JP4123230B2 - 血液中水分量検出装置及び血液透析時期判定装置 - Google Patents

Description

本発明は、被験者の血液中水分量を検出する装置、及びそれを用いた血液透析時期判定装置に関する。

慢性維持透析患者は、老廃物や水分を除去できないため、水分や食事の摂取を含む日常生活の過ごし方に注意が必要とされる。慢性維持透析患者に対する血液透析は、通常週３回、一回あたり４〜５時間かけて、多い人では３〜４リットルの除水をしている。
ここで患者は、血液透析後の体内での状態を知り得ないことから、日常生活の過ごし方として決められた注意事項を守るしかなく、日常生活上の制約が多かった。
また、患者は予め決められた時期に病院に通って定期的な血液透析を受けなければならないのが現状である。しかし、患者本人の免疫力の変化などにより、血液透析を受けるべき時期も変化するはずである。

そこで、本発明の目的は、慢性維持透析患者の血液中水分量を検出することで、血液透析後の体内での状態変化を認識することができる血液中水分量検出装置を提供することにある。
本発明の他の目的は、検出された血液中水分量に基づいて血液透析を受けるべき時期、あるいは血液透析の開始後それを終了すべき時期を判定することができる血液透析時期判定装置を提供することにある。
本発明の一態様に係る血液中水分量検出装置は、非侵襲的に末梢における脈波を検出する脈波検出部と、検出された脈波から、血液中水分量に依存して変化する指標を抽出する指標抽出部とを有する。
ここで、脈波検出部は、被験者の脈波を光学的に検出するか、あるいは脈圧から脈波を検出する等して、非侵襲的に末梢における脈波を検出する。指標抽出部で検出される指標は、血液中水分量に依存して変化することから、その指標により血液中水分量を認識することができる。
血液中水分量に依存して変化する指標として、脈波中の切痕の波高値を挙げることができる。脈波中の切痕の波高値は、収縮期前期での血管の拡張性（または伸展性）と相関がある。慢性維持透析患者の場合、血管の拡張は血液中水分量の増加が主体的であるから、脈波中の切痕の波高値は血液中水分量に依存して変化する指標として好適である。
ここで、二次微分波形の波高値の絶対値は不安定であるため、安定的な相対値を指標として用いることもできる。相対値である指標として、脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値と、切痕の波高値との比率（第１の比率）を挙げることができる。
血液中水分量に依存して変化する他の指標として、脈波中の駆出波の波高値を挙げることができる。脈波中の駆出波の波高値もまた、脈波中の切痕の波高値と同じく、血管の拡張性と相関があるからである（ただし収縮期前期）。これに対応する相対的指標として、脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値と、駆出波の波高値との比率（第１の比率）を挙げることができる。
指標抽出部は、上述の第１の比率よりも血液中水分量に依存しない基準指標をさらに抽出してもよい。この場合、指標抽出部は、指標（第１の比率）と基準指標との比率を出力することになる。基準指標として、脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値と、切痕波の波高値との比率（第２の比率）を挙げることができる。この場合、指標抽出部は、（第１の比率）／（第２の比率）を指標として出力することになる。
本発明の一態様では、前記脈波検出部にて検出された脈波から、自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）に起因した低域周波数成分を除去する低域遮断部をさらに有することができる。
この低域周波数成分は、心臓の伸収縮に基づき大動脈から末梢血管に血液が流れることで生ずる純粋な脈波の周波数成分ではなく、純粋な脈波中の周波数成分よりも低域の周波数成分である。この低域周波数成分が脈波中に重畳するノイズとなる。このノイズを除去することで、高い精度で脈波を検出できる。
低域遮断部は、被験者の静止時の体動に起因した低域周波数成分をさらに除去することができる。被験者は、静止した状態であったとしても、その静止状態を維持するため等により体の揺らぎ（体動）がある。この体動は、意識的に手足を速く動かした時のようなものでなく、比較的ゆったりとした動きである。よって、この体動に起因して脈波に低域周波数成分が重畳し、これもノイズとなるので除去している。
低域遮断部は、低域遮断周波数を０．４〜０．５Ｈｚの範囲中の値に設定することができる。低域遮断周波数を０．４〜０．５Ｈｚのいずれかの値に設定して低域周波数成分を除去すると、脈波波形固有の特徴を損なうことなく、ノイズを有効に除去できる。自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）に起因した低域周波数成分や、被験者の静止時の体動に起因した低域周波数成分は、０．４Ｈｚ〜０．５Ｈｚの低域遮断周波数未満であり、しかもその低域遮断周波数未満の周波数成分には脈波固有の特徴は含まれていないからである。
以上のような低域遮断部は、交換神経系機能の活動に伴う変動、例えば１０秒に１回程度に生ずる筋ポンプ機能の変動等に起因した低域周波数成分（例えば０．１Ｈｚ程度）を除去することができる。
低域遮断部はさらに、副交感神経系機能の活動に伴う変動、例えば呼吸運動に起因した低域周波数成分（例えば０．１５Ｈｚ程度）を除去することができる。
低域遮断部は、高域遮断周波数を１６〜３０Ｈｚの範囲中の値とするバンドパスフィルタにて構成できる。これにより、高域遮断周波数を超える無駄な高域成分も除去できる。高域遮断周波数は、余裕を見ても３０Ｈｚとすれば十分であり、高域遮断周波数を２０Ｈｚ、あるいは１６Ｈｚとしてもよい。
