JP4221372B2 - 多重毛管センサ分析システム - Google Patents

Description

本発明は、中に含まれている分析物に関して試料液を分析するための毛管センサ分析システムに関するものであり、ならびに、そのようなシステムの構成要素として適している多重毛管センサストリップに関するものである。

特に人間や動物の体液等の液体試料の成分を定性的、定量的に分析するために、一回だけの使用が意図される分析部材と、特定の型式の分析部材向けとして専用に設定された評価装置とで構成される分析システムが広範囲で用いられている。分析を実施するために、専門界では「バイオセンサ」とも呼ばれる分析部材を試料と接触させる。バイオセンサに含まれる少なくとも１つの試薬と試料との反応が、測定可能な物理特性（測定量）の、分析を特徴づける変化につながる。評価装置は、測定量を測定し、測定された測定値に基づいて所望の分析情報（通常は分析物の濃度）を判定するするための測定・評価電子装置を含んでいる。

開発の初期の時代には、特に、試薬を含む少なくとも１つの試験領域を備えるプラスチック支持体からなる試験用ストリップの形態の分析部材が広く用いられていた。たとえば指への穿刺で得られた血液滴を分析するために、指に付着している血液を試験領域の上に直接載せる。その後で血液の余剰分を拭きとるか、洗い落す。試験領域に含まれる試薬と血液の反応が試薬の色の変化につながり、その変化を、評価装置に含まれる測光器で評価することができる。

しかしこのような手順にはいくつかの欠点がある。特に、試験領域に浸透して分析に利用される試料量の変動が比較的大きい。さらに、少なからぬ利用者にとって取扱が困難である。このことは特に、分析システムが患者自身によって利用するための用途に定められている場合（「ホームモニタリング」）に当てはまる。そのような利用者はしばしば疾患および／または高齢のために運動の正確さが制約されているからである。

このような問題を克服するために、試料液の取込口と排気口とを備える、少なくとも２つの壁部で包囲された毛管通路を有し、その毛管通路の中に分析に必要な試薬を含んでいる毛管センサが、同じくすでに何年も前から提案されている。このような毛管センサを使用するときは、試料液の液滴（通常は血液）を取込口に接触させ、毛管作用によって毛管通路に吸い込み、その中で分析にとって特徴的な反応が行われる。それにより、いっそう簡単な取扱と、反応に関与する試料液の正確な調量とが実現される。

比色毛管センサは、たとえば次の文献に記載されている：
１）米国特許第４，０８８，４４８号明細書
２）英国特許出願公開第２０９０６５９Ａ号明細書
３）欧州特許第００５７１１０号明細書
４）国際公開第８６／００１３８号パンフレットには、分析が電気化学の原理に依拠する毛管センサが記載されている。この場合、毛管通路は少なくとも２つの電極（ワーク電極とカウンター電極）を含んでおり、試薬は、分析反応の結果として電極で電気的に測定可能な（電流または電圧の）変化が生じるように選択されている。評価装置との所要の接続を成立させるために、この毛管センサは、一方では電極と接続され、他方では毛管センサを評価装置へ差し込んだときに相応の装置接触部と接触し、それによって装置の測定・評価電子装置への電気接続を成立させるセンサ接触部を有している。このような電気化学式毛管センサの比較的最近の実施形態は、たとえば次の文献に記載されている：
５）米国特許第５，４３７，９９９号明細書
６）国際公開第９９／３２８８１号パンフレット
７）米国特許第６，１０３，０３３号明細書
８）特開２０００−２５８８３８２のアブストラクト
９）米国特許第６，０７１，３９１号明細書

以上を前提とする本発明の技術的な課題は、毛管センサによる体液の分析、特に血液の分析を、特に簡単な取扱性という面でさらに改善することにある。

この課題は、上に説明した形式の毛管センサ分析システムにおいて、毛管センサが、毛管センサストリップの中に相前後して配置された複数の毛管センサをそれぞれ備える多重毛管センサストリップとして構成されており、この多重毛管センサストリップは評価装置の毛管センサ保持部で、ストリップの毛管センサの取込口がそのつど試料液との接触のためにアクセス可能なように案内・保持されており、多重毛管センサストリップは評価装置の内部で、毛管センサストリップの相前後して連続する毛管センサが測定位置へ運ばれるように可動であることによって解決される。これに準ずる多重毛管センサストリップも、本発明の対象物である。

