JP4252788B2 - 多環性化合物及びその製造方法 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾイン縮合反応を利用した、イソオキサゾール骨格を有する化合物及びアントラキノン骨格を有する化合物の合成法に関する。より具体的には、本発明は、アントラキノン骨格を有する医薬化合物、農薬化合物、染料化合物等を合成するために有用な中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
各種の生理活性化合物や機能性材料には、しばしば多環構造が含まれている。例えば、ある置換アントラキノン化合物は、従来、染料として知られている。例えば、アントラキノンのα位にアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基を有し、その他の位置にスルホン酸基を有する化合物はアントラキノン系酸性染料として公知である。より具体的には、アントラキノンアイリスＲ、アントラキノンバイオレットＲＮ，３ＲＮ、アントラキノンブルーＲＸＯ、アントラシアニンなどが染料として製造・販売されている。また、ある種のアントラキノン化合物は、抗腫瘍剤、写真材料としての用途が見出されている。
【０００３】
このようにアントラキノン系化合物は、種々の工業的に有用な用途を有するものの、反応条件、反応段階数、適用範囲などの点で満足すべき合成方法は必ずしも多くない。従って、種々のアントラキノン系化合物を、容易にかつ高収率で合成する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アントラキノン系化合物を合成する方法について種々検討した結果、反応段階数が少なく、比較的温和な条件でアントラキノン系化合物が合成できることを見出した。また、本発明者らは、その合成法において得られる有用な中間体が新規であることを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、下記一般式（１）：
【化５】
（式中、Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基又は、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基を示し；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アシル基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基又は置換されていてもよい５〜７員環の複素環基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい４〜６員環の炭化水素基を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ6〜Ｃ20炭化水素基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい４〜６員環の炭化水素基を形成し；ｍは０〜３の整数を示し；そしてｎは０〜６の整数を示す）で示される多環性化合物、及びその多環性化合物の製造方法であって、
下記式（ＩＩ）：
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは上記と同様であり、そして、ｎは０，１，２，３又は４を示す）で示される化合物を、触媒と塩基の存在下で処理することを含む多環性化合物の製造方法にも関する。
【０００６】
さらに、本発明は、アントラキノン骨格を有する化合物の合成法であって、一般式（１）の多環性化合物のイソオキサゾール環を開裂し、さらに芳香化することを含むアントラキノン骨格を有する化合物の合成法にも関する。
【０００７】
本発明においては、好ましくは、Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基であり；より好ましくは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基又はＣ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ基であり；さらに好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基又は置換基されていてもよいＣ1〜Ｃ10アシル基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；より好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基；又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい６員環の炭化水素基を形成しであり；さらに好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルコキシ基を示すか、あるいは、２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；より好ましくは、Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい６員環の炭化水素基を形成し；さらに好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に縮合シクロヘキシル環を形成する。
【００１０】
ｍは具体的には０〜２の整数；より具体的には、０又は１である。ｎは具体的には０〜４の整数であり、より具体的には０〜３の整数、さらに具体的には０又は１である。
【００１１】
本明細書中、「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基」は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい炭化水素基をいい、非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれしていてもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ10アルキル基などが挙げられる。
【００１２】