本発明の一態様に係る血液中水分量検出装置は、前記低域周波数成分が除去された脈波を一次微分する一次微分部と、一次微分された脈波を二次微分する二次微分部とをさらに有することができる。低域周波数成分が除去された脈波を二回微分することで、得られた脈波波形中に脈波固有の特徴が顕在化されるからである。
ここで、前記低域遮断部及び前記一次微分部を、アナログ微分回路にて形成することができる。このアナログ微分回路は、脈波検出部からのアナログ信号である脈波をアナログ微分し、かつハイパス特性を有するものとして構成できる。あるいは、このアナログ微分回路は、脈波検出部からのアナログ信号である脈波を微分し、かつバンドパス特性を有するものとして構成できる。
また、前記脈波検出部の出力を量子化する量子化部をさらに有することができる。この場合、低域遮断部は、量子化データをフーリエ変換するフーリエ変換部と、低域遮断周波数未満の周波数スペクトルを除去するデジタルフィルタと、前記デジタルフィルタの出力を逆フーリエ変換する逆フーリエ変換部とを有することができる。さらにこの場合、一次微分部及び二次微分部の少なくとも一方を、時間軸上の各２つの離散値の傾きを求める量子化微分部にて形成することができる。
上述した量子化部を、ダイナミックレンジの範囲内で脈波が一定振幅レベル以上となるように増幅するオート・ゲイン・コントロールするアナログ−デジタル変換器にて形成することができる。
上述した二次微分部の出力である二次微分波形は、一周期内にて時間軸で順に波高値ａ〜ｅを持つ５つの変極点を有する。そこで、指標抽出部は、５つの波高値の少なくとも一つに基づいて指標を抽出することができる。
ここで、波高値ａ〜ｅの波高は単位のないものであるが、増幅器より出力されるこれらの波高値ａ〜ｅは、ダイナミックレンジの範囲内で最大振幅が得られるようにオートゲインコントロールされて出力される。
波高値ａは脈波の一周期の最初の立ち上がり点に対応し、波高値ｂは駆出波の前期ピーク点の直前に対応し、波高値ｃは退潮波の立ち上がり点に対応し、波高値ｄは退潮波のピーク点（収縮期後期）のあとから切痕までの傾きの度合いに対応し、波高値ｅは切痕のあとから切痕波までの傾きの度合いに対応する。
さらに詳しくは、波高値ａは、収縮期の立ち上がり時における心収縮に伴う収縮期前期圧の加速度の増加の変化が、ピークをもって示されるものである。波高値ｂは、収縮期の血液駆出流速の増加に伴って発生する収縮期前期の最大加速度の減少の変化がピークをもって示されるものである。この波高値ｂは大動脈の開き具合を意味し、収縮期前期の血管伸展性（拡張性）を表している。波高値ｃは、収縮期前期から収縮期後期に加速度の増加に転じる変化がピークをもって示されるものである。波高値ｄは、収縮期前期の駆動圧波に対する末梢からの反射圧波の重畳による収縮期後期の加速度の変化が示されるものである。この波高値ｄは、収縮期後期の血管伸展性（拡張性）を表している。波高値ｅは、収縮期後期の反射波の重畳に対して、大動脈弁の閉鎖の影響でノッチが生じ、そのノッチでの加速度の変化がピークをもって示されるものである。
上述した指標としては、二次微分波形の波高値ｄまたは波高値ｂを抽出すればよい。また、指標として上述の第１の比率を用いる時は、波高比率（ｄ／ａ）または波高比率（ｂ／ａ）を抽出すれば良い。指標として上述の（第１の比率）／（第２の比率）を用いる時は、波高比率［（ｄ／ａ）／（ｅ／ａ）］または波高比率［（ｂ／ａ）／（ｃ／ａ）］などを抽出すればよい。あるいは、波高比率［（ｄ／ａ）／（ｂ／ａ）］を用いても良い。
血液中水分量に依存して変化する他の指標としては、心臓の駆出時間、心臓の弛緩時間、脈波の一周期に対する心臓の駆出時間の割合、あるいは脈波の一周期に対する心臓の弛緩時間の割合を挙げることができる。これらは、二次微分波形からも検出可能であるが、後述の通り必ずしも二次微分波形を用いなくても検出できる。
本発明の他の態様に係る血液透析時期判定装置は、上述の血液中水分量検出装置と、その血液中水分量検出装置の出力に基づいて、血液透析時期を判定する判定部とを有する。
血液中水分量検出装置からの指標は、慢性維持透析患者の血液中の増水率または除水率と相関がある。そこで、判定部は、血液中水分量検出装置の出力である指標を、血液透析を受けるべき時期に対応する比較値（血液中水分量上限値または増水上限値）と比較することで、血液透析を開始すべき時期を判定することができる。あるいは、判定部は、血液中水分量検出装置の出力である指標を、血液透析の開始後にそれを終了すべき時期に対応する比較値（血液中水分量下限値または除水下限値）と比較することで、血液透析の終了時期を判定することができる。

図１Ａ、図１Ｂ及び図１Ｃは、本発明の実施形態に係る血液中水分量検出装置の外観図である。
図２は、図１に示す脈波検出部の回路構成の一例を示す回路図である。
図３は、本発明の実施形態の基本機能ブロック図である。
図４は、脈波検出部にて検出された脈波の１拍分の波形図である。
図５は、図３の基本機能ブロックに一次・二次微分部を付加した機能ブロック図である。
図６Ａは、検出された脈波の原波形、図６Ｂは、図６Ａの一次微分波形、図６Ｃは、図６Ａの二次微分波形をそれぞれ示す波形図である。
図７は、二次微分波形の特徴を説明するための概略説明図である。
図８は、血液透析中に実験された測定時期を説明するための概略説明図である。
図９は、透析装置及び透析終期判定装置のブロック図である。
図１０は、図８中の時期３にて測定された血圧値（収縮期血圧ＳＢＰ，拡張期血圧ＤＢＰ）と脈拍数ＨＲの測定図である。
図１１は、図８中の時期３にて測定された指標ｂ／ａ，ｄ／ａの測定図である。
図１２は、指標ｂ／ａと増水率との相関を示す特性図である。
図１３は、指標ｄ／ａと増水率との相関を示す特性図である。
