭末到達先端部までの距離（炭末移動距離）を測定した。モルヒネによる炭末輸送抑制作用に対する拮抗作用は次の式を用いてMPE(%)として算出した。結果を表５７に示す。
輸送率（%）=（炭末移動距離(cm)／小腸の全長(cm)）×100
M.P.E(%)=｛（被験物質投与群の各個体の小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）／（対照群の平均小腸輸送率(%)−溶媒投与群の平均小腸輸送率(%)）｝×１００
Figure 0004323547
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明化合物は嘔気、嘔吐および／または便秘等の副作用軽減剤として有用である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004323547
    （式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、置換基を有していてもよいアリールスルホニルであるか、Ｒ１およびＲ２は結合するＮ原子と一緒になって置換基を有していてもよいヘテロ環を形成し、
    Ｒ３は水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、
    Figure 0004323547
    （ここで環Ａおよび環Ｂは各々独立して置換基を有していてもよく、さらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環であり、
    破線は結合の存在または不存在を示し、
    破線が結合の存在を示すとき、ｐは０であり、
    破線が結合の不存在を示すとき、ｐは１であり、Ｒａは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、Ｒｂは水素またはオキソである）であってもよく、
    Ｒ４は水素または低級アルキルであり、
    Ｒ５は水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニルである）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ３がヒドロキシである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ３が置換基を有していてもよいアミノである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１が水素または低級アルキルであり、Ｒ２が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、Ｒ５がシクロプロピルメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアリールで置換されていてもよいヘテロ環式基もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル、低級アルキルカルボニルで置換されたシクロアルキル、または低級アルコキシもしくはアリールで置換されたヘテロ環式基であり；Ｒ３がヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がシクロプロピルメチルである、請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするオピオイド受容体拮抗剤。
  8. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防剤。
  9. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防剤。
  10. 副作用が嘔気、嘔吐および／または便秘である、請求項９記載の治療および／または予防剤。
  11. オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項９または１０記載の治療および／または予防剤。
  12. 嘔気、嘔吐および／または便秘の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
  13. オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される副作用の軽減および／または予防のために効果的な量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2905541C (en) * 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
JP5252391B2 (ja) * 2008-02-21 2013-07-31 学校法人北里研究所 オキサビシクロ［２．２．２］オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途
AU2009292631A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
KR20120092592A (ko) * 2009-09-18 2012-08-21 아돌로 코포레이션 위장관 질환을 위한 오피오이드 수용체 길항제의 용도
US20130217672A1 (en) * 2010-05-13 2013-08-22 Green Cross Corporation (+)-3-hydroxymorphinan-based polycycle derivatives
RU2643807C1 (ru) 2010-11-12 2018-02-06 Сионоги Энд Ко., Лтд. Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения
US10952968B2 (en) 2012-05-14 2021-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives
JP7076171B2 (ja) 2016-12-26 2022-05-27 塩野義製薬株式会社 含量均一性を改善した製剤の製造方法
TW202528300A (zh) 2018-04-12 2025-07-16 美商莫菲克醫療股份有限公司 人類整合素α4β7拮抗劑
KR102201609B1 (ko) 2019-04-19 2021-01-12 연성정밀화학(주) 날데메딘의 제조방법
MA57399B1 (fr) 2019-10-16 2025-06-30 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibition de l'intégrine humaine alpha4beta7
EP4062973A4 (en) 2019-11-20 2023-11-29 Shionogi & Co., Ltd 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivative-containing solid formulation
CN111905111B (zh) * 2020-09-16 2023-03-31 地奥集团成都药业股份有限公司 一种评价复方谷氨酰胺组方对腹泻型肠易激综合征疗效的方法
IT202300009864A1 (it) * 2023-05-16 2024-11-16 Procos Spa Processo per la preparazione di naldemedina

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272541A (en) 1978-06-02 1981-06-09 Miles Laboratories, Inc. 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them
US4275205A (en) 1980-05-05 1981-06-23 Miles Laboratories, Inc. 7,7-Ditosyloxymethyl-4,5α-epoxy-morphinan-6-ols
US4347361A (en) 1980-12-10 1982-08-31 Sisa, Incorporated 4,5α-Epoxy-3-hydroxy or methoxy-7-(1-hydroxy-alkyl or 1-oxoalkyl)morphinan-6-one compounds
US4370333A (en) * 1981-06-29 1983-01-25 Sisa, Incorporated 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy 7α-methyl-morphinan-6-one and therapeutic method of treating pain with it
US4443605A (en) * 1982-07-30 1984-04-17 Miles Laboratories, Inc. 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans
US4440932A (en) 1982-09-09 1984-04-03 Miles Laboratories, Inc. 7β-Arylalkyl-7α-methyl-6-oxo or 6α-hydroxy-3-methoxy or 3-hydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl or 17-cycloalkyl-methylmorphinans
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
NZ268969A (en) 1993-07-23 1997-06-24 Toray Industries Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions
US5464841A (en) 1993-11-08 1995-11-07 Univ Minnesota Use of delta opioid receptor antagonists to treat immunoregulatory disorders
AR005423A1 (es) 1996-01-10 1999-06-23 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados.
AU5891600A (en) 1999-07-01 2001-01-22 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Process for synthesizing oxadiazoles
US6451806B2 (en) * 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
AU784541B2 (en) 1999-11-29 2006-04-27 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US20040024004A1 (en) 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
CA2408106A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2004501094A (ja) * 2000-05-05 2004-01-15 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法
DE60109960T2 (de) * 2000-10-31 2006-02-16 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituierte 2,6-methano-3-benzazocine und 3-substituierte morphinane als opioidrezeptorbindende agenzien
KR20030053530A (ko) 2000-11-22 2003-06-28 도레이 가부시끼가이샤 인돌 유도체 및 그 의약용도
KR100901402B1 (ko) * 2001-08-23 2009-06-05 엔.브이.오가논 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법
DE10161963A1 (de) * 2001-12-17 2003-07-03 Johannes Schuetz 6-Aminomorphinanderivate, Herstellungsverfahren dafür und deren Verwendung
DE10229842A1 (de) * 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
JPWO2004007503A1 (ja) 2002-07-11 2005-11-10 東レ株式会社 悪心・嘔吐の治療または予防剤
MXPA05002983A (es) 2002-09-18 2005-06-22 Univ Missouri Analogos de opiato selectivos del receptor opioide d.
US20040157784A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
WO2005105093A2 (en) 2003-08-26 2005-11-10 Duke University METHOD OF ARRESTING THE SIDE EFFECTS OF µ-OPIOID RECEPTOR AGONISTS DURING THEIR ADMINISTRATION
JP5266492B2 (ja) 2004-05-28 2013-08-21 ヒューマン バイオモレキュラル リサーチ インスティテュート 代謝安定性鎮痛薬、疼痛薬物療法及び他の物質の合成
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US7142420B2 (en) 2004-09-20 2006-11-28 Qualcomm, Incorporated Devices and methods for controlling relative movement between layers of an electronic device
WO2006126529A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ６，７－不飽和－７－カルバモイル置換モルヒナン誘導体
RU2643807C1 (ru) 2010-11-12 2018-02-06 Сионоги Энд Ко., Лтд. Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения

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