JP4302776B2 - 創傷および皮膚を治療するためのアミノチアゾールの使用 - Google Patents
創傷および皮膚を治療するためのアミノチアゾールの使用 Download PDFInfo
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Description
欧州特許第0 365 915号から、そのような化合物が、抗微生物、特に強力な抗バクテリアおよび抗糸状菌作用をもつことは、既に知られている。
驚くべきことに、これらの化合物が、また、創傷癒合においてもかなりの改善を引き起こすことが、ここに見い出された。
したがって、本発明は、創傷癒合を改善するための、一般式(I)
[式中、
R1は、水素を表すか、または炭素原子1〜4個をもつ直鎖もしくは分枝アルキルを表し、そして
R2は、式
(式中、
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して、各々、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロを表すか、それぞれのアルキル部分に各場合炭素原子1〜4個をもつ各場合直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルを表すか、または、各場合炭素原子1〜4個と同じか異なるハロゲン原子−特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素1〜9個をもつ各場合直鎖もしくは分枝ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニルもしくはハロゲノアルキルスルホニルを表し、
Xは、酸素、硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルを表し、そして
Arは、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルを表すが、これらの各々は、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換もしくは多置換されてもよく、各場合の可能な置換基は:フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、それぞれのアルキル部分に各場合炭素原子1〜8個をもつ各場合直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、各場合炭素原子1〜4個と同じか異なるハロゲン原子1〜9個をもつ各場合直鎖もしくは分枝ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニルもしくはハロゲノアルキルスルホニル、炭素原子3〜7個をもつシクロアルキル、直鎖もしくは分枝アルキル部分に各場合炭素原子1〜4個をもつフェニルアルキルもしくはフェノキシアルキル、そしてまたフェニルもしくはフェノキシである)
の基を表す]
の2−アミノチアゾール、およびそれらの生理学的に許容されうる酸付加塩の使用に関する。
式(I)の化合物は、本発明により同様に特許請求される式(Ia)および(Id)
(式中、R1およびR2は、各々、先に定義されたとおりである)の互変異性化合物の平衡状態で存在する。
上記化合物の製造方法は、欧州特許第0 365 915号に記載されているとおりである。
式(I)は、本発明により置換される2−アミノチアゾールの一般的定義を提供する。好適な使用は、
R1が、水素、メチルもしくはエチルを表し、そして
R2が、式
[式中、
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して、各々、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスルホニルを表すか、または、各場合同じか異なるハロゲン原子、特にフッ素、塩素もしくは臭素1〜5個をもつハロゲノメチル、ハロゲノエチル、ハロゲノメトキシ、ハロゲノエトキシ、ハロゲノメチルチオ、ハロゲノエチルチオ、ハロゲノメチルスルフィニル、ハロゲノエチルスルフィニル、ハロゲノメチルスルホニルもしくはハロゲノエチルスルホニルを表し、
Xは、酸素、硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルを表し、そして
Arは、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルを表すが、これらの各々は、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし五置換されてもよく、各場合の可能な置換基は:フッ素、塩素、臭素、ニトロ、それぞれのアルキル部分に各場合炭素原子1〜6個をもつ各場合直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはジアルキルアミノ、各場合炭素原子1〜3個をもつ各場合直鎖もしくは分枝アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、各場合炭素原子1〜3個と同じか異なるハロゲン原子、特にフッ素、塩素もしくは臭素1〜7個をもつ各場合直鎖もしくは分枝ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキルチオ、ハロゲノアルキルスルフィニルもしくはハロゲノアルキルスルホニル、炭素原子3〜6個をもつシクロヘキシル、直鎖アルキル部分に各場合炭素原子1〜3個をもつフェニルアルキルもしくはフェノキシアルキル、そしてまたフェニルもしくはフェノキシである]の基を表す、式(I)の化合物の本発明による使用である。
特に好適な使用は、
R1が、水素もしくはメチルを表し、そして
R2が、基
[式中、
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して、各々、水素、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニルを表し、
Xは、酸素もしくは硫黄を表し、そして