図１４は、４回の透析時期での透析経過時間に測定された指標ＥＤの測定図である。
図１５は、コンパレータにて脈波を比較値と比較することで生成される、駆出時間と相関のある矩形波を示す特性図である。
図１６は、脈波から図１５に示す矩形波を生成するヒステリシス付コンパレータの回路図である。
図１７は、低域遮断回路以降の回路の具体的構成１を示すブロック図である。
図１８は、図１７中のアナログ微分回路の回路図である。
図１９Ａは、量子化波形を示し、図１９Ｂは、その微分波形を示す波形図である。
図２０は、図１７に示す二次微分部の構成例を示すブロック図である。
図２１は、低域遮断回路以降の回路の具体的構成２を示すブロック図である。
図２２は、図２１中の低域遮断部の回路図である。
図２３Ａは、指標（ｂ／ａ）と被験者の年齢との相関を示す特性図であり、図２３Ｂは、指標（ｄ／ａ）と被験者の年齢との相関を示す特性図である。

以下、本発明の血液中水分量検出装置を含む血液透析時期判定装置の一実施形態について、図面を参照して説明する。
（血液透析時期判定装置の外観構成）
本実施形態の血液透析時期判定装置は、被験者の例えば手首に装着される携帯型であり、図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃに示すような外観的構成とすることができる。血液透析時期判定装置１０は、腕時計状の構造を有する装置本体１２と、この装置本体１２のコネクタ部２０にコネクタピース５７を介して接続されるケーブル５８と、このケーブル５８の先端側に設けられた脈波検出部６０とを含んで構成されている。装置本体１２にはリストバンド５６が取り付けられ、リストバンド５６によって装置本体１２が被験者の手首に装着される。
装置本体１２はコネクタ部２０を備えており、コネクタ部２０にはケーブル５８の端部となっているコネクタピース５７が着脱自在に取り付けられている。
図１Ｃは、このコネクタピース５７を取り外したコネクタ部２０を示しており、例えば、ケーブル５８との接続ピン２１や、データ転送を行うためのＬＥＤ２２、フォトトランジスタ２３を備えている。
また、装置本体１２の表面側には、液晶パネルからなる表示部５４が設けられている。表示部５４は、セグメント表示領域や、ドット表示領域などを有し、脈波中の血液中水分量に依存して変化する指標や、それに基づいて判定される血液透析時期など表示する。なお、表示部５４には液晶パネルではなく他の表示装置を用いてもよい。
装置本体１２の内部には、各種演算や変換などを制御するＣＰＵ（ｃｅｎｔｒａｌ ｐｒｏｃｅｓ ｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）、ＣＰＵを動作させるプログラムその他を記憶するメモリを備え（図示省略）、装置本体１２の外周部には各種操作や入力を行うためのボタンスイッチ１４がそれぞれ設けられている。
一方、脈波検出部６０は、図１Ｂに示すように、センサ固定用バンド６２によって遮光されながら、被験者の人差し指の根本付近に装着される。このように、脈波検出部６０を指の根本付近に装着すると、ケーブル５８が短くて済むので、装着しても邪魔にならない。また、指の根元付近は指先に比べると気温による血流量の変化が少ないため、検出した脈波波形に対する気温などの影響が比較的少ない。
（脈波検出部）
脈波検出部６０は、例えば図２に示すように、ＬＥＤ６４、フォトトランジスタ６５などを含み、非侵襲的すなわち皮膚を破ることなく末梢における脈波を検出できるように構成されている。この脈波検出部６０は、脈波波形が血流量の変動波形（容積脈波波形）とほぼ同様の波形となることを利用し、毛細血管網に対する光照射と、毛細血管内の血液による反射光量の変動または透過光量の変動の検出とを行うように形成された光センサを用いて脈波（容積脈波）を検出する。
さらに具体的には、脈波検出部６０は、スイッチＳＷがオン状態となり、電源電圧が印加されると、ＬＥＤ６４から光が照射される。この照射光は、被験者の血管や組織によって反射した後に、フォトトランジスタ６５によって受光される。したがって、フォトトランジスタ６５の光電流を電圧に変換したものが、脈波検出部６０の信号ＰＴＧとして出力される。
ここで、ＬＥＤ６４の発光波長は、血液中のヘモグロビンの吸収波長ピーク付近に選ばれる。このため、受光レベルは血流量に応じて変化する。したがって、受光レベルを検出することによって、脈波波形が検出されることとなる。例えば、ＬＥＤ６４としては、ＩｎＧａＮ系（インジウム−ガリウム−窒素系）の青色ＬＥＤが好適である。このＬＥＤの発光スペクトルは、４５０ｎｍ付近を発光ピークとし、その発光波長域は、３５０ｎｍから６００ｎｍまでの範囲とすることができる。
このような発光特性を有するＬＥＤに対応するフォトトランジスタ６５として、本実施形態においては、例えばＧａＡｓＰ系（ガリウム−砒素−リン系）のものを用いることができる。このフォトトランジスタ６５の受光波長領域は、主要感度領域が３００ｎｍから６００ｎｍまでの範囲とし、３００ｎｍ以下にも感度領域があるものとすることができる。
このような青色ＬＥＤ６４とフォトトランジスタ６５とを組み合わせると、その重なり領域である３００ｎｍから６００ｎｍまでの波長領域において、脈波を検出することができ、以下のような利点がある。
