JP4177589B2 - ハイブリダイゼーション検出装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うハイブリダイゼーション検出装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ハイブリダイゼーションを検出するための装置としては、例えば特開平１０−１４６１８３号に開示されている検出装置がある。この検出装置では、基板上にプローブとなる核酸を固定した電極が設けられている。そして、基板上の核酸を反応槽内のサンプルを含む緩衝液に浸し、サンプルと核酸とをハイブリダイゼーションさせる。そしてハイブリダイゼーションした電極には、核酸とサンプルとの間で酸化還元反応が起こって電荷が放出され、プローブ電極からの電流値あるいは電圧値などを測定し、測定結果より、サンプル中に含まれる検出対象とした核酸の量が算出される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記構成のＤＮＡチップでは、ハイブリダイゼーションが生じる場合と生じない場合のプローブ電極電流値はＳ／Ｎ比が１．５程度と小さく、その絶対値も数１０ｎＡと非常に小さい。また、電流値は一般に温度、検体溶液濃度などにより変動する。このため、ハイブリダイゼーションが生じているか否かを判定するための精度の高いプローブ電極電流の測定が困難であるという問題があった。
【０００４】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、その目的とするところは、測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うハイブリダイゼーション検出装置を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の一の観点によれば、
所定の塩基配列を有する検出用プローブが固定され、電極面積Ｓを有し、未知の塩基配列を有する検体を含む溶液に晒されるべき検出用プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こす既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第１のプローブ電流 I １ が流れる第１の参照プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こさない既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第２のプローブ電流 I ０ が流れる第２の参照プローブ電極と、
前記検出用プローブ電極からの検出用プローブ電流を増幅して検出用プローブ信号を出力する第１の増幅回路と、
前記第１及び第２の参照プローブ電流（Ｉ １ , Ｉ ０ ）から下記等式を充足するように第３の参照電流（Ｉ ｒ ）を導出し、
（Ｉ １ −Ｉ ０ ）×Ｉ／１００＋Ｉ ０ ＝Ｉ ｒ
ここで、３０≦Ｉ＜５０
当該第３の参照電流を増幅して参照信号を出力する第２の増幅回路と、
前記検出用プローブ信号と前記参照信号とを比較して前記未知の塩基配列を有する検体と前記検出用プローブとの間で生ずるハイブリダイゼーションを検出する判定回路と、
を具備してなることを特徴とするハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【０００６】
これにより、ハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合を基準とする参照電極電流を発生させ、この参照電極電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体溶液の溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０００７】
本発明の一の実施形態によれば、前記参照電流発生手段は、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極からなる。
【０００８】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、前記参照電流発生手段は、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有し、かつ前記プローブ電極の電極面積を１とした場合に電極面積がｋ１（ｋ１＜１）の第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有し、電極面積が（１−ｋ１）の第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極とを備え、第１の参照プローブ電極と第２の参照プローブ電極は、第１の参照電極電流と第２の参照電極電流の和が第３の参照電流となるように並列に接続されてなる。
【０００９】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の第２の参照プローブを１−ｑ１：ｑ１（ｑ１＜１）の割合で固定させた参照プローブ電極を備え、前記第３の参照電流は前記参照プローブ電極から生成される電流である。
【００１０】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、第１の参照電流がＩ１、第２の参照電流がＩ０、第３の参照電流をＩｒ、判定電流率Ｉが（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにより定義される場合に、３０≦Ｉ＜５０に設定される。
【００１１】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流と第２の参照プローブ電極電流の和をｐ１／２倍に増幅した電流と、前記プローブ電極電流をｐ１倍にした電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１２】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流をｐ２×ｋ２倍（ｋ２＜１）に増幅した電流と第２の参照プローブ電極電流をｐ２×（１−ｋ２）倍に増幅した電流の和と、前記プローブ電極電流をｐ２倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１３】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブがｑ２：１−ｑ２（ｑ２＜１）の割合で固定された参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極及び前記参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記参照プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流と前記プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１４】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記プローブ電極の行列の各行に配置され、前記プローブと検体溶液がハイブリダイゼーションを起こしている場合のプローブ電極電流に等しい第１の参照電流と、前記プローブと検体溶液がハイブリダイゼーションを起こしていない場合のプローブ電極電流に等しい第２の参照電流と、第１の参照電流と第２の参照電流の中間の値を持つ第３の参照電流の少なくとも一つを発生させる参照電流発生手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記プローブ電極電流と第１乃至第３の参照電流の少なくとも一つとを比較して前記プローブ電極上でのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１５】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが前記行列の各行に固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが前記行列の各行に固定された第２の参照プローブ電極と、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極を含む前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流をｐ２×ｋ２倍（ｋ２＜１）に増幅した電流と第２の参照プローブ電極電流をｐ２×（１−ｋ２）倍に増幅した電流の和と、前記行列の各列の前記プローブ電極電流をｐ２倍に増幅した電流の大小をそれぞれ同時に比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１６】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブがｑ２：１−ｑ２（ｑ２＜１）の割合で前記行列の各行に固定された参照プローブ電極と、前記参照プローブ電極を含む前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極及び前記参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記参照プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流と前記プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１７】
また、この発明は、上記ハイブリダイゼーション検出装置により実現されるハイブリダイゼーション検出方法としても成立する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態を説明する。
【００１９】
（第１実施形態）
図１は本発明の第１実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。この図１に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【００２０】
図１に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が固定されている。参照プローブ電極２１には参照ＤＮＡプローブ２２が固定されている。参照プローブ電極３１には参照ＤＮＡプローブ３２が固定されている。
【００２１】
参照ＤＮＡプローブ２２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ３２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【００２２】
また、図１には図示していないが、このハイブリダイゼーション検出装置は、プローブ電極１１，参照プローブ電極２１及び３１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１，参照プローブ電極２１及び３１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【００２３】
また、この検出装置では、プローブ電極１１がアレイ状に複数配列されている。また、この検出装置には、参照プローブ電極２１及び３１がそれぞれ１つずつ設けられている。もちろん、これら参照プローブ電極２１及び３１は、１つのチップにそれぞれ複数設けられていてもよい。
【００２４】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行う機能と、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換するＩ／Ｖ変換機能、すなわち電流電圧変換機能を有する。
【００２５】
［プローブ電極１１］
プローブ電極１１は、トランジスタＴｒａ０のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ０のゲート電極はワード線ｉに接続され、またソース電極はビット線ｊに接続されている。
【００２６】
ビット線ｊには、トランジスタＴｒａ１のドレイン電極及びゲート電極が接続されている。トランジスタＴｒａ１のソース電極はトランジスタＴｒａ２のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４のゲート電極が接続されている。これにより、トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４がカレントミラー構造をなしている。トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４は、例えばそれぞれのゲート幅の比がａ：ｂに設定されることにより、トランジスタＴｒａ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳａ１に対するトランジスタＴｒａ４のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳａ４の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００２７】
トランジスタＴｒａ４のドレイン電極はトランジスタＴｒａ３のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ４のソース電極はトランジスタＴｒａ５のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ２及びトランジスタＴｒａ５のソース電極は接地されている。トランジスタＴｒａ２とトランジスタＴｒａ５は、それぞれのゲート幅の比はトランジスタＴｒａ１とＴｒａ４と同一の比のａ：ｂに設定される。これにより、トランジスタＴｒａ２に流れるドレイン電流ＩＤＳａ２に対するトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００２８】
トランジスタＴｒａ３はＰＭＯＳトランジスタであり、ゲート電位はＰＭＯＳバイアス電位ＶＰＭＯＳに設定される。トランジスタＴｒａ０、Ｔｒａ１、Ｔｒａ２、Ｔｒａ４、Ｔｒａ５はＮＭＯＳトランジスタであり、トランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ５のゲート電位はＮＭＯＳバイアス電位ＶＮＭＯＳに設定される。
【００２９】
トランジスタＴｒａ４のドレイン電極とトランジスタＴｒａ３の間の電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ０の反転入力端子及び差動増幅器Ｄ１の非反転入力端子に接続される。また、トランジスタＴｒａ３のソース電極には電源電圧ＶＤＤが与えられている。
【００３０】
トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５によるＩ／Ｖ変換作用は以下の通りである。
【００３１】
トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５は、それぞれトランジスタの５極管領域で動作する。この５極管領域では、トランジスタのゲート電圧ＶＧＳが一定の場合、トランジスタのドレインからソースに流れるドレイン電流ＩＤＳが一定で、ソースに対するドレインの電圧ＶＤＳが変動する。
【００３２】
プローブ電極１１のワード線ｉが選択されると、プローブ電極１１からの電荷がトランジスタＴｒａ０のドレイン電極からソース電極に流れる。また、プローブ電極１１のビット線ｊが選択されると、このビット線ｊに接続されたトランジスタＴｒａ１及びＴｒａ４が動作を開始する。
【００３３】
また、トランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ３及びＴｒａ５の各ゲート電極にはバイアス電位ＶＰＭＯＳあるいはＶＮＭＯＳが印加されているため、これらトランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ３及びＴｒａ５のゲート電位は変動せず、トランジスタＴｒａ１及びＴｒａ４のみのゲート電位が変動する。
【００３４】
プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａが増加すると、トランジスタＴｒａ１のゲート電圧Ｖｇａ１は高くなる。この場合、トランジスタＴｒａ１，Ｔｒａ２，Ｔｒａ４，Ｔｒａ５によるドレイン及びソース間の抵抗は小さくなるため、電圧Ｖｔａは小さくなる。
【００３５】
一方、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａが減少すると、トランジスタＴｒａ１のゲート電圧Ｖｇａ１は低くなる。この場合、電流Ｉｔａが増加した場合と逆に作用するため、トランジスタＴｒａ１，Ｔｒａ２，Ｔｒａ４，Ｔｒａ５によるドレイン及びソース間の抵抗は大きくなるため、電圧Ｖｔａは大きくなる。
【００３６】
このような動作により、電流Ｉｔａが大きい場合には電圧Ｖｔａが小さくなり、電流Ｉｔａが小さい場合には電圧Ｖｔａが大きくなり、電流値を電圧値に変換することができる。
【００３７】
以上のようにして、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａは、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶｔａとして取り出される。
【００３８】
［参照プローブ電極２１］
参照プローブ電極２１には、トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ１の電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖ１に変換する。
【００３９】
この参照プローブ電極２１は、トランジスタＴｒｂ０のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ０のゲート電極はワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。
【００４０】
トランジスタＴｒｂ０のソース電極には、トランジスタＴｒｂ１のドレイン電極及びゲート電極が接続されている。トランジスタＴｒｂ１のソース電極はトランジスタＴｒｂ２のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４のゲート電極が接続されている。これにより、トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４がカレントミラー構造をなしている。トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４は、例えばそれぞれのゲート幅の比がａ：ｂに設定されることにより、トランジスタＴｒｂ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ１に対するトランジスタＴｒｂ４のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ４の電流増幅率がａ／ｂ倍に設定される。
【００４１】
トランジスタＴｒｂ４のドレイン電極はトランジスタＴｒｂ３のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ４のソース電極はトランジスタＴｒｂ５のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ２及びトランジスタＴｒｂ５のソース電極は接地されている。トランジスタＴｒｂ２とトランジスタＴｒｂ５は、それぞれのゲート幅の比はトランジスタＴｒｂ１とＴｒｂ４と同一の比のａ：ｂに設定される。これにより、トランジスタＴｒｂ２に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ２に対するトランジスタＴｒｂ５のドレイン電流ＩＤＳｂ５の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００４２】
トランジスタＴｒｂ３はＰＭＯＳトランジスタであり、ゲート電位はＰＭＯＳバイアス電位ＶＰＭＯＳに設定される。トランジスタＴｒｂ０、Ｔｒｂ１、Ｔｒｂ２、Ｔｒｂ４、Ｔｒｂ５はＮＭＯＳトランジスタであり、トランジスタＴｒｂ２、Ｔｒｂ５のゲート電位はＮＭＯＳバイアス電位ＶＮＭＯＳに設定される。
【００４３】
トランジスタＴｒｂ４のドレイン電極とトランジスタＴｒｂ３の間の電圧Ｖ０は、差動増幅器Ｄ１の非反転入力端子に接続される。また、トランジスタＴｒｂ３のソース電極には電源電圧ＶＤＤが与えられている。
【００４４】
これら各トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５は、プローブ電極１１に接続されたトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５にそれぞれ対応して同一の構成となっている。従って、トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５によるＩ／Ｖ変換作用は、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５によるＩ／Ｖ変換作用と共通するので詳細な説明は省略する。