Arは、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルを表すが、これらの各々は、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし四置換されてもよく、各場合の可能な置換基は:フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル、エチル、n−もしくはi−プロピル、n−,i−、s−もしくはt−ブチル,メトキシ、エトキシ、n−もしくはi−プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノキシメチル、フェニルもしくはフェノキシである]
を表す、式(I)の化合物の本発明による使用である。
また、特に好適な化合物は、置換基R1およびR2が、これらの置換基について好適であるとして、既に述べられた意味をもつ、式(I)の酸の付加物およびそれらの置換2−アミノチアゾールである。
好ましくは、付加できる酸は、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、特に塩化水素酸のようなハロゲン化水素酸、さらにまたリン酸、硝酸、硫酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、ヒドロキシグルタル酸、アジピン酸、オレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸および乳酸のような単一,二−および三官能カルボン酸およびヒドロキシカルボン酸、例えばメタンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸および1,5−ナフタレンジスルホン酸のようなスルホン酸、例えば硫酸モノメチルエステルもしくは硫酸モノエチルエステルのような硫酸半エステル、そしてサッカリンもしくはチオサッカリンを包含する。
本発明による特に好適な使用は、
R1が、水素を表し、そして
R2が、式
[式中、
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立して、各々、水素、メチルもしくはニトロを表し、
Xは、酸素を表し、そして
Arは、フェニルを表すが、これは、同じか異なる置換基によって、場合によっては一置換ないし三置換されてもよく、可能な置換基は。特に:ニトロ、メチル、エチル、n−もしくはi−プロピル、n−,i−、s−もしくはt−ブチル,メトキシ、メチルチオ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルもしくはフェノキシである]
の基を表す、式(I)の化合物の使用である。
本発明による式(I)の化合物およびそれらの酸付加塩は、創傷癒合の過程において顕著に好ましい効果をもつ。特に、創傷の癒合および皮膚の浸透性バリアーの修復が促進される。したがって、それらは、ヒトおよび動物において創傷および皮膚を治療するために使用することができる。
したがって、ヒトの医薬品および家畜の医薬品における指示例として挙げることができる例は、次のとおりである:
例えば壊疽、擦傷および切り傷、慢性潰瘍、褥瘡および肛門の裂傷に伴うような創傷の癒合および上皮形成の支援。さらにまた、本発明による化合物は、皮膚移植および頸部糜爛の外科手術の場合に、処置後のために使用出来る。また、本発明による化合物は、乳房亀裂ならびにおしめ紅斑および日焼けの予防および治療のためにも適当である。それらの抗微生物作用のために、また、本発明による化合物は、感染創傷の治療においても使用することができる。
本発明は、既に欧州特許第0 365 915号に記述されているような医薬製剤を含み、これらは、無毒、不活性な医薬的に適当な添加物に加えて、本発明による1種以上の活性化合物を含有するか、または本発明による1種以上の活性化合物からなる。
局所的適用に適当である医薬製剤が好適である。
本記述において使用される用語「局所的」は、それが、局所作用を発揮するように、適当な賦形剤を用いて加工され、そして皮膚もしくは粘膜に適用される有効成分の用法に関する。したがって、局所的薬剤は、皮膚との直接の接触が生じるような外部使用に適当である医薬剤形を含む。局所剤形は、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、散剤、エアゾール剤、および皮膚もしくは粘膜への薬物の直接適用に適当な他の慣用剤形を含む。
また、本発明は、各投与単位の状態にある医薬製剤を含む。これは、製剤が、活性化合物含量が個別用量の分割量(fraction)もしくは複数量に対応する個々の成分の形態、例えば坐剤およびアンプル剤で存在することを意味する。投与単位は、例えば、個別用量の1,2,3もしくは4倍量もしくは1/2,1/3もしくは1/4量を含有することができる。好ましくは、個別用量は、一回の施用において投与される有効化合物の量を含有し、そして通常は、1日用量の全量または1/2,1/3もしくは1/4量に対応する。
無毒、不活性な医薬的に適当な賦形剤は、固形、半固形もしくは液状希釈剤、賦形剤もしくはあらゆる種類の製剤化補助剤と理解されるべきである。
挙げることができる好適な医薬製剤は、顆粒剤、坐剤、液剤、懸濁剤および乳剤、パスタ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤もしくはスプレー剤である。
顆粒剤は、慣用の賦形剤、例えば、(a)充填剤および増量剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、例えばグリセロール、(d)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、および(f)呼吸促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸エステル、(H)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、そして(i)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび固形ポリエチレングリコール、あるいは(a)〜(i)記載の物質の混合物に加えて、活性化合物または複数の活性化合物を含有できる。
顆粒剤は、慣用の皮膜および殻を提供することもでき、それらは、場合によっては、不透明化剤を含有してもよく、そしてそれらが、腸管のある部分において、活性化合物類のみか、または優先的にそれを放出するような組成物を含むこともでき、適当であれば、遅延されるように、例えば、埋封組成物として高分子物質およびワックスを使用することも可能である。