まず、外光に含まれる光のうち、波長領域が７００ｎｍ以下の光は、指の組織を透過しにくい傾向があるため、外光がセンサ固定用バンドで覆われていない指の部分に照射されても、指の組織を介してフォトトランジスタ６５まで到達せず、検出に影響を与えない波長領域の光のみがフォトトランジスタ６５に達する。一方、３００ｎｍより長い波長領域の光は、皮膚表面でほとんど吸収されるので、受光波長領域を７００ｎｍ以下としても、実質的な受光波長領域は、３００ｎｍ〜７００ｎｍとなる。したがって、指を大掛かりに覆わなくとも、外光の影響を抑圧することができる。また、血液中のヘモグロビンは、波長が３００ｎｍから７００ｎｍまでの光に対する吸光係数が大きく、波長が８８０ｎｍの光に対する吸光係数に比して数倍〜約１００倍以上大きい。したがって、この例のように、ヘモグロビンの吸光特性に合わせて、吸光特性が大きい波長領域（３００ｎｍから７００ｎｍ）の光を検出光として用いると、その検出値は、血量変化に応じて感度よく変化するので、血量変化に基づく脈波波形のＳＮ比を高めることができる。
このように、脈波検出部６０は、血流量に対応して変化する脈波すなわち容積脈波を、皮膚付近に存在する毛細血管網における赤血球量の変動としてとらえ、皮膚に照射した光の透過量または反射量の変動として検出することができるため、センサを末梢動脈例えば撓骨動脈や側指動脈の位置に合わせることなく検出することができる。したがって、脈波検出部６０は、皮膚付近に存在する毛細血管における赤血球量の変動を、末梢動脈における脈波（容積脈波）として安定して検出することが可能である。また、皮下組織への透過性が良く、ヘモグロビンの吸光特性のある８８０ｎｍ以上の近赤外波長領域を用いても良い。
なお、脈波検出部６０は、脈圧に基づいて脈波を検出するものであっても良い。また、脈波検出部６０は、後述の通り指先以外の箇所に装着されてもよく、例えば耳朶から脈波を検出しても良い。
（基本機能ブロック構成及び低域遮断部）
図３は、実施形態に係る血液透析時期判定装置１０の機能ブロック図である。図３では、血液透析時期判定装置１０は、上述した脈波検出部６０の他、低域遮断部７０、指標抽出部８０、血液透析時期判定部９０及び告知部１００を有する。低域遮断部８０は必ずしも必須の構成ではない。この血液透析時期判定装置１０を装着した被験者は、安静状態あるいは少なくとも静止状態のときに血液透析時期を判定することが好ましい。しかし、安静状態または静止状態といえども、検出される脈波には、被験者の自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）に起因した低域周波数成分、あるいは静止状態を維持する間の被験者の体の揺らぎ（体動）に起因した低周波数成分が重畳する。これらは、血液中水分量を検出する際のノイズとなる。このノイズを低域遮断部７０にて除去することで、検出精度が高められる。この低域遮断部７０の詳細については後述する。
（脈波波形及び指標抽出部）
図４は、動脈例えば撓骨動脈における典型的な脈波波形を示す特性図である。図４に示す一周期分の脈波は、脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点Ｐ０、駆出波（Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｗａｖｅ）Ｐ１、退潮波（Ｔｉｄａｌ Ｗａｖｅ）Ｐ２、切痕（Ｄｉｃｒｏｔｉｃ Ｎｏｔｃｈ）Ｐ３、切痕波（Ｄｉｃｒｏｔｉｃ Ｗａｖｅ）Ｐ４の各ピークを有している。
ここで、本発明者の実検によれば、上述の脈波の特徴のうち、特に、駆出波Ｐ１または切痕Ｐ３が、血管の拡張性に依存して変化するものであり、結果として血液中の水分量に依存して変化する指標であることが判明した。血管の拡張性は血液のボリュームに依存するものであり、血液中水分量が増大すれば、血液のボリュームも増大するからである。血液透析患者は、透析後に血液中水分量が増大するので、これらの変極点Ｐ１またはＰ４の指標に基づいて、血液中水分量が所定値を超えた時が血液透析時期であることを判定できる。
図３の指標抽出部８０は、指標Ｐ１またはＰ３等に基づいて指標を抽出するものであり、図３の血液透析時期判定部９０は、その指標に基づいて血液透析時期を判定するものである。
指標抽出部７０は、図４に示す脈波から指標を抽出しても良いが、脈波の二次微分波形に基づいて指標を抽出しても良い。二次微分波形には、図４に示す脈波の特徴がより顕在化されるからである。従って、図５に示すように、図３に示す基本機能ブロックの構成に加えて一次微分部１１０と二次微分部１２０とをさらに設けることができる。
図６Ａは脈波検出部６０にて検出された脈波（あるいは低域遮断部７０にて低域周波数成分が除去された脈波）の原波形ＰＴＧの波形図である。図６Ｂは、原波形ＰＴＧが一次微分部１１０にて微分された一次微分波形ＦＤＰＴＧ（速度波形）の波形図である。図６Ｃは、一次微分波形ＦＤＰＴＧが二次微分部１２０にて微分された二次微分波形ＳＤＰＴＧ（加速度波形）の波形図である。二次微分波形ＳＤＰＴＧは、図７に示すように、原波形ＰＴＧより明確な５つの変極点を有し、その波高値をそれぞれａ〜ｅとする。
ここで、波高値ａは脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点Ｐ０に相当し、波高値ｂは駆出波Ｐ１の前期ピーク点の直前に相当し、波高値ｃは退潮波Ｐ２の立ち上がり点に相当し、波高値ｄは退潮波Ｐ２のピーク点（収縮期後期）のあとから切痕Ｐ３までの傾きの度合いに相当し、波高値ｅは切痕Ｐ３のあとから切痕波Ｐ４までの傾きの度合いに相当する。上述の通り、駆出波Ｐ１または切痕Ｐ３が血液中の水分量に依存して変化する指標であるので、指標抽出部８０は、波高値ｂまたは波高値ｄを指標として抽出することができる。
ただし、波高値ｂまたは波高値ｄを絶対値として抽出しても良いが、その場合、体調の変化、増幅率の変化、ノイズの影響などにより、同一の血液中水分量の場合でもその絶対値が異なることがある。
そこで、指標抽出部８０は、波高値ｂまたは波高値ｄと、脈波の波高値の基準値となり得る波高値例えば波高値ａとの比率を算出すると良い。つまり、波高抽出部８０は、比率ｂ／ａまたは比率ｄ／ａを算出することになる。