【００４５】
このようなトランジスタＴｒｂ０〜Ｔｒｂ５により、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ１は、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶ１として取り出される。
【００４６】
［参照プローブ電極３１］
参照プローブ電極３１には、トランジスタＴｒｃ１〜Ｔｒｃ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極３１から流れる電流Ｉ０の電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖ０に変換する。
【００４７】
この参照プローブ電極３１に接続されるトランジスタＴｒｃ０〜Ｔｒｃ５の構成は参照プローブ電極２１に接続されたトランジスタＴｒｂ０〜Ｔｒｂ５と全く同一であるので詳細な説明は省略する。
【００４８】
これらトランジスタＴｒｃ０〜Ｔｒｃ５により、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ０は、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶ０として取り出される。
【００４９】
トランジスタＴｒｃ４のドレイン電圧Ｖ０は、差動増幅器Ｄ０の反転入力端子に接続されている。
【００５０】
［差動増幅器Ｄ０〜Ｄ２］
差動増幅器Ｄ０は、プローブ電極１１側のトランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａと、参照プローブ電極３１側のトランジスタＴｒｃ４のドレイン電圧Ｖ０を入力として、これら電圧ＶｔａとＶ０の差に比例した差動電圧Ｖｐを出力する。
【００５１】
差動増幅器Ｄ１は、プローブ電極１１側のトランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａと、参照プローブ電極２１側のトランジスタＴｒｂ４のドレイン電圧Ｖ１を入力として、これら電圧ＶｔａとＶ１の差に比例した差動電圧Ｖｑを出力する。
【００５２】
差動増幅器Ｄ２は、差動増幅器Ｄ０の出力電圧Ｖｐ及び差動増幅器Ｄ１の出力電圧Ｖｑを入力とし、これら電圧Ｖｐ及びＶｑの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【００５３】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【００５４】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。
【００５５】
本実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置の各電極を、塩基配列が未知のＤＮＡ溶液に挿入剤とともにさらす。この溶液への浸漬によりハイブリダイゼーションが生じている場合、挿入材とハイブリダイゼーション部位との間で酸化還元反応が生じて電荷が放出される。この電荷放出により、プローブ電極１１にプローブ電極電流Ｉｔａが流れる。
【００５６】
また、参照プローブ電極２１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出がプローブ電極１１上の場合と同様に得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極２１に参照プローブ電極電流Ｉ１が流れる。
【００５７】
一方、参照プローブ電極３１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、プローブ電極１１や参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極３１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０とする。
【００５８】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０、Ｉ１は
Ｉｔａ＞（Ｉ０＋Ｉ１）／２ …（１ａ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉ０及びＩ１は、図１のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｂ１〜Ｔｒｂ５、Ｔｒｃ１〜Ｔｒｃ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖ０及びＶ１に変換され、差動増幅器Ｄ０及びＤ１に出力される。
【００５９】
各電極１１，２１，３１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【００６０】
Ｖｔａ＜（Ｖ０＋Ｖ１）／２ …（２ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶ０は、差動増幅器Ｄ０により差動増幅されて電圧Ｖｐが得られる。従って、Ｖｐ＝ｅ（Ｖ０−Ｖｔａ）が成立する。ｅは定数である。また、電圧Ｖｔａ及びＶ１は、差動増幅器Ｄ１により差動増幅されて電圧Ｖｑが得られる。従って、Ｖｑ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖ１）が成立する。
【００６１】
このとき、電圧Ｖｐ及びＶｑを比較すると、
Ｖｑ＜Ｖｐ …（３ａ）
となる。従って、Ｖｐを反転入力として、かつＶｑを非反転入力として差動増幅器Ｄ２により差動増幅されることにより、この差動増幅器Ｄ２の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【００６２】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【００６３】
ハイブリダイゼーションが生じていない場合、参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合にプローブ電極１１上に流れる参照プローブ電極電流をＩｔａとする。
【００６４】
また、参照プローブ電極２１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出が得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極２１に参照プローブ電極電流Ｉ１が流れる。
【００６５】
さらに、参照プローブ電極３１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極３１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０とする。
【００６６】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０、Ｉ１は
Ｉｔａ＜（Ｉ０＋Ｉ１）／２ …（１ｂ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉ０及びＩ１は、図１のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｂ１〜Ｔｒｂ５、Ｔｒｃ１〜Ｔｒｃ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖ０及びＶ１に変換され、差動増幅器Ｄ０及びＤ１に出力される。
【００６７】
各電極１１，２１，３１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ｂ）に基づき以下の式（２ｂ）が成立する。
【００６８】
Ｖｔａ＞（Ｖ０＋Ｖ１）／２ …（２ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶ０は、差動増幅器Ｄ０により差動増幅されて電圧Ｖｐが得られる。従って、Ｖｐ＝ｅ（Ｖ０−Ｖｔａ）が成立する。ｅは正の定数である。
【００６９】
また、電圧Ｖｔａ及びＶ１は、差動増幅器Ｄ１により差動増幅されて電圧Ｖｑが得られる。従って、Ｖｑ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖ１）が成立する。
【００７０】
このとき、電圧Ｖｐ及びＶｑを比較すると、
Ｖｑ＞Ｖｐ …（３ｂ）
となる。従って、Ｖｐを反転入力として、かつＶｑを非反転入力として差動増幅器Ｄ２により差動増幅されることにより、この差動増幅器Ｄ２の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【００７１】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【００７２】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｂ５及びＴｒｃ５のドレイン電流ＩＤＳｂ５，ＩＤＳｃ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２、Ｔｒｂ２及びＴｒｃ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｂ２、ＩＤＳｃ２を比較してもよい。
【００７３】
（第２実施形態）
図２は本発明の第２実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。なお、以下の実施形態において前述の実施形態と重複する構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。この図２に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【００７４】
図２に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が固定されている。プローブ電極１１の電極面積をＳとする。また、参照プローブ電極４１には参照ＤＮＡプローブ４２が固定されている。参照プローブ電極５１には参照ＤＮＡプローブ５２が固定されている。
【００７５】
参照ＤＮＡプローブ４２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ５２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【００７６】
また、図２には図示していないが、プローブ電極１１，参照プローブ電極４１及び５１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１，参照プローブ電極４１及び５１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【００７７】
このハイブリダイゼーション検出装置には、プローブ電極１１がアレイ状に複数配列されている。また、この検出装置には、参照プローブ電極４１及び５１がそれぞれ１つずつ設けられている。もちろん、これら参照プローブ電極４１及び５１は、１つのチップにそれぞれ複数設けられていてもよい。
【００７８】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換する。その動作については、第１実施形態と共通するので省略する。この電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ３の非反転入力端子に接続されている。
【００７９】
［参照プローブ電極４１，５１］
トランジスタＴｒｄ０のドレイン電極には、参照プローブ電極４１及び５１が並列に接続されている。参照プローブ電極４１の電極面積をＳ×ｋ１（ｋ１＜１）とすると、参照プローブ電極５１の電極面積はＳ×（１−ｋ１）である。なお、本実施形態では以下説明の便宜のためｋ１＝１／２として説明するが、０＜ｋ１＜１のいかなる値をとってもよい。
【００８０】
トランジスタＴｒｄ０のゲート電極は、ワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。また、このトランジスタＴｒｄ０を介してトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５が接続されている。これらトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５は、第１実施形態に示すトランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５とそれぞれ対応し、かつ同一の構成をとっており、電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路として機能する。従って、その機能の詳細については省略する。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極４１から流れる参照プローブ電極電流Ｉ１／２と、参照プローブ電極５１から流れる参照プローブ電極電流Ｉ０／２の電流の和に対して電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｒに変換する。この電圧Ｖｒは、差動増幅器Ｄ３の反転入力端子に接続されている。
【００８１】
［差動増幅器Ｄ３］
差動増幅器Ｄ３は、プローブ電極１１側でプローブ電極電流Ｉｔａが電流増幅され、かつＩ／Ｖ変換された、トランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａを非反転入力として、参照プローブ電極４１，５１側でプローブ電極電流Ｉｒが電流増幅され、かつＩ／Ｖ変換された、トランジスタＴｒｄ４のドレイン電圧Ｖｒを反転入力として、これら電圧Ｖｔａ及びＶｒの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【００８２】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【００８３】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。
【００８４】
本実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置の各電極を、塩基配列が未知の検体ＤＮＡ溶液に挿入剤とともにさらす。この溶液への浸漬によりハイブリダイゼーションが生じている場合、検体ＤＮＡプローブ１２と検体ＤＮＡとのハイブリダイゼーションにより、挿入材とハイブリダイゼーション部位との間で酸化還元反応が生じて電荷が放出される。この電荷放出により、プローブ電極１１にプローブ電極電流Ｉｔａが流れる。
【００８５】
また、参照プローブ電極４１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出がプローブ電極１１上の場合と同様に得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極４１に参照プローブ電極電流Ｉ１／２が流れる。
【００８６】
さらに、参照プローブ電極５１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、プローブ電極１１や参照プローブ電極４１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極５１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０／２とする。ここで、プローブ電極電流の値及び参照プローブ電極電流の値は、プローブ電極面積に比例する。
【００８７】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０／２、Ｉ１／２は
Ｉｔａ＞Ｉｒ …（４ａ）
を満たす。ここで、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２である。
【００８８】
また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図２のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【００８９】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【００９０】
Ｖｔａ＜Ｖｒ …（５ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【００９１】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【００９２】
ハイブリダイゼーションが生じていない場合、ハイブリダイゼーションが生じている場合のような電荷放出は起こらない。この場合にプローブ電極１１上に流れる参照プローブ電極電流をＩｔａとする。
【００９３】
また、参照プローブ電極４１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こし、これに応じた電荷放出が得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極４１に参照プローブ電極電流Ｉ１／２が流れる。
【００９４】
さらに、参照プローブ電極５１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、参照プローブ電極４１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極５１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０／２とする。
【００９５】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０／２、Ｉ１／２は、
Ｉｔａ＜Ｉｒ …（４ｂ）
を満たす。ここで、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２である。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図２のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【００９６】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（４ｂ）に基づき以下の式（５ｂ）が成立する。
【００９７】
Ｖｔａ＞Ｖｒ …（５ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは正の定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【００９８】
上記実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置を用いて測定した結果を表１に示す。
【００９９】
【表１】
【０１００】
表１は、判定電流率Ｉと、この判定電流率に対応する負の誤り率と正の誤り率を示している。判定電流率Ｉとは、ハイブリダイゼーションを起こすことが既知の参照ＤＮＡプローブ２２がハイブリダイゼーションを起こした場合の参照プローブ電極電流値をＩ１、ハイブリダイゼーションを起こさないことが既知の参照ＤＮＡプローブ３２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０とした場合の、参照プローブ電極電流Ｉｒの設定率（％）を示している。具体的には、
（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒ
である。負の誤り率とは、本来はハイブリダイゼーションが生じているのにハイブリダイゼーションが生じていないと誤って判定する率を示す。正の誤り率とは、本来はハイブリダイゼーションが生じていないのにハイブリダイゼーションが生じていると誤って判定する率を示す。
【０１０１】
表１に示されるように、判定電流率Ｉは、３０≦Ｉ＜５０において、負の誤り率、正の誤り率ともに２０以下になり、高い測定精度が得られることが分かる。従って、このような判定電流率Ｉ、すなわちハイブリダイゼーションを起こす場合の電流値Ｉ１と、ハイブリダイゼーションを起こさない場合の電流値Ｉ０の中間の値よりも電流値Ｉ０に近い電流率Ｉになるように設定されるのが望ましい。
【０１０２】
この第２の実施形態では、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２として説明したが、Ｉｒ≦（Ｉ０＋Ｉ１）／２とするのがより精度の高い測定が行えることが表１により示された。
【０１０３】
具体的に判定電流率Ｉを調整するためには、電流値Ｉ０及びＩ１あるいは電圧値Ｖ０及びＶ１の値を電流増幅率などにより調整したり、電圧変換時に調整したり、あるいは参照電流自体を調整すればよい。
【０１０４】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１０５】