本発明のシステムは電気化学式毛管センサで作動するのが好ましい。１つの有利な実施形態に基づいて、評価装置が切断装置を有しており、この切断装置により、測定が実施されるたびに、測定時に使用された毛管センサが多重毛管センサストリップから切り離されると、格別に簡単な取扱性が実現される。

毛管通路を備えていない従来式の比色分析部材については、複数の分析部材が１つのストリップにまとめられている設計形態がすでに以前から公知である。たとえば
１０）欧州特許出願公開第０２９９５１７Ａ２号明細書
には、多数の多層分析部材を含むストリップ状の分析フィルムが使用される分析システムが記載されている。このストリップ状の分析フィルムは装置の内部で第１の巻枠に巻かれて準備されており、使用後は第２の巻枠に巻き取られる。これに類似する設計形態は、
１１）ドイツ特許出願公開第１９８１９４０７Ａ１号明細書
にも記載されている。相互に結合された一連の比色分析部材からなる多重ストリップの例は、
１２）米国特許第５，７５７，６６６号明細書、
１３）ドイツ特許出願公開第１９７１４６７４Ａ１号明細書、
１４）米国特許第６，０２７，６８９号明細書
から公知である。

しかしこれらの設計形態は、たとえば毛管通路の組み込みやこれと結びついた製造プロセスの特殊性、および適用時の必要性（たとえば取込口のアクセス性）などから生まれる固有の問題がある毛管センサには適していない。電気化学式毛管センサでは、たとえば電気接触の必要性によって、これに付け加わる特殊性が生じる。

次に、図面に模式的に示されている実施例を参照しながら本発明を詳しく説明する。その中に記載されている特殊性は、本発明の有利な実施形態を生み出すために単独でも組み合せの形でも適用することができる。

図１に示す多重毛管センサ分析システム１は、評価装置２と、評価装置１へ交換可能に挿入することができる多重毛管センサストリップ３とで構成されている。図示した例では、多重毛管センサストリップ３は、評価装置２のハウジング５の中で中空の回転可能なリール６によって湾曲した状態で巻き取られた柔軟なセンサテープ４として構成されている。

センサテープ４とリール６は、評価装置２へ交換可能に挿入することができる密封されたカセット８の内部にある。センサテープ４の前側端部は柔軟なシール部９を備える取出口１０を通ってカセット８から突出しており、２つの搬送ロール１１のあいだに挟み込まれ、ハウジング２の開口部１２から突き出しており、多重毛管センサストリップの前端にある取込口１３が、試料液と接触させることができるようにアクセス可能になっている。

図２は、このプロセスの原理図を示している。平面図で示されている多重毛管センサストリップ３は、センサテープ４の連続する区域で形成された、相前後して配置された複数の個別毛管センサ１４ａ−１４ｄで成り立っている。毛管センサ１４は、試料液の取込口１３ａ−１３ｄと排気口１７ａ−１７ｄとをそれぞれ備える毛管通路１５ａ−１５ｄをそれぞれ含んでいる。

図示した有利な実施形態では、毛管センサの毛管通路１５は多重毛管センサストリップの長手方向に延びており、それぞれの取込口と排出口が互いに向き合うように、互いに一直線上につながっている。毛管通路１５の所要の分離は、本例では、センサテープ４全体を貫通し、少なくとも毛管通路１５の幅全体にわたって延び、取込口１３と排気口１７とを同時に形成する切欠き１６によって構成された流動阻止部によって実現される。

互いに一直線上に並んだ状態でつながっている毛管通路と、（その結果として）互いに向き合う取込口および排気口とを備える図示した実施形態は、生産技術の面から特別に好ましい。このような多重毛管センサストリップは、後でさらに詳しく説明するように、連続式の方法により簡単なやり方で製造することができ、ストリップの長手方向に延びるテープですべての生産工程を実施することができ、生産方向に対して横向きの運動を必要としない。壁部のうち少なくとも１つを貫通し、毛管通路の幅全体にわたっての延びる切欠きの形態の流動阻止部は、機能の点でも生産技術の点でも格別に好ましいが、流動阻止部をそれ以外の形態で、たとえば毛管通路の相応の区域の疎水化によって、具体化することもできる。