また、活性化合物は、適当であれば1種以上の前記賦形剤とともに、マイクロカプセル化された形態で存在することもできる。
坐剤は、活性化合物類に加えて、慣用の水溶性もしくは水不溶性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂、および高級エステル(例えばC14−アルコールとC16−脂肪酸との)、またはこれらの物質の混合物を含有できる。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含有できる。
散剤およびスプレー剤は、活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有できる。スプレー剤は、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類を含有できる。
液剤および乳剤は、活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、溶剤、溶解遅延剤および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含有できる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、液体希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピルアルコール、沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含有できる。
上記剤形は、また、着色剤、保存剤および臭いおよび味を改良する添加物、例えばハッカ油およびユーカリ油、および甘味剤、例えばサッカリンを含有できる。
治療活性化合物は、好ましくは、全混合物の重量で、濃度約0.1〜99%、好ましくは0.5〜95%で、上記医薬製剤中に存在しなければならない。局所使用のための製剤は、全混合物に基づいて、治療活性化合物の重量で、例えば0.1〜10%、好ましくは0.5〜5%含有できる。しかしながら、また、剤形に応じて、より高いもしくはより低い濃度で存在することができる。
また、上記医薬製剤は、本発明による活性化合物に加えて、さらなる医薬活性化合物を含有できる。
上記医薬製剤は、既知の方法、例えば活性化合物類を添加物と混合することによって、慣用の方式において製造できる。
活性化合物もしくは医薬製剤は、局所的および/または肛門内に適用することができる。
一般に、本発明による活性化合物類を、毎24時間に全量約2.5〜約200、好ましくは5〜150mg/体重kgにおいて、適当であれば数回の個別投与の形において、ヒトおよび動物医療の両方において投与することが得策であることが証明された。
しかしながら、特に、治療される患者の性質および体重、疾病の性質および重篤度、製剤および薬物投与の性質、そして投与が行われる期間もしくは間隔に関連して、前記用量から外れることが、必要であるかも知れない。かくして、ある場合には、上記量未満の活性化合物を用いることで十分であるかもしれないし、一方、別の場合には、上記量の活性化合物以上が必要になる。必要とされる特に最適な活性化合物の用量および投与方式は、いずれかの専門家によりその専門知識に基づいて、容易に特定することができる。
実施例
A.創傷癒合活性
化合物の作用は、次の方法において試験された:
皮膚の浸透性バリアーの修復および創傷癒合の促進を試験する。問題の化合物を、アセトン50容量%とプロピレングリコール50容量%を含有する溶媒溶液中濃度1%溶液の形状で適用する。対照として、比較のために、各場合、純粋な溶媒(アセトン50容量%/プロピレングリコール50容量%)を適用した。
a)皮膚の浸透性バリアーの修復
バリアーの人為的破壊後の皮膚の浸透性バリアーの修復を試験する。この目的のために、経表皮水分損失(TEWL)において約30倍の増加がもたらされるまで、無毛マウスを、綿棒に適用したアセトンで処理する。バリアーの破壊直後、問題の物質もしくは溶媒(アセトン50容量%/プロピレングリコール50容量%,25μl)を適用する。無毛マウス7匹を各群で使用する。各場合、2つの測定点を、処理した領域において評価する。バリアー修復を、1,3,5および24時間後に測定する。
式(I)
の化合物4−[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−フェニル]−2−[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)−アミノ]−チアゾールによる試験は、3および5時間後、浸透性バリアーの修復の有意な促進を示した(図1、参照)。
b)創傷癒合の促進
創傷癒合を、Mellinらの操作(Merck Research Laboratories,USA,J.Invest.Dermatol.104(1995),850-855)にしたがって試験する。この目的のために、直径約2cmの円形皮膚欠損を、糖尿病性無毛マウスにおける完全な皮膚切除によって行う。直後(0日)および3および7日目に、上記溶媒中の化合物溶液25μlを適用する。また、比較のために、純溶媒を適用する。創傷を、18日間、半透性フィルム(Comfeel plus)で覆う。創傷のサイズを、0,3,7,11,15および18日目に測定する。先の創傷領域のTEWLを、22および25日目に測定する。
式(I)
の上記化合物4−[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−フェニル]−2−[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)−アミノ]−チアゾールによる試験は、創傷癒合の有意な促進を示した(図2、参照)。
B.製剤化例
液剤製剤化
式(I)の化合物1gを、アセトン50容量%とプロピレングリコール50容量%の溶媒混合液99g中に撹拌しながら溶解する。
Claims (1)
- 創傷の癒合を改善する薬物を製造するための、4−[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−フェニル]−2−[2−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル)−アミノ]−チアゾールおよびその生理学的に許容しうる酸付加塩の使用。
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