本発明で用いられるＣ1〜Ｃ20炭化水素基としては、より具体的には、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10アリル基、Ｃ4〜Ｃ10アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ10ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ12アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ12アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基などが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「アルキル基」とは、線状でもよいし、枝分かれしてもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「アルケニル基」としては、１〜３個の２重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ，具体的には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキニル基」としては、１〜３個の３重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニル、２−デシニル等が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ基」とは、アルキル基が結合したオキシ基をいい、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
【００１８】
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００１９】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基などのナフチル基、２−インデニル基などのインデニル基、２−アンスリル基などのアンスリル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などのトリル基、ビフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
「複素環基」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する５〜７員環の飽和複素環基または不飽和複素環基が挙げられる。飽和複素環基としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。不飽和複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、インドリル、イソチアゾリル等が挙げられる。
「４〜６員環の炭化水素基」としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル等が挙げられる。
【００２１】
また、炭化水素基、複素環基などに置換され得る基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボキサミド基、Ｃ1-6アルコキシカルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基、プロポキシカルボキサミド基、ブトキシカルボキサミド基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（例、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基など）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など）などが挙げられる。これらの置換基が置換される数は特に限定されないが、例えば、これらの置換基は１〜５、より具体的には１〜３個置換される。
【００２２】
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
【００２３】
本発明の多環性化合物は、例えば、下記スキーム（I）に示す方法によって製造できる。
【００２４】
スキーム（ I ）
【化７】
（上記式中、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは上記と同意義を示す）
【００２５】
上記スキーム（I）において、一般式（I）で示される化合物は、一般式（II）で示される化合物を、触媒と塩基の存在下で、処理することによって得ることができる。
【００２６】
ここで用いられる好適な触媒は、ベンゾイン形成触媒であり、例えば、チアゾリウム塩、トリアゾリウム塩、金属シアン化合物などが挙げられる。より具体的には、チアゾリウム塩が好ましく用いられる。この触媒は、上記反応を触媒する量、例えば、一般式（Ｉ）の化合物に対して０．０５〜２．０モル、より好ましくは０．０５〜０．５モルの範囲の量で用いられる。
【００２７】
ここで用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、などの塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。より具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類が好ましく用いられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
【００２８】
この反応は、溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で行なわれる。この反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の内、エタノールなどのアルコール系溶媒が好適に用いられる。
【００２９】
上記反応は、例えば、―７８℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で、０．１時間〜５０時間、好ましくは、１時間〜５０時間、より好ましくは１時間〜２０時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
このようにして得られた反応混合物から、必要に応じて、例えば、各種クロマトグラフィーなどの分離手段によって目的とする式（Ｉ）の化合物を単離することができる。
【００３０】
なお、上記反応は、分子内ベンゾイン縮合反応を利用した反応である。ベンゾイン縮合反応では２種の芳香族アルデヒドを縮合させてベンゾインを合成する方法であるが、アルデヒドとケトン間での反応例は知られておらず、この反応は今回始めて見出された新規な合成反応である。このベンゾイン縮合反応は温和な反応条件下、触媒的に進行する点で工業的には極めて有利な方法である。
【００３１】
次に、上記スキーム（I）において用いられた式（II）で示される化合物は、公知であるか、あるいは下記スキーム（II）の方法によって合成することができる。
【００３２】
スキーム（ II ）
【化８】
（上記式中、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは上記と同意義を示し、Ｘはハロゲン原子、ＭはＮａなどのアルカリ金属を示す）
【００３３】
上記スキーム（ＩＩ）において、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を、溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で反応させることによって得ることができる。