また、プローブ電極電流及び参照プローブ電極電流は、電極面積に比例するため、検体ＤＮＡプローブを固定させた電極と、参照ＤＮＡプローブを固定させた電極の総面積とを同一面積とすることにより、それら電極から得られる電流を直接電流増幅、Ｉ／Ｖ変換して比較することで、ハイブリダイゼーションの有無を判定することができる。
【０１０６】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｄ５のドレイン電流ＩＤＳｄ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２及びＴｒｄ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｄ２を比較してもよい。
【０１０７】
また、本実施形態では、各参照プローブ電極４１，５１の電極面積をＳ／２としたが、同じ面積とする必要はなく、これら電極４１及び５１の電極面積の和がＳとなるように面積の比率を設定すればよい。
【０１０８】
（第３実施形態）
図３は本発明の第３実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。この図３に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１０９】
図３に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が２本固定されている。プローブ電極１１の電極面積をＳとする。また、参照プローブ電極６１には参照ＤＮＡプローブ４２及び参照ＤＮＡプローブ５２がそれぞれ１本ずつ固定されている。このように、プローブ電極１１に固定された検体ＤＮＡプローブ１２の本数と参照プローブ電極６１に固定された参照ＤＮＡプローブ４２及び５２は同じ本数にされ、かつ参照ＤＮＡプローブ４２と５２の本数が同じにされる。また、プローブ電極１１の電極面積Ｓと参照プローブ電極６１の電極面積Ｓは同じである。
【０１１０】
また、図３には図示していないが、プローブ電極１１及び参照プローブ電極６１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１及び参照プローブ電極６１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【０１１１】
参照ＤＮＡプローブ４２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ５２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１１２】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換する。その動作については、第１実施形態と共通するので省略する。この電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ３の非反転入力端子に接続されている。
【０１１３】
［参照プローブ電極４１，５１］
トランジスタＴｒｄ０のドレイン電極には、参照プローブ電極６１が接続されている。
【０１１４】
トランジスタＴｒｄ０のゲート電極は、ワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。また、このトランジスタＴｒｄ０を介してトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５が接続されており、電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路として機能する。その動作は第２実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極６１から流れる参照プローブ電極電流Ｉｒ（Ｉ０＋Ｉ１）／２に対して電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｒに変換する。この電圧Ｖｒは、差動増幅器Ｄ３の反転入力端子に接続されている。
【０１１５】
［差動増幅器Ｄ３］
差動増幅器Ｄ３は、トランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａを非反転入力として、トランジスタＴｒｄ４のドレイン電圧Ｖｒを反転入力として、これら電圧Ｖｔａ及びＶｒの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【０１１６】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【０１１７】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。ここで、プローブ電極１１に流れるプローブ電極電流をＩｔａ、参照プローブ電極６１に流れる参照プローブ電極電流をＩｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２とする。
【０１１８】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉｒは
Ｉｔａ＞Ｉｒ …（６ａ）
を満たす。
【０１１９】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ４２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ５２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１２０】
また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図３のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【０１２１】
各電極１１，６１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【０１２２】
Ｖｔａ＜Ｖｒ …（７ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【０１２３】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【０１２４】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉｒは、
Ｉｔａ＜Ｉｒ …（６ｂ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図３のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【０１２５】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（６ｂ）に基づき以下の式（７ｂ）が成立する。
【０１２６】
Ｖｔａ＞Ｖｒ …（７ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは正の定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【０１２７】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１２８】
また、単一のプローブ電極にハイブリダイゼーションを起こすことが既知なプローブと起こさないことが既知なプローブとを搭載することができるため、プローブ電極数を減らすことができる。
【０１２９】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｄ５のドレイン電流ＩＤＳｄ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２及びＴｒｄ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｄ２を比較してもよい。
【０１３０】
また、本実施形態では、検体ＤＮＡプローブ１２を２本、参照ＤＮＡプローブ４２及び５２をそれぞれ１本とする場合により説明したが、参照ＤＮＡプローブ４２及び５２の本数を等しくし、かつ検体ＤＮＡプローブ１２の本数と参照ＤＮＡプローブ４２及び５２の本数の和を等しくし、これらの本数の比率を変えずにそれぞれの本数を増やしてもよい。
【０１３１】
（第４実施形態）
図４は本発明の第４実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図である。この図４に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１３２】
図４に示すように、複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極８１、９１が行列状に配列されている。複数のプローブ電極７１の各行に、参照プローブ電極８１及び９１がそれぞれ配列され、各行の参照プローブ電極８１により１つの列が構成され、各行の参照プローブ電極９１により１つの列が構成される。プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１はそれぞれ同一の電極面積Ｓを有する。
【０１３３】
この電極の行列の各行においては、複数のプローブ電極７１と、参照プローブ電極８１及び９１が共通のワード線ｉに接続されている。そして、各ワード線ｉは、それぞれ共通の行選択回路１０１に接続される。行選択回路１０１は、任意の行を選択することにより、任意の一のワード線ｉを立ち上げる。
【０１３４】
所定の列に属する複数のプローブ電極７１は、共通のビット線ｊに接続されている。また、複数の参照プローブ電極８１、複数の参照プローブ電極９１も、それぞれ共通のビット線ｊに接続されている。
【０１３５】
プローブ電極７１に接続されたビット線ｊは、それぞれ複数の電流増幅回路１０２に接続されている。この電流増幅回路１０２は、ビット線ｊを介して得られるプローブ電極７１からのプローブ電極電流Ｉｔａをｍ倍に増幅する。
【０１３６】
また、参照プローブ電極８１及び９１に接続されたビット線ｊは、電流増幅回路１０３に接続されている。この電流増幅回路１０３は、ビット線ｊを介して得られる参照プローブ電極８１及び９１からのそれぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１、Ｉ０をｍ／２倍に増幅する。
【０１３７】
各電流増幅回路１０２には、読み出し増幅回路１０４がそれぞれ対応づけられて設けられている。読み出し増幅回路１０４は、それぞれ対応する電流増幅回路１０２と、それぞれに共通の電流増幅回路１０３に接続されており、これら電流増幅回路１０２，１０３からの増幅電流ｍ×Ｉｔａ、（Ｉ０＋Ｉ１）×（ｍ／２）に対してそれぞれＩ／Ｖ変換を行い、かつ得られた各電圧Ｖｔａ、Ｖｒの差動増幅を行い、得られた差動電圧ＶＯＵＴを一致・不一致データ、すなわちハイブリダイゼーションの有無の判定結果を示すデータとしてＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換し、シフトレジスタ１０５に一括して出力し、シフトレジスタ１０５に格納される。この読み出し増幅回路１０４からシフトレジスタ１０５へのデータ転送は、すべてのシフトレジスタ１０５に対して一斉に一括して行われる。シフトレジスタ１０５に格納されたデータは、データ出力部１０６によりシリアルに読み出される。
【０１３８】
図５はプローブ電極７１，参照プローブ電極８１，９１，電流増幅回路１０２，１０３及び読み出し増幅回路１０４を詳細に示す図である。
【０１３９】
プローブ電極７１には検体ＤＮＡプローブ７２が固定されている。参照プローブ電極８１には参照ＤＮＡプローブ８２が固定されている。参照プローブ電極９１には参照ＤＮＡプローブ９２が固定されている。参照ＤＮＡプローブ８２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ９２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１４０】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ８２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ９２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１４１】
プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１に対向して対向電極７３，８３及び９３が設けられている。これら対向電極７３，８３及び９３は、共通の電圧源１１１に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１４２】
また、検体ＤＮＡプローブ７２，参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の近傍にはそれぞれ参照電極７４，８４及び９４が設けられている。これら参照電極７４，８４及び９４は共通の電圧源１１２に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１４３】
プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１にはそれぞれトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のドレイン電極が接続されている。また、これらトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のソース電極は共通のワード線ｉに接続されている。
【０１４４】
これらトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のソース電極はそれぞれ別のビット線ｊに接続されている。また、トランジスタＴｒｂ０及びＴｒｃ０のビット線ｊは共通の電流増幅回路１０３に接続され、トランジスタＴｒａ０のビット線ｊは電流増幅回路１０２に接続される。
【０１４５】
ワード線ｉが選択されることによりトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０がオンとなり、プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１に流れる電流Ｉｔａ、Ｉ１及びＩ０がビット線ｊを介して電流増幅回路１０２，１０３に出力される。
【０１４６】
電流増幅回路１０２でｍ倍にされた電流ｍ×Ｉｔａは、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ｂに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｔａが出力される。電流増幅回路１０３でｍ／２倍にされた電流ｍ×（Ｉ０＋Ｉ１）／２は、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ａに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｒが出力される。差動増幅回路１０４ｃは、反転入力端子に入力された電圧Ｖｔａと、非反転入力端子に入力された電圧Ｖｒを差動増幅して差動電圧ＶＯＵＴを出力する。２つのインバータ１０４ｄ，１０４ｅは、この差動電圧ＶＯＵＴをＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換して出力する。
【０１４７】
図６は図５の電流増幅回路１０３及びＩ／Ｖ変換回路１０４ａの詳細な構成を示す図である。図６に示すように、参照プローブ電極８１，９１それぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１，Ｉ０の和（Ｉ０＋Ｉ１）がＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電極、ドレイン電極及びＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のゲート電極に入力される。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のソース電極は接地されている。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２のゲート幅の比は１：ｍ／２に設定される。また、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２はカレントミラー接続となっている。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｅ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｅ２の電流増幅率がｍ／２倍に設定される。
【０１４８】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のドレイン電極は、差動増幅器１２１の非反転入力端子と、ＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のドレイン電極に接続される。ＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のソース電位は電源電圧ＶＤＤに保持される。差動増幅器１２１の反転入力端子には基準電圧Ｖｒｅｆが入力される。基準電圧Ｖｒｅｆは、Ｉ／Ｖ変換用の基準電位であり、このハイブリダイゼーション検出装置が形成されるチップの外、あるいはそのチップ上の基準電位発生回路より供給される。差動増幅器１２１の出力はＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のゲート電極に接続され、この差動増幅器１２１の出力電圧は電圧Ｖｒとなる。
【０１４９】
この図６に示す回路によるＩ／Ｖ変換機能は以下の原理の通りである。
【０１５０】
まず、電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなる場合について説明する。
【０１５１】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１に流れる電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなると、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電圧Ｖｇｅ１は大きくなる。このゲート電圧Ｖｇｅ１が大きくなり、またトランジスタＴｒｅ１及びＴｒｅ２間の電流増幅機能によりトランジスタＴｒｅ２のドレインからソースに流れる電流ＩＤＳｅ２は大きくなる。この場合、トランジスタＴｒｅ２のドレイン及びソース間の抵抗は小さくなり、トランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を下げようとする。
【０１５２】
一方、差動増幅器１２１及びＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のフィードバック機能により、差動増幅器１２１の反転入力端子の基準電圧Ｖｒｅｆと非反転入力端子の電圧Ｖｄｅ２を同電圧に保持しようと作用する。このフィードバック機能により、前述のトランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を下げようとする作用を打ち消すように、トランジスタＴｒｅ３のソースからドレインにかけて流れる電流が大きくなる。このトランジスタＴｒｅ３の作用により、トランジスタＴｒｅ３のゲート電圧に等しい電圧Ｖｒは低くなる。
【０１５３】
電流（Ｉ０＋Ｉ１）が小さくなる場合、基本的には電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなる場合と逆の動作となる。すなわち、電流（Ｉ０＋Ｉ１）が小さくなると、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電圧Ｖｇｅ１は小さくなる。このゲート電圧Ｖｇｅ１が小さくなり、またトランジスタＴｒｅ１及びＴｒｅ２間の電流増幅機能によりトランジスタＴｒｅ２のドレインからソースに流れる電流ＩＤＳｅ２は小さくなる。この場合、トランジスタＴｒｅ２のドレイン及びソース間の抵抗は大きくなり、トランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を上げようとする。
【０１５４】
一方、差動増幅器１２１及びＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３によるフィードバック機能により、前述のトランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を上げようとする作用を打ち消すように、トランジスタＴｒｅ３のソースからドレインにかけて流れる電流が小さくなる。このトランジスタＴｒｅ３の作用により、トランジスタＴｒｅ３のゲート電圧Ｖｇｅ３に等しい電圧Ｖｒは高くなる。
【０１５５】
これにより、入力された電流Ｉ０＋Ｉ１がｍ／２倍に増幅し、かつその増幅電流が電圧に変換されて出力電圧Ｖｒとして得られる。