分析を実施するために、一滴の試料液、たとえば指１８への穿刺によって得られた血液滴１９を、多重毛管センサストリップ３の一番前の毛管センサの取込口と接触させて、試料液がストリップ３の一番前のセンサ１４ａの毛管通路に吸い込まれるようにする。その毛管通路１５ａが満たされると、その中に含まれる試薬との反応が行われ、次いで、分析にとって特徴的な測定量の測定が行われる。適用する生化学分析法に関しては、本発明は公知の毛管センサと異なっていないので、この点については詳しい説明をする必要をみない。

測定を実施した後、使用した一番前の毛管センサ１４ａを切断装置２０で多重毛管センサストリップ３から切り離して処分する。次いで、多重毛管センサストリップ３を搬送ロール１１によってさらに搬送し、次に続く毛管センサ１４ｂが測定位置２２へ来るようにする。このように、図示した実施形態ではカセット８と搬送ロール１１が、全体として符号２３の付された毛管センサ保持部を形成しており、そのつど１つの毛管センサ１４が、その取込口１３がアクセス可能になるように測定位置２２に位置決めされ、試料液が毛管力に基づいて毛管通路１５の中へ浸透してこれを充填するように、試料が取込口と接触させられる。この多重毛管センサストリップ３は、ストリップ３のそのつど一番前の毛管センサ１４ａが、試料液との接触のために取込口１３ａへアクセス可能である測定位置２２にきているように、毛管センサ保持部２３で案内・保持されている。多重毛管センサストリップは評価装置２の中で、相前後して連続する毛管センサ１４が測定位置２２へ搬送されるように可動である。

図１に示す多重毛管センサストリップ３は電気化学式毛管センサで構成されており、測定を実施するために、その電極を測定・評価電子装置２５と接続しなければならない。この目的のために、電極は（後でまた詳しく説明するように）中空のリール６の内部に巻き取られたワイヤ２６と接続される。このワイヤの他方の端部は、カセット８の底面にある相応のセンサ接触部２７に溶接されている。このセンサ接触部はカセット８の外面に向かって延びており、カセット８が評価装置２へ挿入されているとき、相応の（図１に破線で示す）装置接触部２８と接続しており、この装置接触部がさらに装置に固定された回線２９を介して測定・評価電子装置２５と接続されている。ワイヤ２６の長さは、センサテープ４を完全に巻き出すことができるように設定されている。

本発明による多重毛管センサストリップの１つの有利な構造の詳細を、図３から図５に見ることができる。これらの図面に示されている多重毛管センサストリップ３は、まっすぐな長尺状のバー３０として構成されていてよい。ただし、厚さが比較的少ない柔軟な材料を使用すれば、図１に示すような柔軟なセンサテープ４をこれと同じ構造で具体化することもできる。

図示した設計形態の構造部材は、下側のフィルムテープ３２と、上側のフィルムテープ３３と、両面粘着性の２つのスペーサストリップ３４であり、このスペーサストリップによって、フィルムテープ３２および３３が所望の間隔で、連続する毛管通路３５が形成されるように互いに固定されている。連続する毛管通路３５は切欠き１６によって、毛管センサ１４ａ，１４ｂ等の個々の毛管通路に区分されている。毛管通路は、上下に向かってはフィルムテープ３２，３３で仕切られており、側方ではスペーサテープ３４で仕切られている。部材３２から３４は、バイオセンサ技術で広く用いられているプラスチック材料、たとえばポリエステルやポリアミドでできている。

電気化学式バイオセンサの図示した有利な実施形態では、センサ１４のワーク電極３６（その分離線３７は図３に鎖線で図示されている）は、下側のフィルムテープ３２に蒸着された導電性材料からなる層３８と、その上に位置する、所要の試薬（グルコースを測定するには、通常、酵素グルコースオキシダーゼおよび適当な媒介物質）を含む反応層３９とによって形成されている。層３８は特に金属、たとえば金、銀、パラジウム、白金、あるいはグラファイトからなっていてよい。図５だけに見られるカウンター電極４１は、たとえば図５にだけ見られるＡｇ／Ａｇｃｌ層４２で形成することができる。

このような種類の構造は、通常のバイオセンサの製造に広く用いられている積層・結合技術でエンドレステープとして低コストに製造することができ、その際には、まずフィルム３２および３３を層３８，３９ないし４２と積層してから、両面粘着性のスペーサストリップ３４と結合させる。