化合物（IＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１．０〜２．０モル、好ましくは約１．２ないし１．５モルである。
【００３４】
この反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記反応においては、エタノールなどのアルコールと水を混合した溶媒（例えば、２：１）が好ましく用いられる。
【００３５】
上記反応は、例えば、-７８℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜８０℃の温度で、０．１時間〜１４４時間、好ましくは、０．１時間〜７２時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
このようにして得られた反応混合物から、必要に応じて、例えば、各種クロマトグラフィーなどの分離手段によって、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３６】
以上のようにして得られる本発明の式（Ｉ）で表される多環性化合物は、さらに、イソオキサゾール環の開裂と、芳香化を経て、アントラキノン骨格を有する化合物へ誘導することができる。ここで、イソオキサゾール環の開裂は、例えば、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒を用いることによって行なうことができる。この反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは室温で、０．１〜１０時間行なわれる。
【００３７】
また、イソオキサゾール環を開裂した後の化合物の芳香化は、例えば、空気中、パラジウム炭素触媒を用い、加熱還流することによって行なうことができる。この反応は、例えば、６０℃〜１５０℃、０．１〜１０時間行なわれる。
このようにして得られるアントラキノン骨格を有する化合物は、公知の方法に基づいてさらに化学修飾することによって、有用な医薬化合物、農薬化合物、染料化合物、写真材料用化合物などに変換することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００３９】
実施例 １
５ a −ヒドロキシ―１０−メトキシメトキシ―６−オキソ―３，４，５，５ a ―テトラヒドロアントラ [ ９，１−ｃｄ ] イソキサゾールの合成
【化９】
【００４０】
アルデヒド１（３−メトキシメトキシ―２−（４−オキソ―４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ[d]イソキサゾール―３−イル）ベンズアルデヒド）(61.6 mg, 0.204 mmol)、チアゾリウム塩２（３−エチル―５−（２−ヒドロキシメチル）−４−メチル―１，３−チアゾリウムブロミド）(10.4 mg, 0.0414 mmol)を、30 mLの二つ口ナスフラスコに順次量りとった。反応容器内をアルゴンに置換した後、エタノール(3.5 mL)を加えた。この溶液にトリエチルアミン(14.5 mg, 0.143 mmol)のエタノール溶液(0.5 mL)を滴下し、反応温度を80 °Cまで上昇させた。同温度で四時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ込み、反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し(×3)、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、生じた固体を塩化メチレンで洗浄後、ろ別し黄色固体としてイソキサゾール３（標題化合物）を得た(22.7 mg, 37%)。一方、ろ液を濃縮した後、得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン = 1/1）で精製し、さらにイソキサゾール３を得た(31.6 mg, 51%)。
得られた化合物の物理化学性状を以下に示す。
【００４１】
IR (KBr) 3484, 2957, 1702, 1664, 1575, 1487, 1459, 1264, 1155, 1080, 1041, 1012, 978, 911, 801, 782 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (dt, 1H, J = 14.2, 3.2 Hz), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.32 (dt, 1H, J = 14.2, 6.9 Hz), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 17.6, 5.6 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.62 (bs, 1H), 5.15 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 22.3, 28.9, 56.4, 67.1, 94.4, 113.6, 117.8, 120.4, 122.9, 131.5, 133.3, 153.3, 154.0, 171.1, 195.1.
【００４２】
実施例２
４−ヒドロキシ―１０−イミノ―５−メトキシメトキシ―１０Ｈ−アントラセン―９−オンの合成
【化１０】
【００４３】
実施例１で得られたイソキサゾール３(9.9 mg, 0.033 mmol)、10% パラジウム炭素 (7.0 mg)を、30 mLの二つ口ナスフラスコに順次量りとった。これにトルエン(2.0 mL)を加えた後反応容器内を水素に置換した。室温で１時間３０分撹拌した後、反応容器内を空気に置換し、110 ℃に加熱した。同温度で５時間撹拌した後、セライトろ過し酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=25/75）で精製し、イミノアントラキノン４（標題化合物）を得た(7.0 mg, 75%)。
得られた化合物の物理化学性状を以下に示す。
【００４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), (dt, 1H, J = 14.2, 6.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.8, 7.6 Hz), 7.48 (d, 1hH, J = 7.6 Hz), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 11.4 (s, 1H), 16.8 (s, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 57.1, 95.4, 114.6, 117.3, 118.4, 120.1, 122.1, 127.2, 131.6, 133.5, 133.6, 134.2, 157.4, 165.2, 168.4, 182.6.
