JP4319038B2 - 鉄塩を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は、クエン酸鉄等の鉄塩を有効成分として含有する抗炎症剤に関する。
先行技術
炎症性腸疾患(IBD)は、特発性疾患である潰瘍性大腸炎(UC)とCrohn病(CD)のほか、細菌・寄生虫・ウイルス・真菌の感染によるもの、放射線・薬剤・化学物質に起因するもの、大腸憩室炎・虚血性腸炎およびその他非特異性炎症性腸疾患が含まれる。このうち潰瘍性大腸炎は、直腸から結腸の粘膜と粘膜下層が侵されるびまん性の慢性炎症性疾患である。本症は原因不明の難病であり、長年月にわたり再燃と緩解を繰り返す例が多い。抗炎症剤を中心とした薬物治療の進歩によって内科的治療でコントロールできる例も増えているが、重症・難治例では最終的に外科的治療が必要となる例が40%を越えており、新たな治療薬の開発が望まれている。本発明の目的は、炎症性腸疾患に有効な新たな治療薬を見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、酸化還元に関与する鉄イオンの働きに着目し、鉄イオンが炎症に中心的な役割を果たす好中球の機能にどの様な影響を及ぼすか検討した。そして、鉄イオンが活性酸素生成・遊走能といった好中球機能を抑制することを見出した。
従来、鉄は過酸化水素H2O2とスーパーオキシドアニオンO2−からヒドロキシラジカル・OHと一重項酸素1O2を生じる反応(Harber−Weiss反応)に必要であり、ヒドロキシラジカルや一重項酸素が強力な酸化作用をもつことから、鉄は活性酸素種の生成系において生体に有害に働くように考えられてきた。しかし今回の研究によって、過剰の鉄を鉄剤を用いて添加することにより、食細胞である好中球の活性酸素生成が抑制されることがわかった。従って鉄剤は、生体にとって有害とは限らず、むしろ抗炎症作用を発揮する可能性が考えられた。
そして、潰瘍性大腸炎患者に鉄剤(クエン酸鉄)を投与したところ、潰瘍性大腸炎の症状を改善することを見出して、発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
1.鉄塩を有効成分として含有して成る抗炎症剤、
2.鉄塩がクエン酸鉄である請求項1に記載の抗炎症剤、
3.鉄塩を有効成分として含有して成る炎症性腸疾患治療剤、
4.炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である3に記載の炎症性腸疾患治療剤、
5.鉄塩がクエン酸鉄である3あるいは4に記載の炎症性腸疾患治療剤、
に関する。
本発明は、上記記載の鉄塩の薬理学上有効量を患者に投与することにより、炎症を治療する方法を提供する。
本発明は、上記記載の鉄塩を、抗炎症剤の製造のために用いる用途を提供する。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明は鉄塩、好ましくは鉄欠乏性貧血の治療に用いられる鉄剤が、炎症、好ましくは炎症性腸疾患、更に好ましくは潰瘍性大腸炎の治療に有効であることを見出したものであるから、鉄欠乏性貧血の治療剤として臨床応用可能な鉄剤を、抗炎症剤、好ましくは潰瘍性大腸炎治療剤として用いることは本発明に含まれるものである。
本発明の鉄塩は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人1日あたり150〜1500mg、好ましくは300〜900mgでありこれを通常1日1〜3回に分けて投与する。
本発明における剤形は特に限定されないが、経口製剤が望ましく、特に望ましくは、散剤、顆粒剤、細粒剤、又は錠剤である。本発明における製剤には、通常用いられる賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、清涼化剤及び/又は着色剤などを加えることができる。また、本発明に係る錠剤は、薬剤に、必要に応じて、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、清涼化剤及び/又は着色剤、コーティング基剤などを加えて、水又は含水有機溶媒で練合後、乾燥した顆粒又は細粒を調製後に、崩壊剤、滑沢剤を加えて調製してもよい。本発明に係る有機溶媒若しくは含水有機溶媒において使用する有機溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、好ましくは、エタノールである。