【０１５６】
図７は図５の電流増幅回路１０２及びＩ／Ｖ変換回路１０４ｂの詳細な構成を示す図である。図６と共通する構成には同一符号を付し詳細な説明は省略する。図７が図６と異なるのは、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１とＴｒｆ２のトランジスタの特性である。すなわち、図６のＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２のゲート幅の比が１：ｍ／２であるのに対して、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１とＴｒｆ２のゲート幅の比は１：ｍに設定される。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１のドレイン電流ＩＤＳｆ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ２のドレイン電流ＩＤＳｆ２の電流増幅率をｍ倍に設定することができる。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１のドレイン電極に流れる電流Ｉｔａをｍ倍に増幅し、かつ電圧に変換して出力電圧Ｖｔａが得られる。
【０１５７】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。なお、検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合に、参照ＤＮＡプローブ８２や９２からの出力電圧との差動電圧をとる動作については第１実施形態乃至第３実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。
【０１５８】
行選択回路１０１により任意のワード線ｉが選択されると、そのワード線ｉに接続された任意の行のプローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１のトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０がオンし、それぞれのビット線ｊを介して各プローブ電極電流Ｉｔａが各電流増幅回路１０２に、参照プローブ電極電流Ｉ１及びＩ０が電流増幅回路１０３に流れる。この任意の行の選択による電流検出は、その行に属する複数のプローブ電極７１、参照プローブ電極８１及び９１で一斉に一括して行われる。
【０１５９】
各列に対応して設けられた複数の電流増幅回路１０２は、得られた各プローブ電極７１からの各電流Ｉｔａをそれぞれｍ倍に増幅し、得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａを読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１６０】
また、電流増幅回路１０３は、参照プローブ電極８１から得られた参照プローブ電極電流Ｉ１と、参照プローブ電極９１から得られた参照プローブ電極電流Ｉ０の和をｍ／２倍に増幅し、得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）を読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１６１】
この複数の電流増幅回路１０２による増幅動作と、電流増幅回路１０３による増幅動作は一斉に一括して行われる。
【０１６２】
各読み出し増幅回路１０４は、電流増幅回路１０２から得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａと電流増幅回路１０３から得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）をそれぞれＩ／Ｖ変換して電圧Ｖｔａ及びＶｒを得る。そして、得られた２つの電圧の差動電圧をとることにより、電流Ｉｔａと電流Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２の大小が比較検知されることとなる。従って、得られた差動電圧ＶＯＵＴを一致・不一致の結果を示すＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換してシフトレジスタ１０５に出力する。この複数の読み出し増幅回路１０４による読み出し増幅動作は、一斉に一括して行われる。
【０１６３】
シフトレジスタ１０５は、一斉に一括して入力されたＣＭＯＳレベルの一致
不一致を示すデジタルデータを格納する。そして、データ出力部１０６に、格納されたデータをシリアルで順次出力される。この出力データは、ワード線ｉにより選択された各プローブ電極７１上の検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしたか否かを示すデータである。このような出力データはシリアルに読み出されるため、チップのデータ読み出し電極が１個ですむ。選択された行の一致・不一致データがすべて読み出された後に、別の行を選択して再び一致・不一致データを読み出していく。
【０１６４】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１６５】
また、参照プローブ電極電流とプローブ電極電流の測定は破壊測定であるが、本実施形態のように一回の参照プローブ電極電流の測定で複数のプローブ電極電流を比較検知することができる。従って、参照プローブ電極数が少なくてすみ、チップ面積増大を抑制してコスト低減が可能となるという利点がある。
【０１６６】
（第５実施形態）
図８は本発明の第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図である。第４実施形態と共通する構成には同一符号を付し、詳細な説明は省略する。この図８に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１６７】
図８に示すように、複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１が行列状に配列されている。複数のプローブ電極７１の各行に、参照プローブ電極１３１がそれぞれ配列され、各行の参照プローブ電極１３１により１つの列を構成している。プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１はそれぞれ同一の電極面積Ｓを有する。
【０１６８】
そして、電極の行列の各行においては、複数のプローブ電極７１と、参照プローブ電極１３１が共通のワード線ｉに接続されている。そして、各ワード線ｉは、それぞれ共通の行選択回路１０１に接続される。行選択回路１０１は、任意の行を選択することにより、任意の一のワード線ｉを立ち上げる。
【０１６９】
所定の列に属する複数のプローブ電極７１は、共通のビット線ｊに接続されている。また、複数の参照プローブ電極１３１も共通のビット線ｊに接続されている。
【０１７０】
プローブ電極７１に接続されたビット線ｊは、それぞれ複数の電流増幅回路１０２に接続されている。この電流増幅回路１０２は、ビット線ｊを介して得られるプローブ電極７１からのプローブ電極電流Ｉｔａをｍ倍に増幅する。
【０１７１】
また、参照プローブ電極１３１に接続されたビット線ｊは、電流増幅回路１４１に接続されている。この電流増幅回路１４１は、ビット線ｊを介して得られる参照プローブ電極１３１の各参照ＤＮＡプローブ８２及び９２からのそれぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１／２、Ｉ０／２の和をｍ倍に増幅し、増幅電流（Ｉ０＋Ｉ１）×（ｍ／２）を読み出し増幅回路１０４のＩ／Ｖ変換回路１０４ａに出力する。
【０１７２】
図８において、他のシフトレジスタ１０５、データ出力部１０６の構成は第４実施形態の図４と共通する。
【０１７３】
図９はプローブ電極７１，参照プローブ電極１３１，電流増幅回路１４１及び読み出し増幅回路１０４を詳細に示す図である。
【０１７４】
プローブ電極７１には２本の検体ＤＮＡプローブ７２が固定されている。参照プローブ電極１３１には参照ＤＮＡプローブ８２及び参照ＤＮＡプローブ９２がそれぞれ一本ずつ固定されている。参照ＤＮＡプローブ８２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ９２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１７５】
プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１に対向して対向電極７３及び１３３が設けられている。これら対向電極７３及び１３３は、共通の電圧源１１１に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１７６】
また、検体ＤＮＡプローブ７２，参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の近傍にはそれぞれ参照電極７４及び１３４が設けられている。これら参照電極７４及び１３４は共通の電圧源１１２に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１７７】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ８２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ９２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１７８】
プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１にはそれぞれトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のドレイン電極が接続されている。また、これらトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のソース電極は共通のワード線ｉに接続されている。
【０１７９】
これらトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のソース電極はそれぞれ別のビット線ｊに接続されている。また、トランジスタＴｒｄ０のビット線ｊは共通の電流増幅回路１４１に接続され、トランジスタＴｒａ０のビット線ｊは電流増幅回路１０２に接続される。
【０１８０】
ワード線ｉが選択されることによりトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０がオンとなり、プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１に流れる電流Ｉｔａ及び（Ｉ０＋Ｉ１）／２がビット線ｊを介して電流増幅回路１０２及び１４１に出力される。
【０１８１】
電流増幅回路１０２でｍ倍にされた電流ｍ×Ｉｔａは、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ｂに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｔａが出力される。電流増幅回路１０３でｍ倍にされた電流ｍ×（Ｉ０＋Ｉ１）／２は、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ａに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｒが出力される。差動増幅回路１０４ｃは、反転入力端子に入力された電圧Ｖｔａと、非反転入力端子に入力された電圧Ｖｒを差動増幅して差動電圧ＶＯＵＴを出力する。２つのインバータ１０４ｄ，１０４ｅは、この差動電圧ＶＯＵＴをＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換して出力する。
【０１８２】
図１０は図９の電流増幅回路１３１の詳細な構成を示す図である。図１０に示すように、参照プローブ電極１３１の２つの参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の参照プローブ電極電流の和（Ｉ０＋Ｉ１）／２がＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のゲート電極、ドレイン電極及びＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のゲート電極に入力される。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のソース電極は接地されている。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１とＴｒｇ２のゲート幅の比は１：ｍに設定される。また、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１とＴｒｇ２はカレントミラー接続となっている。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｇ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｇ２の電流増幅率がｍ倍に設定される。
【０１８３】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のドレイン電極は、差動増幅器１２１の非反転入力端子と、ＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のドレイン電極に接続される。ＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のソース電極は電源電圧ＶＤＤに保持される。差動増幅器１２１の反転入力端子には基準電圧Ｖｒｅｆが入力される。差動増幅器１２１の出力はＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のゲート電極に接続され、この差動増幅器１２１の出力電圧は電圧Ｖｒとなる。この図１０に示す回路によるＩ／Ｖ変換動作は図６で示したのと同様である。
【０１８４】
従って、入力された電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２がｍ倍に増幅され、かつその増幅電流が電圧に変換されて出力電圧としてＶｒが得られる。
【０１８５】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。なお、検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合に、参照ＤＮＡプローブ８２や９２からの出力電圧との差動電圧をとる動作については第１実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。
【０１８６】
行選択回路１０１により任意のワード線ｉが選択されると、そのワード線ｉに接続された任意の行のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１のトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０がオンし、それぞれのビット線ｊを介して各プローブ電極電流Ｉｔａが各電流増幅回路１０２に、参照プローブ電極電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２が電流増幅回路１４１に流れる。この任意の行の選択による電流検出は、その行に属する複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３で一斉に一括して行われる。
【０１８７】
各列に対応して設けられた複数の電流増幅回路１０２は、得られた各プローブ電極７１からの各電流Ｉｔａをそれぞれｍ倍に増幅し、得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａを読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１８８】
また、電流増幅回路１４１は、参照プローブ電極１３１から得られた参照プローブ電極電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２をｍ倍に増幅し、得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）を読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１８９】
この複数の電流増幅回路１０２による増幅動作と、電流増幅回路１０３による増幅動作は一斉に一括して行われる。
【０１９０】
読み出し増幅回路１０４、シフトレジスタ１０５及びデータ出力部１０６による動作は第４実施形態と共通するので省略する。
【０１９１】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１９２】
また、参照プローブ電極電流とプローブ電極電流の測定は破壊測定であるが、本実施形態のように一回の参照プローブ電極電流の測定で複数のプローブ電極電流を比較検知することができる。従って、参照プローブ電極数が少なくてすみ、チップ面積増大を抑制してコスト低減が可能となるという利点がある。
【０１９３】
また、参照プローブ電極の数を第４実施形態の半分に減らすことができ、よりチップ面積が小さく低コストの塩基配列用チップが実現できる。
【０１９４】
本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【０１９５】
第１実施形態乃至第３実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置は、第４実施形態又は第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置に適用可能である。また、各実施形態において示した電流増幅回路、Ｉ／Ｖ変換回路及び読み出し増幅回路の構成は一例を示したにすぎず、他の電流増幅回路、Ｉ／Ｖ変換回路及び読み出し増幅回路の回路構成を上記実施形態に適用できることはもちろんである。
【０１９６】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば、検体ＤＮＡプローブの電流と、ハイブリダイゼーションを起こし、あるいは起こさないことが確実な既知の参照プローブの電流を比較検知することにより、検体ＤＮＡプローブのハイブリダイゼーションの有無の判定を測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の第１実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図２】 本発明の第２実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図３】 本発明の第３実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図４】 本発明の第４実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図。
【図５】 同実施形態に係るプローブ電極，参照プローブ電極，電流増幅回路及び読み出し増幅回路を詳細に示す図。
【図６】 同実施形態に係る電流増幅回路１０３及びＩ／Ｖ変換回路１０４ａの詳細な構成を示す図。
【図７】 同実施形態に係る電流増幅回路１０２及びＩ／Ｖ変換回路１０４ｂの詳細な構成を示す図。
【図８】 本発明の第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図。
【図９】 同実施形態に係るプローブ電極，参照プローブ電極，電流増幅回路及び読み出し増幅回路を詳細に示す図。
【図１０】 同実施形態に係る電流増幅回路１３１の詳細な構成を示す図。
【符号の説明】
１１，７１…プローブ電極
１２，７２…検体ＤＮＡプローブ
２１，３１，４１，５１，６１，８２，９１，１３１…参照プローブ電極
２２，３２，４２，５２，８２，９２…参照ＤＮＡプローブ
７３，８３，９３，１３３…対向電極
７４，８４，９４，１３４…参照電極
１０１…行選択回路
１０２，１０３，１４１…電流増幅回路
１０４…読み出し増幅回路
１０４ａ，１０４ｂ…Ｉ／Ｖ変換回路
１０４ｃ，１２１…差動増幅器
１０４ｄ，１０４ｅ…インバータ
１０５…シフトレジスタ
１０６…データ出力部
１１１，１１２…電圧源
【発明の属する技術分野】