【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、アントラキノン骨格を有する医薬化合物、農薬化合物、染料化合物、写真材料用化合物等を合成するための有用な中間体およびその製造方法を提供することができる。また、本発明の合成方法によれば、アントラキノン系化合物を合成するに際して、反応段階数が少なく、比較的温和な条件でアントラキノン系化合物が合成できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾイン縮合反応を利用した、イソオキサゾール骨格を有する化合物及びアントラキノン骨格を有する化合物の合成法に関する。より具体的には、本発明は、アントラキノン骨格を有する医薬化合物、農薬化合物、染料化合物等を合成するために有用な中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
各種の生理活性化合物や機能性材料には、しばしば多環構造が含まれている。例えば、ある置換アントラキノン化合物は、従来、染料として知られている。例えば、アントラキノンのα位にアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基を有し、その他の位置にスルホン酸基を有する化合物はアントラキノン系酸性染料として公知である。より具体的には、アントラキノンアイリスＲ、アントラキノンバイオレットＲＮ，３ＲＮ、アントラキノンブルーＲＸＯ、アントラシアニンなどが染料として製造・販売されている。また、ある種のアントラキノン化合物は、抗腫瘍剤、写真材料としての用途が見出されている。
【０００３】
このようにアントラキノン系化合物は、種々の工業的に有用な用途を有するものの、反応条件、反応段階数、適用範囲などの点で満足すべき合成方法は必ずしも多くない。従って、種々のアントラキノン系化合物を、容易にかつ高収率で合成する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アントラキノン系化合物を合成する方法について種々検討した結果、反応段階数が少なく、比較的温和な条件でアントラキノン系化合物が合成できることを見出した。また、本発明者らは、その合成法において得られる有用な中間体が新規であることを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、下記一般式（１）：
【化５】
下記式（ＩＩ）：
【化６】
【０００６】
さらに、本発明は、アントラキノン骨格を有する化合物の合成法であって、一般式（１）の多環性化合物のイソオキサゾール環を開裂し、さらに芳香化することを含むアントラキノン骨格を有する化合物の合成法にも関する。
【０００７】
本発明においては、好ましくは、Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基であり；より好ましくは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基又はＣ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ基であり；さらに好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基又は置換基されていてもよいＣ1〜Ｃ10アシル基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；より好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基；又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい６員環の炭化水素基を形成しであり；さらに好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルコキシ基を示すか、あるいは、２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；より好ましくは、Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい６員環の炭化水素基を形成し；さらに好ましくは、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に縮合シクロヘキシル環を形成する。
【００１０】
ｍは具体的には０〜２の整数；より具体的には、０又は１である。ｎは具体的には０〜４の整数であり、より具体的には０〜３の整数、さらに具体的には０又は１である。
【００１１】
本明細書中、「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基」は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい炭化水素基をいい、非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれしていてもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基としては、例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ20アリル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ20ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ6〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ10アルキル基などが挙げられる。
【００１２】
本発明で用いられるＣ1〜Ｃ20炭化水素基としては、より具体的には、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10アリル基、Ｃ4〜Ｃ10アルキルジエニル基、Ｃ4〜Ｃ10ポリエニル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ12アルキルアリール基、Ｃ6〜Ｃ12アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基などが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「アルキル基」とは、線状でもよいし、枝分かれしてもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「アルケニル基」としては、１〜３個の２重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ，具体的には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキニル基」としては、１〜３個の３重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニル、２−デシニル等が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ基」とは、アルキル基が結合したオキシ基をいい、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
【００１８】
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００１９】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基などのナフチル基、２−インデニル基などのインデニル基、２−アンスリル基などのアンスリル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などのトリル基、ビフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
「複素環基」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する５〜７員環の飽和複素環基または不飽和複素環基が挙げられる。飽和複素環基としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。不飽和複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、インドリル、イソチアゾリル等が挙げられる。
「４〜６員環の炭化水素基」としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル等が挙げられる。
【００２１】