サンドイッチ構造が完成した後、連続する毛管通路３５でそれぞれ流動阻止部４４を形成する切欠き１６を打ち抜く。この流動阻止部４４により、取込口１３ａを通って一番前の毛管センサ１４ａに浸透する試料液の流動が止められ、試料液が多重毛管センサストリップ３の次の毛管センサ１４ｂへ侵入するのが確実に防止される。このとき押し除けられた空気は、その前にある毛管センサ１４ａの排気口１７と、（分離線３７ｂに沿って一番前の毛管センサが切り離された後に）次の毛管センサ１４の取込口１３とを同時に構成する切欠き１６を通って外へ逃げる。図示した実施形態では、互いにサンドイッチ状に結合されるテープの長手方向の相対位置が生産プロセスで重要でないことによっても、製造が簡素化される。

図示した有利な実施形態では、毛管センサ１４の毛管通路１５を仕切る壁部４７，４８は、二次成形されていない平坦なフィルムで構成されており、多重毛管センサストリップ３の長さ全体にわたって延びている。このような設計は前述したような生産技術上の利点をもたらす。しかも高い柔軟性を実現できるので、毛管センサストリップを短い曲率半径で巻くことにより、分析システムへ省スペースに組み込むことができる。しかしながら、多重毛管センサストリップは原則として二次成形された部品、たとえば深絞りされた二次成形フィルムで製作されていてもよいが、この場合、二次成形は所望の柔軟性が与えられなくなるほど強力でないのが好ましい。

いずれの場合でも、毛管通路を取り囲む壁部は、ロールから引き出して、あいだに毛管間隙が残るように連続式の方法で相互に結合することができるプラスチックフィルムテープでできているのが好ましい。連続する毛管センサの所要の相互の分離は、切欠き１６に代えて、前述のような生産プロセスの一環として、長辺に沿って延びるだけでなく、個々のセンサの毛管通路を相互に分離する横方向ウェブを有するスペーサストライプを使用することによって実現することもできる。この場合、排気は、上側のフィルムテープで各々のセンサの毛管通路の端部にそれぞれ設けられた排気穴を通じて行うのが好都合である。

図示した実施形態では、金層３８ないしＡｇ／Ａｇｃｌ層４２で形成される条導体は、それぞれ多重毛管センサストリップ３の毛管センサ１４の全体にわたって電気的に分離されることなく延びており、共通のセンサ接触部２７を介して、評価装置の相応の装置接触部２８およびそれによって測定・評価電子装置と接続されている（図１）。図６は、そのために適した、多重毛管センサストリップ３と、測定・評価電子装置に通じる接続ワイヤ２６とのあいだの電気接触部の構造を示している。組立をするために、多重毛管センサストリップ３を案内部５０に差し込む。この案内部は、図１に示すリール６の構成要素であってよい。ストリップ３が差込装置５１に侵入すると、相互に楔形に配置されて電気的に互いに絶縁された２つの接触ナイフがストリップ３の毛管通路３５に侵入し、これを切り裂いて、その際にその導電性の内面と接触する。両方の接触ナイフ５２，５３はワイヤ２６と接続されている。

図７に示す多重毛管センサストリップ３は、対応する線状の電極と直接接触する、装置に固定された状態で支承されたすべり接触部５５，５６によって電極３６，４１のあいだの電気接触が成立するという点で、図３から図５に示す実施形態と異なっている。

図９と図１０に示す別案の実施形態では、向かい合う配置の全面的な電極に代えて、１つの平面で構造化された電極が使用されている。このような多重毛管センサストリップも、３つの構造層を備えるサンドイッチ構造として具体化することができ、毛管通路を上下に向かって仕切る壁部はフィルムテープで形成される。