本発明は、測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うハイブリダイゼーション検出装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ハイブリダイゼーションを検出するための装置としては、例えば特開平１０−１４６１８３号に開示されている検出装置がある。この検出装置では、基板上にプローブとなる核酸を固定した電極が設けられている。そして、基板上の核酸を反応槽内のサンプルを含む緩衝液に浸し、サンプルと核酸とをハイブリダイゼーションさせる。そしてハイブリダイゼーションした電極には、核酸とサンプルとの間で酸化還元反応が起こって電荷が放出され、プローブ電極からの電流値あるいは電圧値などを測定し、測定結果より、サンプル中に含まれる検出対象とした核酸の量が算出される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記構成のＤＮＡチップでは、ハイブリダイゼーションが生じる場合と生じない場合のプローブ電極電流値はＳ／Ｎ比が１．５程度と小さく、その絶対値も数１０ｎＡと非常に小さい。また、電流値は一般に温度、検体溶液濃度などにより変動する。このため、ハイブリダイゼーションが生じているか否かを判定するための精度の高いプローブ電極電流の測定が困難であるという問題があった。
【０００４】
本発明は上記課題を解決するためになされたもので、その目的とするところは、測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うハイブリダイゼーション検出装置を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の一の観点によれば、
所定の塩基配列を有する検出用プローブが固定され、電極面積Ｓを有し、未知の塩基配列を有する検体を含む溶液に晒されるべき検出用プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こす既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第１のプローブ電流 I １ が流れる第１の参照プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こさない既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第２のプローブ電流 I ０ が流れる第２の参照プローブ電極と、
前記検出用プローブ電極からの検出用プローブ電流を増幅して検出用プローブ信号を出力する第１の増幅回路と、
前記第１及び第２の参照プローブ電流（Ｉ １ , Ｉ ０ ）から下記等式を充足するように第３の参照電流（Ｉ ｒ ）を導出し、
（Ｉ １ −Ｉ ０ ）×Ｉ／１００＋Ｉ ０ ＝Ｉ ｒ
ここで、３０≦Ｉ＜５０
当該第３の参照電流を増幅して参照信号を出力する第２の増幅回路と、
前記検出用プローブ信号と前記参照信号とを比較して前記未知の塩基配列を有する検体と前記検出用プローブとの間で生ずるハイブリダイゼーションを検出する判定回路と、
を具備してなることを特徴とするハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【０００６】
これにより、ハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合を基準とする参照電極電流を発生させ、この参照電極電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体溶液の溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０００７】
本発明の一の実施形態によれば、前記参照電流発生手段は、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極からなる。
【０００８】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、前記参照電流発生手段は、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有し、かつ前記プローブ電極の電極面積を１とした場合に電極面積がｋ１（ｋ１＜１）の第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有し、電極面積が（１−ｋ１）の第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極とを備え、第１の参照プローブ電極と第２の参照プローブ電極は、第１の参照電極電流と第２の参照電極電流の和が第３の参照電流となるように並列に接続されてなる。
【０００９】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の第２の参照プローブを１−ｑ１：ｑ１（ｑ１＜１）の割合で固定させた参照プローブ電極を備え、前記第３の参照電流は前記参照プローブ電極から生成される電流である。
【００１０】
また、本発明の別の一の実施形態によれば、第１の参照電流がＩ１、第２の参照電流がＩ０、第３の参照電流をＩｒ、判定電流率Ｉが（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにより定義される場合に、３０≦Ｉ＜５０に設定される。
【００１１】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流と第２の参照プローブ電極電流の和をｐ１／２倍に増幅した電流と、前記プローブ電極電流をｐ１倍にした電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１２】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流をｐ２×ｋ２倍（ｋ２＜１）に増幅した電流と第２の参照プローブ電極電流をｐ２×（１−ｋ２）倍に増幅した電流の和と、前記プローブ電極電流をｐ２倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１３】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定されたプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブがｑ２：１−ｑ２（ｑ２＜１）の割合で固定された参照プローブ電極と、検体溶液にさらした前記プローブ電極及び前記参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記参照プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流と前記プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１４】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記プローブ電極の行列の各行に配置され、前記プローブと検体溶液がハイブリダイゼーションを起こしている場合のプローブ電極電流に等しい第１の参照電流と、前記プローブと検体溶液がハイブリダイゼーションを起こしていない場合のプローブ電極電流に等しい第２の参照電流と、第１の参照電流と第２の参照電流の中間の値を持つ第３の参照電流の少なくとも一つを発生させる参照電流発生手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記プローブ電極電流と第１乃至第３の参照電流の少なくとも一つとを比較して前記プローブ電極上でのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１５】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが前記行列の各行に固定された第１の参照プローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが前記行列の各行に固定された第２の参照プローブ電極と、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極を含む前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極、第１の参照プローブ電極及び第２の参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、第１の参照プローブ電極電流をｐ２×ｋ２倍（ｋ２＜１）に増幅した電流と第２の参照プローブ電極電流をｐ２×（１−ｋ２）倍に増幅した電流の和と、前記行列の各列の前記プローブ電極電流をｐ２倍に増幅した電流の大小をそれぞれ同時に比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１６】
また、本発明の別の観点によれば、所定の塩基配列を有するプローブが固定され、行列状に配置された複数のプローブ電極と、ハイブリダイゼーションを起こしていることが既知の塩基配列を有する第１の参照プローブと、ハイブリダイゼーションを起こしていないことが既知の塩基配列を有する第２の参照プローブがｑ２：１−ｑ２（ｑ２＜１）の割合で前記行列の各行に固定された参照プローブ電極と、前記参照プローブ電極を含む前記プローブ電極の行列の任意の行を選択する行選択手段と、前記検体溶液にさらした前記プローブ電極及び前記参照プローブ電極に流れるプローブ電極電流を検知し、前記参照プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流と前記プローブ電極電流をｐ３倍に増幅した電流の大小を比較検知して前記プローブのハイブリダイゼーションの有無を判定する検知手段とを具備してなるハイブリダイゼーション検出装置が提供される。
【００１７】
また、この発明は、上記ハイブリダイゼーション検出装置により実現されるハイブリダイゼーション検出方法としても成立する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照しながら本発明の実施形態を説明する。
【００１９】
（第１実施形態）
図１は本発明の第１実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。この図１に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【００２０】
図１に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が固定されている。参照プローブ電極２１には参照ＤＮＡプローブ２２が固定されている。参照プローブ電極３１には参照ＤＮＡプローブ３２が固定されている。
【００２１】
参照ＤＮＡプローブ２２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ３２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【００２２】
また、図１には図示していないが、このハイブリダイゼーション検出装置は、プローブ電極１１，参照プローブ電極２１及び３１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１，参照プローブ電極２１及び３１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【００２３】
また、この検出装置では、プローブ電極１１がアレイ状に複数配列されている。また、この検出装置には、参照プローブ電極２１及び３１がそれぞれ１つずつ設けられている。もちろん、これら参照プローブ電極２１及び３１は、１つのチップにそれぞれ複数設けられていてもよい。
【００２４】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行う機能と、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換するＩ／Ｖ変換機能、すなわち電流電圧変換機能を有する。
【００２５】
［プローブ電極１１］
プローブ電極１１は、トランジスタＴｒａ０のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ０のゲート電極はワード線ｉに接続され、またソース電極はビット線ｊに接続されている。
【００２６】
ビット線ｊには、トランジスタＴｒａ１のドレイン電極及びゲート電極が接続されている。トランジスタＴｒａ１のソース電極はトランジスタＴｒａ２のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４のゲート電極が接続されている。これにより、トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４がカレントミラー構造をなしている。トランジスタＴｒａ１とトランジスタＴｒａ４は、例えばそれぞれのゲート幅の比がａ：ｂに設定されることにより、トランジスタＴｒａ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳａ１に対するトランジスタＴｒａ４のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳａ４の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００２７】
トランジスタＴｒａ４のドレイン電極はトランジスタＴｒａ３のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ４のソース電極はトランジスタＴｒａ５のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒａ２及びトランジスタＴｒａ５のソース電極は接地されている。トランジスタＴｒａ２とトランジスタＴｒａ５は、それぞれのゲート幅の比はトランジスタＴｒａ１とＴｒａ４と同一の比のａ：ｂに設定される。これにより、トランジスタＴｒａ２に流れるドレイン電流ＩＤＳａ２に対するトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００２８】
トランジスタＴｒａ３はＰＭＯＳトランジスタであり、ゲート電位はＰＭＯＳバイアス電位ＶＰＭＯＳに設定される。トランジスタＴｒａ０、Ｔｒａ１、Ｔｒａ２、Ｔｒａ４、Ｔｒａ５はＮＭＯＳトランジスタであり、トランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ５のゲート電位はＮＭＯＳバイアス電位ＶＮＭＯＳに設定される。
【００２９】
トランジスタＴｒａ４のドレイン電極とトランジスタＴｒａ３の間の電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ０の反転入力端子及び差動増幅器Ｄ１の非反転入力端子に接続される。また、トランジスタＴｒａ３のソース電極には電源電圧ＶＤＤが与えられている。
【００３０】
トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５によるＩ／Ｖ変換作用は以下の通りである。
【００３１】
トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５は、それぞれトランジスタの５極管領域で動作する。この５極管領域では、トランジスタのゲート電圧ＶＧＳが一定の場合、トランジスタのドレインからソースに流れるドレイン電流ＩＤＳが一定で、ソースに対するドレインの電圧ＶＤＳが変動する。
【００３２】
プローブ電極１１のワード線ｉが選択されると、プローブ電極１１からの電荷がトランジスタＴｒａ０のドレイン電極からソース電極に流れる。また、プローブ電極１１のビット線ｊが選択されると、このビット線ｊに接続されたトランジスタＴｒａ１及びＴｒａ４が動作を開始する。
【００３３】
また、トランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ３及びＴｒａ５の各ゲート電極にはバイアス電位ＶＰＭＯＳあるいはＶＮＭＯＳが印加されているため、これらトランジスタＴｒａ２、Ｔｒａ３及びＴｒａ５のゲート電位は変動せず、トランジスタＴｒａ１及びＴｒａ４のみのゲート電位が変動する。
【００３４】
プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａが増加すると、トランジスタＴｒａ１のゲート電圧Ｖｇａ１は高くなる。この場合、トランジスタＴｒａ１，Ｔｒａ２，Ｔｒａ４，Ｔｒａ５によるドレイン及びソース間の抵抗は小さくなるため、電圧Ｖｔａは小さくなる。
【００３５】
一方、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａが減少すると、トランジスタＴｒａ１のゲート電圧Ｖｇａ１は低くなる。この場合、電流Ｉｔａが増加した場合と逆に作用するため、トランジスタＴｒａ１，Ｔｒａ２，Ｔｒａ４，Ｔｒａ５によるドレイン及びソース間の抵抗は大きくなるため、電圧Ｖｔａは大きくなる。
【００３６】
このような動作により、電流Ｉｔａが大きい場合には電圧Ｖｔａが小さくなり、電流Ｉｔａが小さい場合には電圧Ｖｔａが大きくなり、電流値を電圧値に変換することができる。
【００３７】
以上のようにして、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａは、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶｔａとして取り出される。
【００３８】
［参照プローブ電極２１］
参照プローブ電極２１には、トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ１の電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖ１に変換する。
【００３９】
この参照プローブ電極２１は、トランジスタＴｒｂ０のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ０のゲート電極はワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。
【００４０】
トランジスタＴｒｂ０のソース電極には、トランジスタＴｒｂ１のドレイン電極及びゲート電極が接続されている。トランジスタＴｒｂ１のソース電極はトランジスタＴｒｂ２のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４のゲート電極が接続されている。これにより、トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４がカレントミラー構造をなしている。トランジスタＴｒｂ１とトランジスタＴｒｂ４は、例えばそれぞれのゲート幅の比がａ：ｂに設定されることにより、トランジスタＴｒｂ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ１に対するトランジスタＴｒｂ４のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ４の電流増幅率がａ／ｂ倍に設定される。
【００４１】
トランジスタＴｒｂ４のドレイン電極はトランジスタＴｒｂ３のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ４のソース電極はトランジスタＴｒｂ５のドレイン電極と接続されている。トランジスタＴｒｂ２及びトランジスタＴｒｂ５のソース電極は接地されている。トランジスタＴｒｂ２とトランジスタＴｒｂ５は、それぞれのゲート幅の比はトランジスタＴｒｂ１とＴｒｂ４と同一の比のａ：ｂに設定される。これにより、トランジスタＴｒｂ２に流れるドレイン電流ＩＤＳｂ２に対するトランジスタＴｒｂ５のドレイン電流ＩＤＳｂ５の電流増幅率がｂ／ａ倍に設定される。
【００４２】
トランジスタＴｒｂ３はＰＭＯＳトランジスタであり、ゲート電位はＰＭＯＳバイアス電位ＶＰＭＯＳに設定される。トランジスタＴｒｂ０、Ｔｒｂ１、Ｔｒｂ２、Ｔｒｂ４、Ｔｒｂ５はＮＭＯＳトランジスタであり、トランジスタＴｒｂ２、Ｔｒｂ５のゲート電位はＮＭＯＳバイアス電位ＶＮＭＯＳに設定される。
【００４３】
トランジスタＴｒｂ４のドレイン電極とトランジスタＴｒｂ３の間の電圧Ｖ０は、差動増幅器Ｄ１の非反転入力端子に接続される。また、トランジスタＴｒｂ３のソース電極には電源電圧ＶＤＤが与えられている。
【００４４】
これら各トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５は、プローブ電極１１に接続されたトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５にそれぞれ対応して同一の構成となっている。従って、トランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５によるＩ／Ｖ変換作用は、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５によるＩ／Ｖ変換作用と共通するので詳細な説明は省略する。
【００４５】
このようなトランジスタＴｒｂ０〜Ｔｒｂ５により、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ１は、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶ１として取り出される。
【００４６】
［参照プローブ電極３１］