ここで、指標抽出部８０は、比率ｂ／ａまたは比率ｄ／ａを第１比率として定義した時、この第１の比率よりも血液中水分量に依存しない基準指標をさらに抽出することができる。基準指標としては、脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点Ｐ０に相当する波高値ａと、切痕Ｐ３のあとから切痕波Ｐ４までの傾きの度合いに相当する波高値ｅとの第２の比率を挙げることができる。この場合、指標抽出部８０は、指標（第１比率）と基準指標（第２比率）との比率、つまり、波高比率［（ｄ／ａ）／（ｅ／ａ）］または波高比率［（ｂ／ａ）／（ｅ／ａ）］を算出する。あるいは、指標抽出部８０は波高比率［（ｄ／ａ）／（ｂ／ａ）］を抽出してもよい。こうすると、血液中水分量をより精度高く検出できる。（同じ日に面談した別件の外国出願である運動負荷試験装置での記述にも同様の誤りがあると思いますので、修正してください。）
（指標ｂ／ａ，ｄ／ａと血液中水分量との相関）
本発明者は、慢性糸球体腎炎患者に本装置を装着し、上述の指標ｂ／ａ及び指標ｄ／ａをそれぞれ測定した。この測定は、図８に示すように、月曜日（時期１）、水曜日（時期２）、金曜日（時期３）及びその次週の月曜日（時期４）にそれぞれ行われた透析中に実施された。図８の実線が透析期間を示し、血液中水分の減少により患者の体重が減少している。図８の破線は非透析期間を示し、血液中水分の増加により患者の体重が増加している。
なお、血液透析は、図９に示すように、患者の血管をシャント２００、血液ポンプ２１０及び抗凝固液注入ポンプ２２０を介してダイアライザー２３０に接続して実施される。ダイアナライザー２３０には、透析液供給装置２４０より透析液が供給される。ダイアナライザー２３０では、血液中の不要な物質は透析液に、有用な物質は血液の中に移行され、透析後の血液が身体に戻される。
図９において、透析中に用いられる血液透析終期判定装置２５０は、図１Ａ〜図１Ｃに示す携帯型のものとは異なり、例えば患者の耳朶に装着されて耳朶での脈波に基づいて血液透析終期を判定する据え置き型のものである。この血液透析終期判定装置２５０が透析終期時期を告知した時、透析が終了される。よって、従来のように患者毎に除水量を決め、その量を監視して透析を終了する手間が省ける。また、この血液透析終期判定装置２５０の終期時期告知信号に基づいて、ポンプ２１０，２２０及び透析液供給装置２４０の稼動を自動停止させても良い。なお、透析時以外では、図１Ａに示す機器を携帯させて血液透析開始時期を判定させることができる。あるいは、透析時以外に図９に示すタイプの機器を患者の耳朶あるいは指先に装着して血液透析開始時期を判定してもよい。
一例として図８に示す慢性腎不全患者の４回の透析中での指元に装着した測定結果の３回目の血圧と脈拍数の変化を図１０に、ｂ／ａ，ｄ／ａを図１１に示す。各図の横軸は透析中の経過時間を示している。血液透析によって血中水分が除去されるので、各図の横軸は血液の除水量と等価である。なお、図１０中、ＨＲはハートレート、ＤＢＰは拡張期血圧（最低血圧）、ＳＢＰは収縮期血圧（最高血圧）をそれぞれ示している。
図１１より明らかなように、指標ｂ／ａは、透析経過時間（除水量）と正相関を示した。ここで、透析の経過時間に伴って血中水分が減少するので、心収縮力が増す。そのため、心臓が大動脈に血液を送り込もうとし、血管伸展性が低下した状態と考えられる。この変化が指標ｂ／ａに表われ、透析経過時間の進行と共に指標ｂ／ａが増大するものと考えられる。
一方、図１１より明らかなように、指標ｄ／ａは、透析経過時間（除水量）と逆相関を示した。ここで、動脈は、主に中小血管で自律神経の支配を受けているが、透析を進めるにつれ交換神経が優位となって血管が収縮する。この変化が指標ｄ／ａに表われ、透析経過時間の進行と共に指標ｄ／ａが減少すると考えられる。
よって、本装置を血液透析中の患者に装着させ、血液透析中に亘って指標を監視すれば、その血液透析を終了すべき時期を判定することができる。具体的には、図５の血液透析時期判定部９０は、透析終了時期に対応する除水下限値（血液中水分量下限値）を比較値として記憶している。この判定部９０は、指標抽出部８０からの指標と比較値を比較することで、血液透析の終了時期を判定できる。
慢性維持透析患者は、血液透析後は自ら老廃物や水分を除去できないので、血液中に水分が増加することになる。よって、血液透析終了後から血液中水分量が徐々に増加し、血液透析中の除水とは逆に増水することになる。従って、日常生活中に本装置を慢性維持透析患者に装着した場合では、図１１とは異なり、指標ｂ／ａは増水率と逆相関となり、指標ｄ／ａは増水率と正相関となることは容易に理解できる。図１２及び図１３は、図１１に基づいて予想される指標ｂ／ａ，ｄ／ａと増水率との関係を示している。
図５の血液透析時期判定部９０は、指標ｂ／ａまたは指標ｄ／ａが、図１２または図１３に示す比較値（血液中水分量上限値または増水上限値）に達した時に、次回の血液透析時期に達したと判定できる。ここで、比較値とは、血液透析時期の増水率（例えば７０％）と対応する指標ｂ／ａまたは指標ｄ／ａである。そして、図５の告知部１００は、血液透析時期判定部９０の出力に基づいて血液透析時期を被験者に告知することができる。なお、図３に示す血液透析時期判定部９０及び告知部１００は、図５とは取り扱う指標が異なるだけで、図３と同様に血液透析の開始または終了時期を被験者または医師に告知することができる。
ここで、図７において、図４のピーク値Ｐ０に対応する図７の波高値ａから図４のディクノティクノッチＰ４に対応する図７の波高値ｅまでの時間は、駆出時間ＥＤ（Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）として取り扱うことができる。また、波高値ｅから次の波高値ａまでは、弛緩時間ＤＴとして扱うことができる（ただし、ＥＤ＋ＤＴ＝心拍または脈波の一周期）。なお、心拍または脈波の一周期に対する駆出時間の割合であるＥＤ／（ＥＤ＋ＤＴ）を、本明細書においては「正規化された駆出時間」と称する。また、心拍または脈波の一周期に対する弛緩時間の割合であるＤＴ／（ＥＤ＋ＤＴ）を、本明細書においては「正規化された弛緩時間」と称する。