賦形剤としては、例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、結晶セルロース、エチルセルロース、デキストリン、種々のシクロデキストリン(α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン)およびその誘導体、プルランなどを挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸フマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色4号、食用黄色5号、食用黄色4号アルミニウムレーキ及びベンガラ、三二酸化鉄、食用赤色2号、食用赤色3号及び食用赤色102号などが挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、ハッカ水などが、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウムなどが挙げられる。
コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴールなどが挙げられるが、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルセルロースである。水溶性高分子溶液とは、上記の水溶性高分子基剤を含む水溶液もしくは種々の有機溶媒溶液もしくは含水有機溶媒溶液のいずれでも良い。
本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は2種以上を組み合わせて配合しても良い。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
本発明により、鉄塩、好ましくはクエン酸鉄を潰瘍性大腸炎治療剤として用いることが可能となった。
実施例
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
実施例1 好中球の活性酸素生成に及ぼすクエン酸鉄の影響
1)モルモットの腹腔滲出好中球の調整
モルモットの腹腔に0.17%グリコーゲン溶液を投与し、約15時間後に腹腔を0.4%クエン酸ナトリウム溶液で洗って滲出液を回収した。腹腔滲出液を2回リン酸緩衝液で洗って好中球を調整した。好中球の純度は95%以上である。
2)好中球の活性酸素生成に及ぼすクエン酸鉄の影響
好中球の懸濁液(2×106cells/ml)に1〜10μg/mlのクエン酸鉄を添加して、37℃20分間保温した。この好中球を以下の方法で刺激した。
(a)フォルボールミリステートアセテート(PMA;1μg/ml)を加えて10分間刺激する。
(b)N−フォルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(fMLP;10−7M)を加えて30分間刺激する。
(c)オプソニン化した酵母(opsonized zymosan;OPZ)を好中球との比率が1:6となるように加えて30分間刺激する。
刺激した好中球より産生された活性酸素をシトクロムC還元法(Someya A.,et al.,Arch.Biochem.Biophys.345:207−213,1997)により測定した。
その結果を、(a)(b)(c)刺激のそれぞれについて図1〜3に示した。クエン酸鉄はPMA・FMLP・OPZ刺激による活性酸素生成を、濃度依存的に抑制した。
実施例2 好中球の遊走能に及ぼすクエン酸鉄の影響
好中球の遊走能に及ぼすクエン酸鉄の影響を、ボイデンチャンバー法(Shijo H et al.,Inflamm.Res.47:67−74,1998)により検討した。ボイデンチャンバーは、ポアサイズ3μmのニトロセルロース膜で隔てられた上下2つのウェルから成っているものを使用した。
ボイデンチャンバーの下のウェルに、新鮮血清と酵母を反応させて生成した補体因子C5aを入れ、上のウェルに1〜10μg/mlのクエン酸鉄を添加し、37℃20分間保温した好中球の懸濁液(3×106cells/ml)を入れた。37℃で保温し、20分後及び60分後に好中球が遊走した距離を顕微鏡で測定した。
20分後の距離をChemotaxis、60分後の距離をRandommigrationとして図4に示した。クエン酸鉄は、濃度依存的に好中球の遊走能を抑制した。(有意差は*:0.05以下、**:0.01以下、***:0.001以下)
実施例3 NADPHオキシダーゼの酵素活性に及ぼすクエン酸鉄の影響