参照プローブ電極３１には、トランジスタＴｒｃ１〜Ｔｒｃ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極３１から流れる電流Ｉ０の電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖ０に変換する。
【００４７】
この参照プローブ電極３１に接続されるトランジスタＴｒｃ０〜Ｔｒｃ５の構成は参照プローブ電極２１に接続されたトランジスタＴｒｂ０〜Ｔｒｂ５と全く同一であるので詳細な説明は省略する。
【００４８】
これらトランジスタＴｒｃ０〜Ｔｒｃ５により、参照プローブ電極２１から流れる電流Ｉ０は、電流増幅され、かつ増幅電流が電圧に変換されてＶ０として取り出される。
【００４９】
トランジスタＴｒｃ４のドレイン電圧Ｖ０は、差動増幅器Ｄ０の反転入力端子に接続されている。
【００５０】
［差動増幅器Ｄ０〜Ｄ２］
差動増幅器Ｄ０は、プローブ電極１１側のトランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａと、参照プローブ電極３１側のトランジスタＴｒｃ４のドレイン電圧Ｖ０を入力として、これら電圧ＶｔａとＶ０の差に比例した差動電圧Ｖｐを出力する。
【００５１】
差動増幅器Ｄ１は、プローブ電極１１側のトランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａと、参照プローブ電極２１側のトランジスタＴｒｂ４のドレイン電圧Ｖ１を入力として、これら電圧ＶｔａとＶ１の差に比例した差動電圧Ｖｑを出力する。
【００５２】
差動増幅器Ｄ２は、差動増幅器Ｄ０の出力電圧Ｖｐ及び差動増幅器Ｄ１の出力電圧Ｖｑを入力とし、これら電圧Ｖｐ及びＶｑの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【００５３】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【００５４】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。
【００５５】
本実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置の各電極を、塩基配列が未知のＤＮＡ溶液に挿入剤とともにさらす。この溶液への浸漬によりハイブリダイゼーションが生じている場合、挿入材とハイブリダイゼーション部位との間で酸化還元反応が生じて電荷が放出される。この電荷放出により、プローブ電極１１にプローブ電極電流Ｉｔａが流れる。
【００５６】
また、参照プローブ電極２１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出がプローブ電極１１上の場合と同様に得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極２１に参照プローブ電極電流Ｉ１が流れる。
【００５７】
一方、参照プローブ電極３１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、プローブ電極１１や参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極３１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０とする。
【００５８】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０、Ｉ１は
Ｉｔａ＞（Ｉ０＋Ｉ１）／２ …（１ａ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉ０及びＩ１は、図１のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｂ１〜Ｔｒｂ５、Ｔｒｃ１〜Ｔｒｃ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖ０及びＶ１に変換され、差動増幅器Ｄ０及びＤ１に出力される。
【００５９】
各電極１１，２１，３１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【００６０】
Ｖｔａ＜（Ｖ０＋Ｖ１）／２ …（２ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶ０は、差動増幅器Ｄ０により差動増幅されて電圧Ｖｐが得られる。従って、Ｖｐ＝ｅ（Ｖ０−Ｖｔａ）が成立する。ｅは定数である。また、電圧Ｖｔａ及びＶ１は、差動増幅器Ｄ１により差動増幅されて電圧Ｖｑが得られる。従って、Ｖｑ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖ１）が成立する。
【００６１】
このとき、電圧Ｖｐ及びＶｑを比較すると、
Ｖｑ＜Ｖｐ …（３ａ）
となる。従って、Ｖｐを反転入力として、かつＶｑを非反転入力として差動増幅器Ｄ２により差動増幅されることにより、この差動増幅器Ｄ２の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【００６２】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【００６３】
ハイブリダイゼーションが生じていない場合、参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合にプローブ電極１１上に流れる参照プローブ電極電流をＩｔａとする。
【００６４】
また、参照プローブ電極２１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出が得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極２１に参照プローブ電極電流Ｉ１が流れる。
【００６５】
さらに、参照プローブ電極３１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、参照プローブ電極２１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極３１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０とする。
【００６６】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０、Ｉ１は
Ｉｔａ＜（Ｉ０＋Ｉ１）／２ …（１ｂ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉ０及びＩ１は、図１のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｂ１〜Ｔｒｂ５、Ｔｒｃ１〜Ｔｒｃ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖ０及びＶ１に変換され、差動増幅器Ｄ０及びＤ１に出力される。
【００６７】
各電極１１，２１，３１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ｂ）に基づき以下の式（２ｂ）が成立する。
【００６８】
Ｖｔａ＞（Ｖ０＋Ｖ１）／２ …（２ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶ０は、差動増幅器Ｄ０により差動増幅されて電圧Ｖｐが得られる。従って、Ｖｐ＝ｅ（Ｖ０−Ｖｔａ）が成立する。ｅは正の定数である。
【００６９】
また、電圧Ｖｔａ及びＶ１は、差動増幅器Ｄ１により差動増幅されて電圧Ｖｑが得られる。従って、Ｖｑ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖ１）が成立する。
【００７０】
このとき、電圧Ｖｐ及びＶｑを比較すると、
Ｖｑ＞Ｖｐ …（３ｂ）
となる。従って、Ｖｐを反転入力として、かつＶｑを非反転入力として差動増幅器Ｄ２により差動増幅されることにより、この差動増幅器Ｄ２の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【００７１】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【００７２】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｂ５及びＴｒｃ５のドレイン電流ＩＤＳｂ５，ＩＤＳｃ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２、Ｔｒｂ２及びＴｒｃ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｂ２、ＩＤＳｃ２を比較してもよい。
【００７３】
（第２実施形態）
図２は本発明の第２実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。なお、以下の実施形態において前述の実施形態と重複する構成については同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。この図２に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【００７４】
図２に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が固定されている。プローブ電極１１の電極面積をＳとする。また、参照プローブ電極４１には参照ＤＮＡプローブ４２が固定されている。参照プローブ電極５１には参照ＤＮＡプローブ５２が固定されている。
【００７５】
参照ＤＮＡプローブ４２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ５２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【００７６】
また、図２には図示していないが、プローブ電極１１，参照プローブ電極４１及び５１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１，参照プローブ電極４１及び５１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【００７７】
このハイブリダイゼーション検出装置には、プローブ電極１１がアレイ状に複数配列されている。また、この検出装置には、参照プローブ電極４１及び５１がそれぞれ１つずつ設けられている。もちろん、これら参照プローブ電極４１及び５１は、１つのチップにそれぞれ複数設けられていてもよい。
【００７８】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換する。その動作については、第１実施形態と共通するので省略する。この電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ３の非反転入力端子に接続されている。
【００７９】
［参照プローブ電極４１，５１］
トランジスタＴｒｄ０のドレイン電極には、参照プローブ電極４１及び５１が並列に接続されている。参照プローブ電極４１の電極面積をＳ×ｋ１（ｋ１＜１）とすると、参照プローブ電極５１の電極面積はＳ×（１−ｋ１）である。なお、本実施形態では以下説明の便宜のためｋ１＝１／２として説明するが、０＜ｋ１＜１のいかなる値をとってもよい。
【００８０】
トランジスタＴｒｄ０のゲート電極は、ワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。また、このトランジスタＴｒｄ０を介してトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５が接続されている。これらトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５は、第１実施形態に示すトランジスタＴｒｂ１〜Ｔｒｂ５とそれぞれ対応し、かつ同一の構成をとっており、電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路として機能する。従って、その機能の詳細については省略する。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極４１から流れる参照プローブ電極電流Ｉ１／２と、参照プローブ電極５１から流れる参照プローブ電極電流Ｉ０／２の電流の和に対して電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｒに変換する。この電圧Ｖｒは、差動増幅器Ｄ３の反転入力端子に接続されている。
【００８１】
［差動増幅器Ｄ３］
差動増幅器Ｄ３は、プローブ電極１１側でプローブ電極電流Ｉｔａが電流増幅され、かつＩ／Ｖ変換された、トランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａを非反転入力として、参照プローブ電極４１，５１側でプローブ電極電流Ｉｒが電流増幅され、かつＩ／Ｖ変換された、トランジスタＴｒｄ４のドレイン電圧Ｖｒを反転入力として、これら電圧Ｖｔａ及びＶｒの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【００８２】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【００８３】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。
【００８４】
本実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置の各電極を、塩基配列が未知の検体ＤＮＡ溶液に挿入剤とともにさらす。この溶液への浸漬によりハイブリダイゼーションが生じている場合、検体ＤＮＡプローブ１２と検体ＤＮＡとのハイブリダイゼーションにより、挿入材とハイブリダイゼーション部位との間で酸化還元反応が生じて電荷が放出される。この電荷放出により、プローブ電極１１にプローブ電極電流Ｉｔａが流れる。
【００８５】
また、参照プローブ電極４１上では、ハイブリダイゼーションが生じ、これに応じた電荷放出がプローブ電極１１上の場合と同様に得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極４１に参照プローブ電極電流Ｉ１／２が流れる。
【００８６】
さらに、参照プローブ電極５１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、プローブ電極１１や参照プローブ電極４１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極５１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０／２とする。ここで、プローブ電極電流の値及び参照プローブ電極電流の値は、プローブ電極面積に比例する。
【００８７】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０／２、Ｉ１／２は
Ｉｔａ＞Ｉｒ …（４ａ）
を満たす。ここで、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２である。
【００８８】
また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図２のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【００８９】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【００９０】
Ｖｔａ＜Ｖｒ …（５ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【００９１】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【００９２】
ハイブリダイゼーションが生じていない場合、ハイブリダイゼーションが生じている場合のような電荷放出は起こらない。この場合にプローブ電極１１上に流れる参照プローブ電極電流をＩｔａとする。
【００９３】
また、参照プローブ電極４１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こし、これに応じた電荷放出が得られる。この電荷放出により、参照プローブ電極４１に参照プローブ電極電流Ｉ１／２が流れる。
【００９４】
さらに、参照プローブ電極５１上では、検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こさない。従って、参照プローブ電極４１上で見られたような電荷放出は起こらない。この場合に参照プローブ電極５１上に流れる参照プローブ電極電流をＩ０／２とする。
【００９５】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉ０／２、Ｉ１／２は、
Ｉｔａ＜Ｉｒ …（４ｂ）
を満たす。ここで、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２である。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図２のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【００９６】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（４ｂ）に基づき以下の式（５ｂ）が成立する。
【００９７】
Ｖｔａ＞Ｖｒ …（５ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは正の定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【００９８】
上記実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置を用いて測定した結果を表１に示す。
【００９９】
【表１】
表１は、判定電流率Ｉと、この判定電流率に対応する負の誤り率と正の誤り率を示している。判定電流率Ｉとは、ハイブリダイゼーションを起こすことが既知の参照ＤＮＡプローブ２２がハイブリダイゼーションを起こした場合の参照プローブ電極電流値をＩ１、ハイブリダイゼーションを起こさないことが既知の参照ＤＮＡプローブ３２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０とした場合の、参照プローブ電極電流Ｉｒの設定率（％）を示している。具体的には、
（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒ
である。負の誤り率とは、本来はハイブリダイゼーションが生じているのにハイブリダイゼーションが生じていないと誤って判定する率を示す。正の誤り率とは、本来はハイブリダイゼーションが生じていないのにハイブリダイゼーションが生じていると誤って判定する率を示す。
【０１０１】
表１に示されるように、判定電流率Ｉは、３０≦Ｉ＜５０において、負の誤り率、正の誤り率ともに２０以下になり、高い測定精度が得られることが分かる。従って、このような判定電流率Ｉ、すなわちハイブリダイゼーションを起こす場合の電流値Ｉ１と、ハイブリダイゼーションを起こさない場合の電流値Ｉ０の中間の値よりも電流値Ｉ０に近い電流率Ｉになるように設定されるのが望ましい。
【０１０２】
この第２の実施形態では、Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２として説明したが、Ｉｒ≦（Ｉ０＋Ｉ１）／２とするのがより精度の高い測定が行えることが表１により示された。
【０１０３】
具体的に判定電流率Ｉを調整するためには、電流値Ｉ０及びＩ１あるいは電圧値Ｖ０及びＶ１の値を電流増幅率などにより調整したり、電圧変換時に調整したり、あるいは参照電流自体を調整すればよい。
【０１０４】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１０５】
また、プローブ電極電流及び参照プローブ電極電流は、電極面積に比例するため、検体ＤＮＡプローブを固定させた電極と、参照ＤＮＡプローブを固定させた電極の総面積とを同一面積とすることにより、それら電極から得られる電流を直接電流増幅、Ｉ／Ｖ変換して比較することで、ハイブリダイゼーションの有無を判定することができる。
【０１０６】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｄ５のドレイン電流ＩＤＳｄ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２及びＴｒｄ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｄ２を比較してもよい。
【０１０７】
また、本実施形態では、各参照プローブ電極４１，５１の電極面積をＳ／２としたが、同じ面積とする必要はなく、これら電極４１及び５１の電極面積の和がＳとなるように面積の比率を設定すればよい。
【０１０８】
（第３実施形態）