また、炭化水素基、複素環基などに置換され得る基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボキサミド基、Ｃ1-6アルコキシカルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基、プロポキシカルボキサミド基、ブトキシカルボキサミド基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（例、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基など）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など）などが挙げられる。これらの置換基が置換される数は特に限定されないが、例えば、これらの置換基は１〜５、より具体的には１〜３個置換される。
【００２２】
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
【００２３】
本発明の多環性化合物は、例えば、下記スキーム（I）に示す方法によって製造できる。
【００２４】
スキーム（ I ）
【化７】
【００２５】
上記スキーム（I）において、一般式（I）で示される化合物は、一般式（II）で示される化合物を、触媒と塩基の存在下で、処理することによって得ることができる。
【００２６】
ここで用いられる好適な触媒は、ベンゾイン形成触媒であり、例えば、チアゾリウム塩、トリアゾリウム塩、金属シアン化合物などが挙げられる。より具体的には、チアゾリウム塩が好ましく用いられる。この触媒は、上記反応を触媒する量、例えば、一般式（Ｉ）の化合物に対して０．０５〜２．０モル、より好ましくは０．０５〜０．５モルの範囲の量で用いられる。
【００２７】
ここで用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、などの塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。より具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類が好ましく用いられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
【００２８】
この反応は、溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で行なわれる。この反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の内、エタノールなどのアルコール系溶媒が好適に用いられる。
【００２９】
上記反応は、例えば、―７８℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の温度で、０．１時間〜５０時間、好ましくは、１時間〜５０時間、より好ましくは１時間〜２０時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
このようにして得られた反応混合物から、必要に応じて、例えば、各種クロマトグラフィーなどの分離手段によって目的とする式（Ｉ）の化合物を単離することができる。
【００３０】
なお、上記反応は、分子内ベンゾイン縮合反応を利用した反応である。ベンゾイン縮合反応では２種の芳香族アルデヒドを縮合させてベンゾインを合成する方法であるが、アルデヒドとケトン間での反応例は知られておらず、この反応は今回始めて見出された新規な合成反応である。このベンゾイン縮合反応は温和な反応条件下、触媒的に進行する点で工業的には極めて有利な方法である。
【００３１】
次に、上記スキーム（I）において用いられた式（II）で示される化合物は、公知であるか、あるいは下記スキーム（II）の方法によって合成することができる。
【００３２】
スキーム（ II ）
【化８】
【００３３】
上記スキーム（ＩＩ）において、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を、溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で反応させることによって得ることができる。
化合物（IＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１．０〜２．０モル、好ましくは約１．２ないし１．５モルである。
【００３４】
この反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記反応においては、エタノールなどのアルコールと水を混合した溶媒（例えば、２：１）が好ましく用いられる。
【００３５】
上記反応は、例えば、-７８℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜８０℃の温度で、０．１時間〜１４４時間、好ましくは、０．１時間〜７２時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
このようにして得られた反応混合物から、必要に応じて、例えば、各種クロマトグラフィーなどの分離手段によって、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３６】
以上のようにして得られる本発明の式（Ｉ）で表される多環性化合物は、さらに、イソオキサゾール環の開裂と、芳香化を経て、アントラキノン骨格を有する化合物へ誘導することができる。ここで、イソオキサゾール環の開裂は、例えば、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒を用いることによって行なうことができる。この反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは室温で、０．１〜１０時間行なわれる。
【００３７】
また、イソオキサゾール環を開裂した後の化合物の芳香化は、例えば、空気中、パラジウム炭素触媒を用い、加熱還流することによって行なうことができる。この反応は、例えば、６０℃〜１５０℃、０．１〜１０時間行なわれる。
このようにして得られるアントラキノン骨格を有する化合物は、公知の方法に基づいてさらに化学修飾することによって、有用な医薬化合物、農薬化合物、染料化合物、写真材料用化合物などに変換することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００３９】
実施例 １
５ a −ヒドロキシ―１０−メトキシメトキシ―６−オキソ―３，４，５，５ a ―テトラヒドロアントラ [ ９，１−ｃｄ ] イソキサゾールの合成
【化９】
アルデヒド１（３−メトキシメトキシ―２−（４−オキソ―４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ[d]イソキサゾール―３−イル）ベンズアルデヒド）(61.6 mg, 0.204 mmol)、チアゾリウム塩２（３−エチル―５−（２−ヒドロキシメチル）−４−メチル―１，３−チアゾリウムブロミド）(10.4 mg, 0.0414 mmol)を、30 mLの二つ口ナスフラスコに順次量りとった。反応容器内をアルゴンに置換した後、エタノール(3.5 mL)を加えた。この溶液にトリエチルアミン(14.5 mg, 0.143 mmol)のエタノール溶液(0.5 mL)を滴下し、反応温度を80 °Cまで上昇させた。同温度で四時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ込み、反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し(×3)、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、生じた固体を塩化メチレンで洗浄後、ろ別し黄色固体としてイソキサゾール３（標題化合物）を得た(22.7 mg, 37%)。一方、ろ液を濃縮した後、得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン = 1/1）で精製し、さらにイソキサゾール３を得た(31.6 mg, 51%)。
得られた化合物の物理化学性状を以下に示す。
【００４１】
IR (KBr) 3484, 2957, 1702, 1664, 1575, 1487, 1459, 1264, 1155, 1080, 1041, 1012, 978, 911, 801, 782 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (dt, 1H, J = 14.2, 3.2 Hz), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.32 (dt, 1H, J = 14.2, 6.9 Hz), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 17.6, 5.6 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.62 (bs, 1H), 5.15 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 22.3, 28.9, 56.4, 67.1, 94.4, 113.6, 117.8, 120.4, 122.9, 131.5, 133.3, 153.3, 154.0, 171.1, 195.1.