各層のレイアウトが図９に示されている。部分図ａ，ｂおよびｃは、３つの製造段階における下側のフィルムテープ３２を平面図で示している。部分図ａには電極のための導体構造部５８が見えており、部分図ｂにはその上に延びる反応層３９が見えている。部分図ｃは、２つのスペーサストリップ３４を取り付けた後の下側のフィルムテープ３２を示している。最後の部分図ｄは、穴５９および６０が打ち抜かれた上側のフィルムテープ３３を示している。穴６０は試料供給に利用され、穴５９は排気に利用される。排気穴５９は流動阻止部を同時に形成しており、この流動阻止部によって毛管通路に沿った流動が止められ、それにより、隣接する毛管センサに試料液が侵入することが防止される。そのためには、壁部の少なくとも１つを毛管通路まで貫通し、その幅全体にわたって延びる切欠きがあれば足りる。しかしながら別案として、換気切欠きとして利用される切欠きと、試料供給用として利用される切欠きとがいずれも両方の壁部を通って延びていてもよく、すなわちセンサ全体を通って延びていてもよい。

図１０から明らかにわかるように、この実施形態ではワーク電極３６およびカウンター電極４１に加えて、たとえば充填をコントロールする役目を果たすことができる追加の電極６１および６２が設けられている。図１０は、穴５９および６０の好ましい位置も（破線の図で）示している。充填開口部としての役目をする穴５９と血液滴が接触すると、血液滴は毛管通路１５に吸い込まれ、その際にまず電極３６および４１と接触する。さらに浸透すると、試料はコントロール電極６１および６２と接触する。それにより、これらの電極間の電気抵抗が低下する。この抵抗変化を、毛管通路１５がコントロール電極６１，６２の領域まで充填されているのでワーク電極３６およびカウンター電極４１との十分な接触が保証されていることを表す信号として、公知のやり方で測定することができる。このような機能を確保するためには、コントロール電極６１，６２が電極３６，４１と換気穴５９とのあいだに位置決めされていなくてはならない。図示した比較的複雑な電極構造は、連続式の「レーザアブレーションプロセス」で合理的に製作することができる。

図８に模式的に図示した、上記に対応する分析システム１の実施形態では、多重毛管センサストリップ３が段階的、連続的に測定位置２２のそばを通過する。測定位置２２には、指１８に穿刺を行う機械的に可動のランセット６３が設けられている。このとき得られた血液滴は、穴６５を通って、測定位置２２にある毛管センサへと浸透する。その際に得られる電気信号が電極接触部６４を介して取り出され、測定・評価回路へ供給される。本例で使用される多重毛管センサストリップ３は、図９および図１０のように構成されていてよいが、図３から図５に示すような全面的な反応層をもつ構成も適用することができる。いずれにしても取込口としての役目をする切欠きは、ランセット６３がその切欠きを貫通して指に穿刺できるようにするために、センサのすべての層を通って延びていなくてはならない。

米国特許第５，０４７，０４４号明細書より、ランセットがそれぞれセンサ構造の一体化された構成要素であるセンサ構造が公知である。しかしそのためには、複雑に成形された、現実問題としては射出成形法でしか製作が不可能な、多数の個別部品を備える成形品の構成が必要である。それに対して図１０に示す構成は、それよりもはるかに簡単かつ低コストである。

本発明の毛管センサ分析システムを示す側面図であり、部分的にブロック図として示されている。 血液滴を供給中の多重毛管センサストリップである。 多重毛管センサストリップを示す斜視図である。 多重毛管センサストリップを示す部分破断斜視図である。 多重毛管センサストリップを示す断面図である。 多重毛管センサストリップと測定・評価電子装置とのあいだの電気接続を示す図である。 すべり接触部を備える多重毛管センサストリップの別案の実施形態を示す斜視図である。 本発明の多重毛管センサ分析システムの別案の実施形態を示す原理図である。 図８に示すシステムで使用するための多重毛管センサストリップのさまざまな層のレイアウトを示す図である。 図９に示す電極構造部の詳細図である。

Claims (7)