図３は本発明の第３実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図である。この図３に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１０９】
図３に示すように、プローブ電極１１に検体ＤＮＡプローブ１２が２本固定されている。プローブ電極１１の電極面積をＳとする。また、参照プローブ電極６１には参照ＤＮＡプローブ４２及び参照ＤＮＡプローブ５２がそれぞれ１本ずつ固定されている。このように、プローブ電極１１に固定された検体ＤＮＡプローブ１２の本数と参照プローブ電極６１に固定された参照ＤＮＡプローブ４２及び５２は同じ本数にされ、かつ参照ＤＮＡプローブ４２と５２の本数が同じにされる。また、プローブ電極１１の電極面積Ｓと参照プローブ電極６１の電極面積Ｓは同じである。
【０１１０】
また、図３には図示していないが、プローブ電極１１及び参照プローブ電極６１に対向してそれぞれ共通の電位に保持される対向電極を備え、かつプローブ電極１１及び参照プローブ電極６１の近傍にそれぞれ共通の電位に保持される参照電極を備える。
【０１１１】
参照ＤＮＡプローブ４２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ５２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１１２】
プローブ電極１１には、トランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５からなる電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路に接続されている。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、プローブ電極１１から流れる電流Ｉｔａの電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｔａに変換する。その動作については、第１実施形態と共通するので省略する。この電圧Ｖｔａは、差動増幅器Ｄ３の非反転入力端子に接続されている。
【０１１３】
［参照プローブ電極４１，５１］
トランジスタＴｒｄ０のドレイン電極には、参照プローブ電極６１が接続されている。
【０１１４】
トランジスタＴｒｄ０のゲート電極は、ワード線ｉの立ち上がり電圧と同一の電源電圧ＶＤＤに設定されている。また、このトランジスタＴｒｄ０を介してトランジスタＴｒｄ１〜Ｔｒｄ５が接続されており、電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路として機能する。その動作は第２実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。この電流増幅回路及びＩ／Ｖ変換回路は、参照プローブ電極６１から流れる参照プローブ電極電流Ｉｒ（Ｉ０＋Ｉ１）／２に対して電流増幅を行い、かつその増幅電流を電圧Ｖｒに変換する。この電圧Ｖｒは、差動増幅器Ｄ３の反転入力端子に接続されている。
【０１１５】
［差動増幅器Ｄ３］
差動増幅器Ｄ３は、トランジスタＴｒａ４のドレイン電圧Ｖｔａを非反転入力として、トランジスタＴｒｄ４のドレイン電圧Ｖｒを反転入力として、これら電圧Ｖｔａ及びＶｒの差に比例した差動電圧ＶＯＵＴを出力する。
【０１１６】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。
【０１１７】
［ハイブリダイゼーションが生じている場合］
まず、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしている場合について説明する。ここで、プローブ電極１１に流れるプローブ電極電流をＩｔａ、参照プローブ電極６１に流れる参照プローブ電極電流をＩｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２とする。
【０１１８】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉｒは
Ｉｔａ＞Ｉｒ …（６ａ）
を満たす。
【０１１９】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ４２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ５２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１２０】
また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図３のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【０１２１】
各電極１１，６１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（１ａ）に基づき以下の式（２ａ）が成立する。
【０１２２】
Ｖｔａ＜Ｖｒ …（７ａ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはロー状態となる。
【０１２３】
［ハイブリダイゼーションが生じていない場合］
次に、検体ＤＮＡプローブ１２が、プローブ電極１１上で検体ＤＮＡとハイブリダイゼーションを起こしていない場合について説明する。
【０１２４】
このとき、プローブ電極電流Ｉｔａ及び参照プローブ電極電流Ｉｒは、
Ｉｔａ＜Ｉｒ …（６ｂ）
を満たす。また、これら電流Ｉｔａ、Ｉｒは、図３のトランジスタＴｒａ１〜Ｔｒａ５、Ｔｒｄ１〜Ｔｒｄ５による電流増幅及びＩ／Ｖ変換を経て、電圧Ｖｔａ、Ｖｒに変換され、差動増幅器Ｄ３に出力される。
【０１２５】
各電極１１，４１，５１における電流増幅率は同一であり、またＩ／Ｖ変換の際に電流と電圧の大小関係が逆転するため、上記電流に関する式（６ｂ）に基づき以下の式（７ｂ）が成立する。
【０１２６】
Ｖｔａ＞Ｖｒ …（７ｂ）
電圧Ｖｔａ及びＶｒは、差動増幅器Ｄ３により差動増幅されて電圧ＶＯＵＴが得られる。従って、ＶＯＵＴ＝ｅ（Ｖｔａ−Ｖｒ）が成立する。ｅは正の定数である。従って、この差動増幅器Ｄ３の出力電圧ＶＯＵＴはハイ状態となる。
【０１２７】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１２８】
また、単一のプローブ電極にハイブリダイゼーションを起こすことが既知なプローブと起こさないことが既知なプローブとを搭載することができるため、プローブ電極数を減らすことができる。
【０１２９】
なお、本実施形態では、プローブ電極電流と参照プローブ電極電流のそれぞれをＩ／Ｖ変換し、電圧同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定する例を示したが、これに限定されるものではない。電圧に変換することなく、電流同士を比較してハイブリダイゼーションの有無を判定してもよい。この場合、例えばプローブ電極電流としてトランジスタＴｒａ５のドレイン電流ＩＤＳａ５を、参照プローブ電極電流としてトランジスタＴｒｄ５のドレイン電流ＩＤＳｄ５を比較すればよい。もちろん、電流増幅前のトランジスタＴｒａ２及びＴｒｄ２のドレイン電流ＩＤＳａ２、ＩＤＳｄ２を比較してもよい。
【０１３０】
また、本実施形態では、検体ＤＮＡプローブ１２を２本、参照ＤＮＡプローブ４２及び５２をそれぞれ１本とする場合により説明したが、参照ＤＮＡプローブ４２及び５２の本数を等しくし、かつ検体ＤＮＡプローブ１２の本数と参照ＤＮＡプローブ４２及び５２の本数の和を等しくし、これらの本数の比率を変えずにそれぞれの本数を増やしてもよい。
【０１３１】
（第４実施形態）
図４は本発明の第４実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図である。この図４に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１３２】
図４に示すように、複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極８１、９１が行列状に配列されている。複数のプローブ電極７１の各行に、参照プローブ電極８１及び９１がそれぞれ配列され、各行の参照プローブ電極８１により１つの列が構成され、各行の参照プローブ電極９１により１つの列が構成される。プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１はそれぞれ同一の電極面積Ｓを有する。
【０１３３】
この電極の行列の各行においては、複数のプローブ電極７１と、参照プローブ電極８１及び９１が共通のワード線ｉに接続されている。そして、各ワード線ｉは、それぞれ共通の行選択回路１０１に接続される。行選択回路１０１は、任意の行を選択することにより、任意の一のワード線ｉを立ち上げる。
【０１３４】
所定の列に属する複数のプローブ電極７１は、共通のビット線ｊに接続されている。また、複数の参照プローブ電極８１、複数の参照プローブ電極９１も、それぞれ共通のビット線ｊに接続されている。
【０１３５】
プローブ電極７１に接続されたビット線ｊは、それぞれ複数の電流増幅回路１０２に接続されている。この電流増幅回路１０２は、ビット線ｊを介して得られるプローブ電極７１からのプローブ電極電流Ｉｔａをｍ倍に増幅する。
【０１３６】
また、参照プローブ電極８１及び９１に接続されたビット線ｊは、電流増幅回路１０３に接続されている。この電流増幅回路１０３は、ビット線ｊを介して得られる参照プローブ電極８１及び９１からのそれぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１、Ｉ０をｍ／２倍に増幅する。
【０１３７】
各電流増幅回路１０２には、読み出し増幅回路１０４がそれぞれ対応づけられて設けられている。読み出し増幅回路１０４は、それぞれ対応する電流増幅回路１０２と、それぞれに共通の電流増幅回路１０３に接続されており、これら電流増幅回路１０２，１０３からの増幅電流ｍ×Ｉｔａ、（Ｉ０＋Ｉ１）×（ｍ／２）に対してそれぞれＩ／Ｖ変換を行い、かつ得られた各電圧Ｖｔａ、Ｖｒの差動増幅を行い、得られた差動電圧ＶＯＵＴを一致・不一致データ、すなわちハイブリダイゼーションの有無の判定結果を示すデータとしてＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換し、シフトレジスタ１０５に一括して出力し、シフトレジスタ１０５に格納される。この読み出し増幅回路１０４からシフトレジスタ１０５へのデータ転送は、すべてのシフトレジスタ１０５に対して一斉に一括して行われる。シフトレジスタ１０５に格納されたデータは、データ出力部１０６によりシリアルに読み出される。
【０１３８】
図５はプローブ電極７１，参照プローブ電極８１，９１，電流増幅回路１０２，１０３及び読み出し増幅回路１０４を詳細に示す図である。
【０１３９】
プローブ電極７１には検体ＤＮＡプローブ７２が固定されている。参照プローブ電極８１には参照ＤＮＡプローブ８２が固定されている。参照プローブ電極９１には参照ＤＮＡプローブ９２が固定されている。参照ＤＮＡプローブ８２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ９２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１４０】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ８２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ９２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１４１】
プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１に対向して対向電極７３，８３及び９３が設けられている。これら対向電極７３，８３及び９３は、共通の電圧源１１１に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１４２】
また、検体ＤＮＡプローブ７２，参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の近傍にはそれぞれ参照電極７４，８４及び９４が設けられている。これら参照電極７４，８４及び９４は共通の電圧源１１２に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１４３】
プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１にはそれぞれトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のドレイン電極が接続されている。また、これらトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のソース電極は共通のワード線ｉに接続されている。
【０１４４】
これらトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０のソース電極はそれぞれ別のビット線ｊに接続されている。また、トランジスタＴｒｂ０及びＴｒｃ０のビット線ｊは共通の電流増幅回路１０３に接続され、トランジスタＴｒａ０のビット線ｊは電流増幅回路１０２に接続される。
【０１４５】
ワード線ｉが選択されることによりトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０がオンとなり、プローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１に流れる電流Ｉｔａ、Ｉ１及びＩ０がビット線ｊを介して電流増幅回路１０２，１０３に出力される。
【０１４６】
電流増幅回路１０２でｍ倍にされた電流ｍ×Ｉｔａは、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ｂに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｔａが出力される。電流増幅回路１０３でｍ／２倍にされた電流ｍ×（Ｉ０＋Ｉ１）／２は、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ａに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｒが出力される。差動増幅回路１０４ｃは、反転入力端子に入力された電圧Ｖｔａと、非反転入力端子に入力された電圧Ｖｒを差動増幅して差動電圧ＶＯＵＴを出力する。２つのインバータ１０４ｄ，１０４ｅは、この差動電圧ＶＯＵＴをＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換して出力する。
【０１４７】
図６は図５の電流増幅回路１０３及びＩ／Ｖ変換回路１０４ａの詳細な構成を示す図である。図６に示すように、参照プローブ電極８１，９１それぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１，Ｉ０の和（Ｉ０＋Ｉ１）がＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電極、ドレイン電極及びＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のゲート電極に入力される。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のソース電極は接地されている。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２のゲート幅の比は１：ｍ／２に設定される。また、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２はカレントミラー接続となっている。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｅ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｅ２の電流増幅率がｍ／２倍に設定される。
【０１４８】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ２のドレイン電極は、差動増幅器１２１の非反転入力端子と、ＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のドレイン電極に接続される。ＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のソース電位は電源電圧ＶＤＤに保持される。差動増幅器１２１の反転入力端子には基準電圧Ｖｒｅｆが入力される。基準電圧Ｖｒｅｆは、Ｉ／Ｖ変換用の基準電位であり、このハイブリダイゼーション検出装置が形成されるチップの外、あるいはそのチップ上の基準電位発生回路より供給される。差動増幅器１２１の出力はＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のゲート電極に接続され、この差動増幅器１２１の出力電圧は電圧Ｖｒとなる。
【０１４９】
この図６に示す回路によるＩ／Ｖ変換機能は以下の原理の通りである。
【０１５０】
まず、電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなる場合について説明する。
【０１５１】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１に流れる電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなると、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電圧Ｖｇｅ１は大きくなる。このゲート電圧Ｖｇｅ１が大きくなり、またトランジスタＴｒｅ１及びＴｒｅ２間の電流増幅機能によりトランジスタＴｒｅ２のドレインからソースに流れる電流ＩＤＳｅ２は大きくなる。この場合、トランジスタＴｒｅ２のドレイン及びソース間の抵抗は小さくなり、トランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を下げようとする。
【０１５２】
一方、差動増幅器１２１及びＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３のフィードバック機能により、差動増幅器１２１の反転入力端子の基準電圧Ｖｒｅｆと非反転入力端子の電圧Ｖｄｅ２を同電圧に保持しようと作用する。このフィードバック機能により、前述のトランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を下げようとする作用を打ち消すように、トランジスタＴｒｅ３のソースからドレインにかけて流れる電流が大きくなる。このトランジスタＴｒｅ３の作用により、トランジスタＴｒｅ３のゲート電圧に等しい電圧Ｖｒは低くなる。
【０１５３】
電流（Ｉ０＋Ｉ１）が小さくなる場合、基本的には電流（Ｉ０＋Ｉ１）が大きくなる場合と逆の動作となる。すなわち、電流（Ｉ０＋Ｉ１）が小さくなると、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１のゲート電圧Ｖｇｅ１は小さくなる。このゲート電圧Ｖｇｅ１が小さくなり、またトランジスタＴｒｅ１及びＴｒｅ２間の電流増幅機能によりトランジスタＴｒｅ２のドレインからソースに流れる電流ＩＤＳｅ２は小さくなる。この場合、トランジスタＴｒｅ２のドレイン及びソース間の抵抗は大きくなり、トランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を上げようとする。
【０１５４】
一方、差動増幅器１２１及びＰＭＯＳトランジスタＴｒｅ３によるフィードバック機能により、前述のトランジスタＴｒｅ２のドレイン電圧Ｖｄｅ２を上げようとする作用を打ち消すように、トランジスタＴｒｅ３のソースからドレインにかけて流れる電流が小さくなる。このトランジスタＴｒｅ３の作用により、トランジスタＴｒｅ３のゲート電圧Ｖｇｅ３に等しい電圧Ｖｒは高くなる。
【０１５５】
これにより、入力された電流Ｉ０＋Ｉ１がｍ／２倍に増幅し、かつその増幅電流が電圧に変換されて出力電圧Ｖｒとして得られる。
【０１５６】
図７は図５の電流増幅回路１０２及びＩ／Ｖ変換回路１０４ｂの詳細な構成を示す図である。図６と共通する構成には同一符号を付し詳細な説明は省略する。図７が図６と異なるのは、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１とＴｒｆ２のトランジスタの特性である。すなわち、図６のＮＭＯＳトランジスタＴｒｅ１とＴｒｅ２のゲート幅の比が１：ｍ／２であるのに対して、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１とＴｒｆ２のゲート幅の比は１：ｍに設定される。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１のドレイン電流ＩＤＳｆ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ２のドレイン電流ＩＤＳｆ２の電流増幅率をｍ倍に設定することができる。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｆ１のドレイン電極に流れる電流Ｉｔａをｍ倍に増幅し、かつ電圧に変換して出力電圧Ｖｔａが得られる。