好中球膜画分の活性化NADPHオキシダーゼ酵素活性に及ぼすクエン酸鉄の影響を調べた。好中球懸濁液(2.5×107cells/ml)にPMA(2μg/ml)を加えて10分間刺激し、200gで遠心して0.34M sucroseに懸濁した。この細胞をソニケーターで破砕し107,000gで遠心して、活性化NADPHオキシダーゼを含む好中球膜画分を回収した(2.5×107cell equivalents/ml)。
この好中球膜画分(2.5×106cell equivalents)に1〜10μg/mlクエン酸鉄を添加し、膜画分のNADPHオキシダーゼ酵素により生成する活性酸素を、シトクロムC還元法により測定した。この方法によって好中球膜画分のNADPHオキシダーゼの酵素活性に及ぼすクエン酸鉄の影響を見ることができる(Yamashita T et aI.Eur.J.Biochem.145:71−76,1984)。
PMAで刺激した膜画分PMA(+)を1とした場合の、相対的な活性酸素産生量を図5に示した。クエン酸鉄は濃度依存的に活性酸素の生成を抑制し、クエン酸鉄はNADPHオキシダーゼの酵素活性を抑制することが明らかとなった(有意差は*:0.05以下、**:0.01以下)。
実施例4 NADPHオキシダーゼの活性化に及ぼすクエン酸鉄の影響
好中球のNADPHオキシダーゼの活性化に及ぼすクエン酸鉄の影響を調べた。好中球懸濁液(1×108cells)に1〜10μg/mlクエン酸鉄を添加して、37℃、20分で保温した。この反応液にPMA(2μg/ml)を加えて好中球を10分間刺激し、200gで遠心して0.34M sucroseで懸濁した。さらに、この細胞をソニケーターで破砕し、107,000gで遠心してNADPHオキシダーゼを含む膜画分を回収した。
得られた好中球膜画分(2.5×106cell equivalents)の活性化NADPHオキシダーゼによって生成する活性酸素を、シトクロムC還元法により測定した。この方法によって、NADPHオキシダーゼの活性化の過程におよぼすクエン酸鉄の影響を見ることができる(Yamashita T et al.Eur.J.Biochem.145:71−76,1984)。
PMAで刺激した膜画分PMA(+)を1とした場合の、相対的な活性酸素産生量を図6に示した。クエン酸鉄の存在下で培養した好中球から得られた膜画分のNADPHオキシダーゼ活性は、クエン酸鉄の濃度依存的に減少し(有意差は*:0.05以下、**:0.01以下)、クエン酸鉄はPMA刺激による好中球膜のNADPHオキシダーゼの活性化を阻害することがわかった。
実施例5 潰瘍性大腸炎に対するクエン酸鉄の効果
‘86年4月に潰瘍性大腸炎と診断され、サラゾピン(サラゾスルファピリジン製剤)6Tの投与により緩解の状態を続けてきた女性患者が、’98年12月に再燃し来院した。排便回数が1日2〜3回・粘血便も中程度で、サラゾピン8T・エンテロノンR(耐性乳酸菌製剤)5g・紫苓湯9gを処方した。
’99年1月に再来院したが症状の改善が見られず,鉄欠乏性貧血が合併していたため、フェロミア(クエン酸鉄)3Tを処方したところ、4週間後に来院した時には潰瘍性大腸炎の症状も改善傾向を示して粘血便は少量に、その2週間後に来院した時には症状および粘血便も消失するまでに改善した。
その後、フェロミア3Tの投与を続けながら、サラゾピン・紫苓湯を漸減して休薬し、エンテロノンR・フェロミアのみで’99年8月まで緩解の状態を維持している。
ここで示した代表例のみならず、これまでにフェロミアの投与により潰瘍性大腸炎の症状が改善する数例を経験しており、クエン酸鉄は潰瘍性大腸炎の治療に有効であると考えられた。
【図面の簡単な説明】
図1は、PMA刺激による好中球からの活性酸素産生に及ぼすクエン酸鉄の抑制効果を示す。
図2は、fMLP刺激による好中球からの活性酸素産生に及ぼすクエン酸鉄の抑制効果を示す。
図3は、OPZ刺激による好中球からの活性酸素産生に及ぼすクエン酸鉄の抑制効果を示す。
図4は、好中球の遊走能に及ぼすクエン酸鉄の抑制効果を示す。
図5は、NADPHオキシダーゼの酵素活性に及ぼすクエン酸鉄の影響を示す。
図6は、NADPHオキシダーゼの活性化に及ぼすクエン酸鉄の影響を示す。
Claims (2)
- クエン酸鉄を有効成分として含有して成る炎症性腸疾患治療剤。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求項1に記載の炎症性腸疾患治療剤。
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