1. 中に含まれている分析物に関して試料液を分析するため、特に人間や動物の体液を分析するための毛管センサ分析システムにおいて、
   毛管センサ（１４）を備えており、この毛管センサは、
   −試料液（１９）の取込口（１４）と排気口（１７）とを備える、少なくとも２つの壁部（４２，４８）で取り囲まれた毛管通路（１５）を有しており、
   −毛管センサの毛管通路（１５）には試薬が含まれており、試薬と試料液との反応が、分析について特徴的な測定量の測定可能な変化につながり、
   さらに評価装置（２）を備えており、該評価装置は、
   −検査されるべき試料液（１９）を取込口（１３）と接触させるために取込口（１３）がアクセス可能になるように、分析を実施するための測定位置（２２）で毛管センサ（１４）を位置決めするために毛管センサ保持部（２３）を有しており、試料液（１９）は毛管力に基づいて毛管通路（１５）の中に浸透してこれを充填し、
   −測定量を測定し、測定の結果として得られた測定値に基づいて所望の分析情報を判定するための測定・評価電子装置（２５）を含んでおり、
   毛管センサ（１４）は、相前後して配置された複数の毛管センサ（１４）を備える多重毛管センサストリップ（３）として構成されており、
   前記多重毛管センサストリップ（３）の前記毛管通路（１５）が、前記毛管通路（１５）の幅全体にわたって延びる、壁部（４７，４８）の少なくとも１つを貫通する切欠き（１６，５９）によって形成されている流動阻止部（４４）を含み、
   この流動阻止部によって、取込口（１５ａ）を通って浸透する試料液の流動が止められ、それによって、多重毛管センサストリップ（３）の後続する毛管センサ（１４）に試料液が侵入することが防止され、
   多重毛管センサストリップ（３）は評価装置（２）の毛管センサ保持部（２３）で、ストライプ（３）のそのつど１つの毛管センサ（１４ａ）が測定位置（２２）にあり、その取込口（１３ａ）が試料液（１９）と接触するためにアクセス可能であるように案内されて保持され、
   多重毛管センサストリップ（３）は評価装置（２）の内部で、毛管センサストリップ（３）の相前後して連続する毛管センサ（１４ｂ，１４ｃ．．．）が測定位置（２２）へ運ばれるように可動である、毛管センサ分析システム。
2. 評価装置（２）が切断装置（２０）を有しており、この切断装置により、測定が実施されるたびに、測定時に使用された毛管センサ（１５）が多重毛管センサストリップ（３）から切り離される請求項１記載の毛管センサ分析システム。
3. 請求項１または２記載の分析システムのための多重毛管センサストリップにおいて、相互に結合されて相前後して配置された複数の毛管センサ（１４）を備えており、
   前記毛管センサ（１４）は、試料液（１９）の取込口（１３）と排気口（１７）とを備える、少なくとも２つの壁部（４７，４８）でそれぞれ取り囲まれた毛管通路（１５）を有しており、
   毛管センサ（１４）の毛管通路（１５）にそれぞれ試薬が含まれており、少なくとも１つの試薬と試料液（１９）との反応が、分析について特徴的な測定量の測定可能な変化につながり、
   多重毛管センサストリップ（３）の毛管センサ（１４）の毛管通路（１５）が互いに一直線上でつながっており、
   前記多重毛管センサストリップ（３）の前記毛管通路（１５）が、前記毛管通路（１５）の幅全体にわたって延びる、壁部（４７，４８）の少なくとも１つを貫通する切欠き（１６，５９）によって形成されている流動阻止部（４４）を含み、
   この流動阻止部によって、取込口（１５ａ）を通って浸透する試料液の流動が止められ、それによって、多重毛管センサストリップ（３）の後続する毛管センサ（１４）に試料液が侵入することが防止される請求項１または２記載の多重毛管センサストリップ。
4. 電気化学式毛管センサとして構成されており、電気測定量の測定に適した測定電極（２５）との電気接続を成立させるために、ワーク電極（３６）と、カウンター電極（４１）と、前記電極（３６，４１）と接続されたセンサ接触部（２７）とを有している請求項３記載の多重毛管センサストリップ。
5. 前記電極の少なくとも１つの条導体（３８，４２）が多重毛管センサストリップ（３）の毛管センサ全体にわたって電気的に分離されることなく延びており、共通のセンサ接触部（２７）を介して、評価装置（２）の相応の装置接触部（２８）およびそれによって測定・評価電子装置（２５）と接続されている請求項４記載の多重毛管センサストリップ。
6. 評価装置（２）に湾曲した状態で巻き付けられた柔軟なテープ（４）として構成されている請求項３〜５のいずれかに記載の多重毛管センサストリップ。
7. 相前後して配置された毛管センサの長さ全体にわたって延び、多重毛管センサストリップのすべての毛管センサ（１４）の毛管通路（１５）を取り囲む、連続する２つの壁部（４７，４８）を有している請求項３〜５のいずれかに記載の多重毛管センサストリップ。

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