【０１５７】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。なお、検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合に、参照ＤＮＡプローブ８２や９２からの出力電圧との差動電圧をとる動作については第１実施形態乃至第３実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。
【０１５８】
行選択回路１０１により任意のワード線ｉが選択されると、そのワード線ｉに接続された任意の行のプローブ電極７１，参照プローブ電極８１及び９１のトランジスタＴｒａ０、Ｔｒｂ０及びＴｒｃ０がオンし、それぞれのビット線ｊを介して各プローブ電極電流Ｉｔａが各電流増幅回路１０２に、参照プローブ電極電流Ｉ１及びＩ０が電流増幅回路１０３に流れる。この任意の行の選択による電流検出は、その行に属する複数のプローブ電極７１、参照プローブ電極８１及び９１で一斉に一括して行われる。
【０１５９】
各列に対応して設けられた複数の電流増幅回路１０２は、得られた各プローブ電極７１からの各電流Ｉｔａをそれぞれｍ倍に増幅し、得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａを読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１６０】
また、電流増幅回路１０３は、参照プローブ電極８１から得られた参照プローブ電極電流Ｉ１と、参照プローブ電極９１から得られた参照プローブ電極電流Ｉ０の和をｍ／２倍に増幅し、得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）を読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１６１】
この複数の電流増幅回路１０２による増幅動作と、電流増幅回路１０３による増幅動作は一斉に一括して行われる。
【０１６２】
各読み出し増幅回路１０４は、電流増幅回路１０２から得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａと電流増幅回路１０３から得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）をそれぞれＩ／Ｖ変換して電圧Ｖｔａ及びＶｒを得る。そして、得られた２つの電圧の差動電圧をとることにより、電流Ｉｔａと電流Ｉｒ＝（Ｉ０＋Ｉ１）／２の大小が比較検知されることとなる。従って、得られた差動電圧ＶＯＵＴを一致・不一致の結果を示すＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換してシフトレジスタ１０５に出力する。この複数の読み出し増幅回路１０４による読み出し増幅動作は、一斉に一括して行われる。
【０１６３】
シフトレジスタ１０５は、一斉に一括して入力されたＣＭＯＳレベルの一致
不一致を示すデジタルデータを格納する。そして、データ出力部１０６に、格納されたデータをシリアルで順次出力される。この出力データは、ワード線ｉにより選択された各プローブ電極７１上の検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしたか否かを示すデータである。このような出力データはシリアルに読み出されるため、チップのデータ読み出し電極が１個ですむ。選択された行の一致・不一致データがすべて読み出された後に、別の行を選択して再び一致・不一致データを読み出していく。
【０１６４】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１６５】
また、参照プローブ電極電流とプローブ電極電流の測定は破壊測定であるが、本実施形態のように一回の参照プローブ電極電流の測定で複数のプローブ電極電流を比較検知することができる。従って、参照プローブ電極数が少なくてすみ、チップ面積増大を抑制してコスト低減が可能となるという利点がある。
【０１６６】
（第５実施形態）
図８は本発明の第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図である。第４実施形態と共通する構成には同一符号を付し、詳細な説明は省略する。この図８に示されるハイブリダイゼーション検出装置が例えば半導体などにより構成されたチップに形成される。
【０１６７】
図８に示すように、複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１が行列状に配列されている。複数のプローブ電極７１の各行に、参照プローブ電極１３１がそれぞれ配列され、各行の参照プローブ電極１３１により１つの列を構成している。プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１はそれぞれ同一の電極面積Ｓを有する。
【０１６８】
そして、電極の行列の各行においては、複数のプローブ電極７１と、参照プローブ電極１３１が共通のワード線ｉに接続されている。そして、各ワード線ｉは、それぞれ共通の行選択回路１０１に接続される。行選択回路１０１は、任意の行を選択することにより、任意の一のワード線ｉを立ち上げる。
【０１６９】
所定の列に属する複数のプローブ電極７１は、共通のビット線ｊに接続されている。また、複数の参照プローブ電極１３１も共通のビット線ｊに接続されている。
【０１７０】
プローブ電極７１に接続されたビット線ｊは、それぞれ複数の電流増幅回路１０２に接続されている。この電流増幅回路１０２は、ビット線ｊを介して得られるプローブ電極７１からのプローブ電極電流Ｉｔａをｍ倍に増幅する。
【０１７１】
また、参照プローブ電極１３１に接続されたビット線ｊは、電流増幅回路１４１に接続されている。この電流増幅回路１４１は、ビット線ｊを介して得られる参照プローブ電極１３１の各参照ＤＮＡプローブ８２及び９２からのそれぞれの参照プローブ電極電流Ｉ１／２、Ｉ０／２の和をｍ倍に増幅し、増幅電流（Ｉ０＋Ｉ１）×（ｍ／２）を読み出し増幅回路１０４のＩ／Ｖ変換回路１０４ａに出力する。
【０１７２】
図８において、他のシフトレジスタ１０５、データ出力部１０６の構成は第４実施形態の図４と共通する。
【０１７３】
図９はプローブ電極７１，参照プローブ電極１３１，電流増幅回路１４１及び読み出し増幅回路１０４を詳細に示す図である。
【０１７４】
プローブ電極７１には２本の検体ＤＮＡプローブ７２が固定されている。参照プローブ電極１３１には参照ＤＮＡプローブ８２及び参照ＤＮＡプローブ９２がそれぞれ一本ずつ固定されている。参照ＤＮＡプローブ８２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていることが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。参照ＤＮＡプローブ９２は、ハイブリダイゼーションが確実に起こっていないことが既知の参照ＤＮＡ試料からなる。
【０１７５】
プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１に対向して対向電極７３及び１３３が設けられている。これら対向電極７３及び１３３は、共通の電圧源１１１に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１７６】
また、検体ＤＮＡプローブ７２，参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の近傍にはそれぞれ参照電極７４及び１３４が設けられている。これら参照電極７４及び１３４は共通の電圧源１１２に接続され、所定の電圧に保持される。
【０１７７】
なお、望ましくは、第１実施形態に示した判定電流率Ｉの実験結果に従い、参照ＤＮＡプローブ８２がハイブリダイゼーションを起こした場合のプローブ電極電流値をＩ１、参照ＤＮＡプローブ９２がハイブリダイゼーションを起こさない場合の参照プローブ電極電流値をＩ０、参照プローブ電極電流Ｉｒとした場合に、（Ｉ１−Ｉ０）×Ｉ／１００＋Ｉ０＝Ｉｒにおける判定電流率Ｉが３０≦Ｉ＜５０の範囲に定められるように参照プローブ電流を調整するのが望ましい。
【０１７８】
プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１にはそれぞれトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のドレイン電極が接続されている。また、これらトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のソース電極は共通のワード線ｉに接続されている。
【０１７９】
これらトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０のソース電極はそれぞれ別のビット線ｊに接続されている。また、トランジスタＴｒｄ０のビット線ｊは共通の電流増幅回路１４１に接続され、トランジスタＴｒａ０のビット線ｊは電流増幅回路１０２に接続される。
【０１８０】
ワード線ｉが選択されることによりトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０がオンとなり、プローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１に流れる電流Ｉｔａ及び（Ｉ０＋Ｉ１）／２がビット線ｊを介して電流増幅回路１０２及び１４１に出力される。
【０１８１】
電流増幅回路１０２でｍ倍にされた電流ｍ×Ｉｔａは、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ｂに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｔａが出力される。電流増幅回路１０３でｍ倍にされた電流ｍ×（Ｉ０＋Ｉ１）／２は、Ｉ／Ｖ変換回路１０４ａに出力され、電圧に変換されて電圧Ｖｒが出力される。差動増幅回路１０４ｃは、反転入力端子に入力された電圧Ｖｔａと、非反転入力端子に入力された電圧Ｖｒを差動増幅して差動電圧ＶＯＵＴを出力する。２つのインバータ１０４ｄ，１０４ｅは、この差動電圧ＶＯＵＴをＣＭＯＳレベルのデジタルデータに変換して出力する。
【０１８２】
図１０は図９の電流増幅回路１３１の詳細な構成を示す図である。図１０に示すように、参照プローブ電極１３１の２つの参照ＤＮＡプローブ８２及び９２の参照プローブ電極電流の和（Ｉ０＋Ｉ１）／２がＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のゲート電極、ドレイン電極及びＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のゲート電極に入力される。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のソース電極は接地されている。ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１とＴｒｇ２のゲート幅の比は１：ｍに設定される。また、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１とＴｒｇ２はカレントミラー接続となっている。これにより、ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ１のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｇ１に対するＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のドレイン電極からソース電極に流れるドレイン電流ＩＤＳｇ２の電流増幅率がｍ倍に設定される。
【０１８３】
ＮＭＯＳトランジスタＴｒｇ２のドレイン電極は、差動増幅器１２１の非反転入力端子と、ＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のドレイン電極に接続される。ＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のソース電極は電源電圧ＶＤＤに保持される。差動増幅器１２１の反転入力端子には基準電圧Ｖｒｅｆが入力される。差動増幅器１２１の出力はＰＭＯＳトランジスタＴｒｇ３のゲート電極に接続され、この差動増幅器１２１の出力電圧は電圧Ｖｒとなる。この図１０に示す回路によるＩ／Ｖ変換動作は図６で示したのと同様である。
【０１８４】
従って、入力された電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２がｍ倍に増幅され、かつその増幅電流が電圧に変換されて出力電圧としてＶｒが得られる。
【０１８５】
［装置動作］
以上のように構成されたハイブリダイゼーション検出装置の動作を説明する。なお、検体ＤＮＡプローブ７２がハイブリダイゼーションを起こしている場合と起こしていない場合に、参照ＤＮＡプローブ８２や９２からの出力電圧との差動電圧をとる動作については第１実施形態と共通するので詳細な説明は省略する。
【０１８６】
行選択回路１０１により任意のワード線ｉが選択されると、そのワード線ｉに接続された任意の行のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３１のトランジスタＴｒａ０及びＴｒｄ０がオンし、それぞれのビット線ｊを介して各プローブ電極電流Ｉｔａが各電流増幅回路１０２に、参照プローブ電極電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２が電流増幅回路１４１に流れる。この任意の行の選択による電流検出は、その行に属する複数のプローブ電極７１及び参照プローブ電極１３で一斉に一括して行われる。
【０１８７】
各列に対応して設けられた複数の電流増幅回路１０２は、得られた各プローブ電極７１からの各電流Ｉｔａをそれぞれｍ倍に増幅し、得られた増幅電流ｍ×Ｉｔａを読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１８８】
また、電流増幅回路１４１は、参照プローブ電極１３１から得られた参照プローブ電極電流（Ｉ０＋Ｉ１）／２をｍ倍に増幅し、得られた増幅電流（ｍ／２）×（Ｉ０＋Ｉ１）を読み出し増幅回路１０４に出力する。
【０１８９】
この複数の電流増幅回路１０２による増幅動作と、電流増幅回路１０３による増幅動作は一斉に一括して行われる。
【０１９０】
読み出し増幅回路１０４、シフトレジスタ１０５及びデータ出力部１０６による動作は第４実施形態と共通するので省略する。
【０１９１】
このように本実施形態によれば、ハイブリダイゼーションを起こすことが確実な既知のプローブとハイブリダイゼーションを起こさないことが確実な既知のプローブを用いて参照電極電流を発生させ、この電流とプローブ電流を比較することにより、温度、検体ＤＮＡプローブの溶液濃度、電源電圧といった測定環境の変動が補償され、高精度のハイブリダイゼーション検知が可能となる。
【０１９２】
また、参照プローブ電極電流とプローブ電極電流の測定は破壊測定であるが、本実施形態のように一回の参照プローブ電極電流の測定で複数のプローブ電極電流を比較検知することができる。従って、参照プローブ電極数が少なくてすみ、チップ面積増大を抑制してコスト低減が可能となるという利点がある。
【０１９３】
また、参照プローブ電極の数を第４実施形態の半分に減らすことができ、よりチップ面積が小さく低コストの塩基配列用チップが実現できる。
【０１９４】
本発明は上記実施形態に限定されるものではない。
【０１９５】
第１実施形態乃至第３実施形態に示されるハイブリダイゼーション検出装置は、第４実施形態又は第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置に適用可能である。また、各実施形態において示した電流増幅回路、Ｉ／Ｖ変換回路及び読み出し増幅回路の構成は一例を示したにすぎず、他の電流増幅回路、Ｉ／Ｖ変換回路及び読み出し増幅回路の回路構成を上記実施形態に適用できることはもちろんである。
【０１９６】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明によれば、検体ＤＮＡプローブの電流と、ハイブリダイゼーションを起こし、あるいは起こさないことが確実な既知の参照プローブの電流を比較検知することにより、検体ＤＮＡプローブのハイブリダイゼーションの有無の判定を測定環境の変動を補償された状態で高精度に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の第１実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図２】 本発明の第２実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図３】 本発明の第３実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の全体構成を示す図。
【図４】 本発明の第４実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図。
【図５】 同実施形態に係るプローブ電極，参照プローブ電極，電流増幅回路及び読み出し増幅回路を詳細に示す図。
【図６】 同実施形態に係る電流増幅回路１０３及びＩ／Ｖ変換回路１０４ａの詳細な構成を示す図。
【図７】 同実施形態に係る電流増幅回路１０２及びＩ／Ｖ変換回路１０４ｂの詳細な構成を示す図。
【図８】 本発明の第５実施形態に係るハイブリダイゼーション検出装置の構成を示す図。
【図９】 同実施形態に係るプローブ電極，参照プローブ電極，電流増幅回路及び読み出し増幅回路を詳細に示す図。
【図１０】 同実施形態に係る電流増幅回路１３１の詳細な構成を示す図。
【符号の説明】
１１，７１…プローブ電極
１２，７２…検体ＤＮＡプローブ
２１，３１，４１，５１，６１，８２，９１，１３１…参照プローブ電極
２２，３２，４２，５２，８２，９２…参照ＤＮＡプローブ
７３，８３，９３，１３３…対向電極
７４，８４，９４，１３４…参照電極
１０１…行選択回路
１０２，１０３，１４１…電流増幅回路
１０４…読み出し増幅回路
１０４ａ，１０４ｂ…Ｉ／Ｖ変換回路
１０４ｃ，１２１…差動増幅器
１０４ｄ，１０４ｅ…インバータ
１０５…シフトレジスタ
１０６…データ出力部
１１１，１１２…電圧源
Claims (3)
- 所定の塩基配列を有する検出用プローブが固定され、電極面積Ｓを有し、未知の塩基配列を有する検体を含む溶液に晒されるべき検出用プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こす既知の塩基配列を有する第１の参照プローブが固定された第１の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第１のプローブ電流 I １ が流れる第１の参照プローブ電極と、
前記溶液中でハイブリダイゼーションを起こさない既知の塩基配列を有する第２の参照プローブが固定された第２の参照プローブ電極であって、電極面積Ｓ×１／２を有し、第２のプローブ電流 I ０ が流れる第２の参照プローブ電極と、
前記検出用プローブ電極からの検出用プローブ電流を増幅して検出用プローブ信号を出力する第１の増幅回路と、
前記第１及び第２の参照プローブ電流（Ｉ１,Ｉ０）から下記等式を充足するように第３の参照電流（Ｉｒ）を導出し、
（Ｉ １ −Ｉ ０ ）×Ｉ／１００＋Ｉ ０ ＝Ｉ ｒ
ここで、３０≦Ｉ＜５０
当該第３の参照電流を増幅して参照信号を出力する第２の増幅回路と、
前記検出用プローブ信号と前記参照信号とを比較して前記未知の塩基配列を有する検体と前記検出用プローブとの間で生ずるハイブリダイゼーションを検出する判定回路と、
を具備してなることを特徴とするハイブリダイゼーション検出装置。 - 前記第１の増幅回路は、前記検出用プローブ電流を電流増幅する第１の電流増幅回路及び電流増幅された前記検出用プローブ電流を電圧信号に変換して前記検出用プローブ信号として出力する第１の電流電圧変換回路を含み、
前記第２の増幅回路は、前記第１及び第２の参照プローブ電流（Ｉ１,Ｉ０）を電流増幅する第２の電流増幅回路及び電流増幅された前記参照プローブ電流Irを電圧信号に変換して前記参照信号として出力する第２の電流電圧変換回路を含むことを特徴とする請求項１に記載のハイブリダイゼーション検出装置。 - 前記検出用プローブ電極は、複数用意され、当該複数の検出用プローブ電極並びに前記第１及び第２の参照プローブ電極は、行列に配列されて前記溶液に晒されることを特徴とする請求項１に記載のハイブリダイゼーション検出装置。
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