上述した指標の他の例として、波高値ａから波高値ｅまでの駆出時間ＥＤ、波高値ｅから次の波高値ａまでの弛緩時間、正規化された駆出時間、あるいは正規化された弛緩時間を挙げることができる。
例えば、透析の進行と共に血液の容量が減るので、大動脈弁が開いている時間が透析の進行と共に短くなる。よって、透析の進行と共に、駆出時間ＥＤまたは正規化された駆出時間は短くなり、弛緩時間ＤＴまたは正規化された弛緩時間は長くなる。あるいは、非透析時には透析時とは逆に血液中水分が増加するので、経過時間と共に、駆出時間ＥＤまたは正規化された駆出時間は長くなり、弛緩時間ＤＴまたは正規化された弛緩時間は短くなる。よって、例えば二次微分波形の波高値ａ及び波高値ｅに基づいて駆出時間ＥＤまたは正規化された駆出時間を計測し、それが比較値に達したら透析終了または透析開始時期を判定することができる。同様に、弛緩時間ＤＴまたは正規化された弛緩時間を計測し、それが比較値に達したら透析終了または透析開始時期を判定することができる。
図１４は、一例として図８に示す慢性腎不全患者とは異なる４回（ＨＤ１〜ＨＤ４）の透析中での駆出時間ＥＤの測定結果である。
なお、駆出時間及び弛緩時間は、必ずしも二次微分波形から求めるものに限らない。例えば図３の指標抽出部８０は、図１５に示すように、体動波形が除去された脈波ＰＴＧに対して、ディクロティクノッチＰ４の波高付近に設定され比較値ＣＯが設定されたコンパレータを含んで構成できる。このコンパレータの出力は図１５に示す矩形波ＲＥＰとなる。なお、図１５には説明の便宜上脈波ＰＴＧ中に矩形波ＲＥＰを記載したが、矩形波のハイレベルはコンパレータの第１の電源電位Ｖｄｄとなり、ローレベルは第２の電源電位Ｖｓｓとなる。
ここで、矩形波の波幅Ｗは、点Ｐ０からディクメティクノッチＰ４までの駆出時間ＥＤと相関がある。よって、矩形波Ｗのパルス幅Ｗに対応する時間幅を駆出時間ＥＤとみなすことができる。他の方法により求められた脈波または心拍の一周期から、駆出時間ＥＤを差し引くことで弛緩時間ＤＴを求めることができる。
特に、このコンパレータを図１６に示すようなヒステリシス付コンパレータ９６とすると良い。このヒステリシス付コンパレータ９６は、帰還抵抗Ｒ２が＋入力端子に接続されて、正帰還がかかるようになっている。
＋入力端子に入力される電圧は、（Ｖ_０−Ｖ_＋）×Ｒ_１／（Ｒ_１＋Ｒ_２）＋Ｖ_＋となる。ここで、出力電圧Ｖ_０は、コンパレータ９６を駆動する第１，第２の電源電位Ｖｄｄ，Ｖｓｓの一方に常に飽和している。
このため、（Ｖ_０−Ｖ_＋）は常に０より大きい値となり、＋入力端子に入力される電圧は常に、脈波ＰＴＧの電圧レベルＶ_＋より常に大きくなる。このように正帰還の効果によって見かけ上の＋入力電圧が増やされることになる。よって、出力電圧Ｖ_０がＶｄｄまたはＶｓｓのどちらかに飽和すると、入力が変化しても出力電圧は容易に反転しない特性を有する。出力電圧Ｖ０がＶｄｄに飽和している時には、脈波ＰＴＧの電圧Ｖ_＋が基準値ＣＯの電圧Ｖ₋を下回っても、直ちに出力が反転しない。よって、図１５において、ディクロティクノッチＰ４付近で矩形波ＲＥが一旦立ち下がった後には、容易に立ち上がらないので、矩形波ＲＥＰを確実に生成できる。
（低域遮断部）
次に、検出または判定制度を高めるための低域遮断部７０について説明しておく。
低域遮断部７０は、脈波検出部６０にて検出された脈波から、自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）に起因した低域周波数成分を除去するものである。この低域周波数成分は、心臓の伸収縮に基づき大動脈から末梢血管に血液が流れることで生ずる純粋な脈波の周波数成分ではなく、純粋な脈波中の周波数成分よりも低域の周波数成分である。この低域周波数成分が脈波中に重畳するノイズとなるので、このノイズを除去することで、安定して脈波を検出できる。
低域遮断部７０は、被験者の静止時の体動に起因した低域周波数成分をさらに除去することができる。被験者は、静止した状態であったとしても、その静止状態を維持するため等により体の揺らぎ（体動）がある。この体動は、意識的に手足を速く動かした時のようなものでなく、比較的ゆったりとした動きである。よって、この体動に起因して脈波に低域周波数成分が重畳し、これもノイズとなるので除去している。
低域遮断部７０は、自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）及び体動に起因した低域周波数成分を除去するためには、低域遮断周波数を０．４〜０．５Ｈｚの範囲中の値に設定することが好ましい。この低域遮断周波数未満の低域周波数成分には脈波固有の特徴は含まれてなく、これらはノイズとなるからである。自律神経系機能に伴う変動として、交換神経系機能及び副交換神経系機能の活動に伴う変動がある。交換神経系機能の活動に伴う変動に起因した低域周波数成分として、例えば１０秒に１回程度に生ずる筋ポンプ機能の変動等に起因した低域周波数成分（例えば０．１Ｈｚ程度）を挙げることができる。副交感神経系機能の活動に伴う変動に起因した低域周波数成分として、例えば呼吸運動に起因した低域周波数成分（例えば０．１５Ｈｚ程度）を挙げることができる。
低域遮断部７０は、上述の低域遮断周波数の他に、高域遮断周波数が例えば１６〜３０Ｈｚの範囲中の値に設定されたバンドパスフィルタにて構成してもよい。これにより、低域周波数成分に加えて、高域遮断周波数を越える無駄な高域成分も除去できる。高域遮断周波数は、余裕を見ても３０Ｈｚとすれば十分であり、高域遮断周波数を２０Ｈｚ、あるいは１６Ｈｚとしてもよい。