【００４２】
実施例２
４−ヒドロキシ―１０−イミノ―５−メトキシメトキシ―１０Ｈ−アントラセン―９−オンの合成
【化１０】
実施例１で得られたイソキサゾール３(9.9 mg, 0.033 mmol)、10% パラジウム炭素 (7.0 mg)を、30 mLの二つ口ナスフラスコに順次量りとった。これにトルエン(2.0 mL)を加えた後反応容器内を水素に置換した。室温で１時間３０分撹拌した後、反応容器内を空気に置換し、110 ℃に加熱した。同温度で５時間撹拌した後、セライトろ過し酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=25/75）で精製し、イミノアントラキノン４（標題化合物）を得た(7.0 mg, 75%)。
得られた化合物の物理化学性状を以下に示す。
【００４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), (dt, 1H, J = 14.2, 6.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.8, 7.6 Hz), 7.48 (d, 1hH, J = 7.6 Hz), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 11.4 (s, 1H), 16.8 (s, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 57.1, 95.4, 114.6, 117.3, 118.4, 120.1, 122.1, 127.2, 131.6, 133.5, 133.6, 134.2, 157.4, 165.2, 168.4, 182.6.
【００４５】
【発明の効果】
本発明によれば、アントラキノン骨格を有する医薬化合物、農薬化合物、染料化合物、写真材料用化合物等を合成するための有用な中間体およびその製造方法を提供することができる。また、本発明の合成方法によれば、アントラキノン系化合物を合成するに際して、反応段階数が少なく、比較的温和な条件でアントラキノン系化合物が合成できる。
Claims (15)
- 下記一般式（Ｉ）：
下記式（ＩＩ）：
- Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示し；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アシル基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；ｍは０〜２の整数を示し；そしてｎは０〜４の整数を示す前記請求項１に記載の製造方法。
- Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基又はＣ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ基を示し；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に６員環の炭化水素基を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示し、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に６員環の炭化水素基を形成し；ｍは０又は１を示し；そしてｎは０〜３の整数を示す前記請求項１に記載の製造方法。
- Ｒ1は水酸基、ハロゲン原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に縮合シクロヘキシル環を形成し；ｍは０又は１を示し；そしてｎは０又は１を示す前記請求項１に記載の製造方法。
- 前記触媒が、チアゾリウム塩である前記請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記塩基が、塩基性塩類、無機塩基類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類及び金属アルコキシド類から選ばれる前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記塩基が、第３級アミン、金属アミド及び金属アルコキシドから選ばれる前記請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記反応が、―７８℃〜１５０℃の温度で、０．１時間〜５０時間行われる前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記反応が、０℃〜１００℃の温度で、１時間〜２０時間行われる前記請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルケトン、水、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びこれらの混合物から選ばれる前記請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
- アントラキノン骨格を有する化合物の合成法であって、下記一般式（Ｉ）：
- 下記一般式（Ｉ）：
- Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示し；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アシル基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい５〜６員環の炭化水素基を形成し；ｍは０〜２の整数を示し；そしてｎは０〜４の整数を示す前記請求項１２に記載の多環性化合物。
- Ｒ1は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基又はＣ1〜Ｃ5アルコキシＣ1〜Ｃ5アルコキシ基を示し；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に６員環の炭化水素基を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基を示し、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に６員環の炭化水素基を形成し；ｍは０又は１を示し；そしてｎは０〜３の整数を示す前記請求項１２に記載の多環性化合物。
- Ｒ1は水酸基、ハロゲン原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基；Ｒ2はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルコキシ基を示すか、あるいは２個のＲ2が隣接する炭素原子と共に縮合ベンゼン環を形成し；Ｒ3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、ハロゲン原子、水酸基、又は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基を示すか、あるいは２個のＲ3が隣接する炭素原子と共に縮合シクロヘキシル環を形成し；ｍは０又は１を示し；そしてｎは０又は１を示す前記請求項１２に記載の多環性化合物。
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