（具体的構成例１）
図１７は、図５の機能ブロックのうちの脈波検出部６０から二次微分部１２０までをより具体的に示すブロック図であり、図１８は低域遮断部の回路図である。図１７に示すように、構成例１は、脈波検出部６０、アナログ微分回路１３０、量子化部１４０及び二次微分部１２０を有する。アナログ微分回路１３０は、図５に示す低域遮断部７０及び一次微分部１１０の機能に加えて高域遮断部の機能も兼ね備えている。換言すれば、このアナログ微分回路１３０は、バンドパス機能を備えている。これに代えて、アナログ微分回路１３０が、ハイパス機能を備えるものであっても良い。いずれの場合も、０．４〜０．５Ｈｚの遮断周波数未満の低域周波数成分を遮断できるからである。
このアナログ微積分回路１３０は、例えば図１８に示すように、オペアンプ１３２の正入力端子、負入力端子及び負帰還経路に所定の定数を有する素子Ｃ１〜Ｃ３及びＲ１，Ｒ２を備えて構成できる。これらの素子の定数の設定により、このアナログ微分回路１３０は、０．４〜３０Ｈｚ、０．４〜２０Ｈｚあるいは０．４〜１６Ｈｚなどの帯域の周波数成分を通過させるバンドパス機能を備えることができる。いずれの場合も、低域遮断周波数は０．４〜０．５Ｈｚである。
量子化部１４０は、アナログ微分回路１３０からのアナログ信号を量子化して、図１９Ａに示すようなデジタル信号に変換するアナログ−デジタル変換器である。量子化の手法は、公知の種々の手法を採用できる。例えば、図２及び図１８に示すスイッチＳＷにて発光素子６４を点滅させた場合、そのスイッチングにより出力波形は標本化されているので、スイッチング周期と同じサンプリングレートでサンプリングすればよい。このとき、量子化部１２０はＡＧＣ（オート・ゲイン・コントロール）機能により、出力振幅をダイナミックレンジの範囲内で一定レベル以上となるように増幅させると良い。脈波検出部６０の発光素子６４と受光素子６５との間の光伝達経路には、被験者の皮膚内の血管床が存在する。このため、脈波検出部６０の出力信号を、ダイナミックレンジの範囲内で適切に増幅する必要があるからである。
図１７に示す二次微分部１２０は、量子化微分部であり、図１９Ａの時間軸上で隣り合う２つの離散値の変化量（傾き）を得るものである。具体的には、図２０に示すように、スイッチ１２２によって交互にデータが記憶される第１，第２の記憶部１２４，１２６と、第１，第２の記憶部１２４，１２６からのデータ同士の差分をとるデジタル減算器１２８とで構成できる。図１９Ａに示すデータの変化量である二次微分波形は図１９Ｂに示す通りとなる。
（実験例）
被験者Ａ〜Ｃの３名について、アナログ微分回路１３０のバンドパス特性を異ならせて、原波形ＰＴＧ、一次微分波形ＦＤＰＴＧ及び二次微分波形ＳＤＰＴＧを収集してみた。バンドパス帯域として、高域遮断周波数は１６Ｈｚで共通させたが、低域遮断周波数は、０．１Ｈｚ（比較例１）、０．２Ｈｚ（比較例２）、０．４３Ｈｚ（実施例１）、０．６Ｈｚ（比較例３）と異ならせた。
こうして検出された各二次微分波形ＳＤＰＴＧのそれぞれについて、指標ｂ／ａを算出して見た。なお、指標ｂ／ａは、上述したように個々の被験者の血液中水分量に依存して変化すると共に、図２３Ａに示すように被験者の年齢と逆相関（−ｂ／ａが正相関）を有するものである。上記の測定の結果、被験者Ａについての実施例１（低域遮断周波数＝０．４３Ｈｚ）に示す二次微分波形ＳＤＰＴＧの指標−ｂ／ａ（＝１．１２）が、被験者Ａの年齢に最も相応しい値であることが確認できた。なお、図２３Ｂは、指標ｄ／ａが被験者の年齢と正相関を呈することを示している。
被験者Ａより年齢が高い被験者Ｂと、被験者Ａよりも年齢が低い被験者Ｃについても同様に測定した。実施例１にて測定した被験者Ｂの指標−ｂ／ａ＝１．１８であり、同じく被験者Ｃの指標−ｂ／ａ＝０．８９であり、被験者Ｃの年齢＜被験者Ａの年齢＜被験者Ｂの年齢の相関と、被験者Ｃの指標（０．８９）＜被験者Ａの指標（１．１２）＜被験者Ｂの指標（１．１８）の相関は、年齢順に一致した。これにより、バンドパス特性の低域遮断周波数は、比較例１〜３と対比すると、実施例１の低域遮断周波数０．４３Ｈｚが最適であることが分かった。このように、低域遮断周波数は０．４〜０．５Ｈｚが最適であり、比較例１〜３のように、その低域遮断周波数より低く過ぎても（０．１Ｈｚ，０．２Ｈｚ）高過ぎても（０．６Ｈｚ）好ましくない。
（具体的構成２）
図２１は、脈波検出部６０と低域遮断部７０との間に量子化部１２０を設けた変形例を示している。量子化部１４０の機能は図１７と同じである。同様に、一次・二次微分部１１０，１２０の機能は、図１７に示す二次微分部９０と同じである。なお、一次・二次微分部１１０，１２０のいずれか一方を、アナログ微分回路とすることも可能である。
図２１に示す低域遮断部７０は、図２２に示すように、量子化データをフーリエ変換するフーリエ変換部７２と、低域遮断周波数未満の周波数スペクトルを除去するデジタルフィルタ７４と、前記デジタルフィルタの出力を逆フーリエ変換する逆フーリエ変換部７６とを有する。フーリエ変換により得られた周波数スペクトルのうち、所定遮断周波数未満の周波数スペクトルをデジタルフィルタで除去することで、低域周波数成分を除去できる。
この他、低域遮断部７０までをアナログ信号処理とし、低域遮断部７０と一次微分回路１１０との間に量子化部１４０を設け、一次・二次微分部１１０，１２０をデジタル微分回路として構成しても良い。
なお、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で種々の変形実施が可能である。

Claims (19)

1. 非侵襲的に末梢における脈波を検出する脈波検出部と、
   前記脈波を一次微分する一次微分部と、
   一次微分された脈波を二次微分する二次微分部と、
   検出された脈波から、血液中水分量に依存して変化する指標を抽出する指標抽出部と、
   を有し、
   前記二次微分部の出力である二次微分波形は、一周期内にて時間軸で順に波高値ａ〜ｅを持つ５つの変極点を有し、前記指標抽出部は、前記５つの波高値の少なくとも一つに基づいて前記指標を抽出する血液中水分量検出装置。
2. 請求項１において、
   前記指標抽出部は、前記脈波中の切痕の波高値ｄに基づいて前記指標を抽出する血液中水分量検出装置。
3. 請求項２において、
   前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと、切痕の波高値ｄとの第１の比率（ｄ／ａ）を前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
4. 請求項１において、
   前記指標抽出部は、前記脈波中の駆出波の波高値ｂに基づいて前記指標を抽出する血液中水分量検出装置。
5. 請求項４において、
   前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと、駆出波の波高値ｂとの第１の比率（ｂ／ａ）を前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
6. 請求項１において、
   前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと切痕の波高値ｄとの比率（ｄ／ａ）と、前記波高値ａと駆出波の波高値ｂとの比率（ｂ／ａ）との波高比率［（ｄ／ａ）／（ｂ／ａ）］を前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
7. 請求項３または５において、
   前記指標抽出部は、前記第１の比率よりも血液中水分量に依存しない基準指標をさらに抽出し、前記指標と前記基準指標との比率を出力する血液中水分量検出装置。
8. 請求項7において、
   前記指標抽出部は、前記基準指標として、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと切痕波の波高値ｅとの第２の比率（ｅ／ａ）を抽出する血液中水分量検出装置。
9. 請求項１乃至８のいずれかにおいて、
   前記脈波検出部にて検出された脈波から、自律神経系機能の活動に伴う変動（血管の動きは除く）に起因した低域周波数成分を除去する低域遮断部をさらに有する血液中水分量検出装置。
10. 請求項９において、
    前記低域遮断部は、被験者の静止時の体動に起因した低域周波数成分をさらに除去する血液中水分量検出装置。
11. 請求項９または１０において、
    前記低域遮断部は、低域遮断周波数が０．４〜０．５Ｈｚの範囲中の値に設定されている血液中水分量検出装置。
12. 請求項９乃至１１のいずれかにおいて、
    前記低域遮断部は、高域遮断周波数を１６〜３０Ｈｚの範囲中の値とするバンドパスフィルタにて形成されている血液中水分量検出装置。
13. 請求項１において、
    前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと切痕波の波高値ｅとから、心臓の駆出時間ＥＤを前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
14. 請求項１において、
    前記指標抽出部は、切痕波の波高値ｅと、前記切痕波の次の一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａとから、心臓の弛緩時間ＤＴを前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
15. 請求項１において、
    前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと切痕波の波高値ｅとに基づく心臓の駆出時間ＥＤと、前記切痕波の波高値ｅと該切痕波の次の一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａとに基づく心臓の弛緩時間ＤＴとから、脈波の一周期（ＥＤ＋ＤＴ）に対する心臓の駆出時間ＥＤの割合を前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
16. 請求項１において、
    前記指標抽出部は、前記脈波のうちの一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａと切痕波の波高値ｅとに基づく心臓の駆出時間ＥＤと、前記切痕波の波高値ｅと該切痕波の次の一周期の最初の立ち上がり点の波高値ａとに基づく心臓の弛緩時間ＤＴとから、脈波の一周期（ＥＤ＋ＤＴ）に対する心臓の弛緩時間ＤＴの割合を前記指標として抽出する血液中水分量検出装置。
17. 請求項１乃至１６のいずれかに記載の血液中水分量検出装置と、
    前記血液中水分量検出装置の出力に基づいて、血液透析時期を判定する判定部と、
    を有する血液透析時期判定装置。
18. 請求項１７において、
    前記判定部は、前記血液中水分量検出装置からの前記指標を、血液中水分量上限量と対応する比較値と比較し、その比較結果に基づいて血液透析開始時期を判定する血液透析時期判定装置。
19. 請求項１７において、
    前記判定部は、前記血液中水分量検出装置からの前記指標を、血液中水分量下限値と対応する比較値と比較し、その比較結果に基づいて血液透析終了時期を判定する血液透析時期判定装置。

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