JP4089978B2 - アラビノヌクレオチドの製造方法 - Google Patents
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Description
〔式中Xは水素原子又は弗素原子を表す〕で示されるアラビノヌクレオチドの製造方法に関しており、該方法は、一般式II
〔式中Xは前記のものを表す〕で示されるアラビノヌクレオシドを、一般式III
〔式中Yは水素原子又はニトロ基を表し、Zは2個の水素原子又は2個のアルカリ金属原子を表す〕で示されるアリールホスフェートの存在で、ヌクレオシドをホスホリル化する能力のある微生物と一緒に発酵させることを特徴としている。
一般式Iのアラビノヌクレオチド、すなわち9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9−H−プリン−6−アミン〔=ビダラビンホスフェート(Vidarabinphosphat)〕及び2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン〔=フルダラビンホスフェート(Fludarabinphosphat)〕は、周知のように、シクロスタティックな(Cyclostatisch)抗ウイルス作用によって優れている薬理学的有効物質である(ヨーロッパ特許出願公開第317,728号明細書及びWO9209604)。
これらの化合物は、公知方法によれば、相応のヌクレオシドのホスホリル化によって製造される(Bull.of th.Chem.Soc.Japan 42,1969,3505〜3508)。この方法の場合には極めて不純化した粗製生成物が得られ、その精製は極めてコスト高であり、損失が大きい。
本発明方法は、これらの物質を比較的単純に、公知方法で可能であるよりも著しく純粋な形で合成することを可能にする。
この事実は当業者にとって意外である。コージ・ミツギ等の研究(Agr.Biol Chem.28,1964、586−600)から、ヌクレオシドであるイノシンを微生物学的にホスホリル化しうることは、ずっと以前から公知であるけれども、一般式IIのヌクレオシドのホルホリル化の際には著しく不利な生成物が得られることを予想せざるを得なかった。これは特に2つの理由からである:
コージ・ミツギ等の研究から、イノシンのホスホリル化の際にはしばしば異性体ヌクレオチドの混合物が得られることが知られている。従って、一般式IIのヌクレオシドのホスホリル化の際にも、異性体混合物が同じ程度で、そうでない場合にはそれどころか強化された程度で得られることを予想することができた。
アデノシンが身体の物質代謝において脱アミノ化及び酸化により分解されることは公知であり
従って一般式IIのアデニン誘導体の微生物学反応の際には、これらの化合物の分解が少なくとも部分的に同様に起こることが危惧された。
コージ・ミツギ等によっても記載された微生物プソイドモナス・トリフォリー(Pseudomonas trifolii)〔DSM−同定サービス(Identifikationsdienst)の研究によるIAM1309、このものはパントエアグロメランス(Pantoeaagglomerans)として分類されている〕を用いる特別の実験のように、一般式IIのヌクレオシドのホスホリル化の際には前記の危惧された欠点は生じないで、反応はイノシンの反応よりもなお有利にさえ進行するように見える。
本発明方法は、被検された微生物プソイドモナス・トリフォリー(IAM1309)を用いて行われうるのみならず、コージ・ミツギ等によってヌクレオシドのホスホリル化のために適当と記載されている他の微生物を用いてもたぶん実施されうる。これは例えば次の微生物である:
プソイドモナス・トリフォリー IAM1543及びIAM1555
プソイドモナス・ペルルルディア(perlurdia) IAM1589、IAM1600、IAM1610及びIAM1627
プソイドモナス・メラノゲヌム(Melanogenum)F−11
アルカリゲネス・ビスコ・ラクティス(Alcaligenes visco lactis) ATCC9039及びIFM AN−14
アクロモバクチル・スペルフィシアリス(Achromobacter superficialis) IAM1433
フラボバクテリウム・ラクティス(Flavobacterium lactis) IFM F101
フラボバクテリウム・フスクム(fuscum) IAM1181
フラボバクテリウム・フラベセンス(flavescens) IFO3085
フラボバクテリウム・ブレーベ(breve) IFM S−15
セラキナ・マルセセンス(Marcescens) IAM1022、IAM1065、IAM1067、IAM1104、IAM1135、IAM1161、IAM1205、IAM1223、IAM1703
またこの出版物に挙げられている他の微生物も用いることができる。
本発明方法は、一般式IIの極めてコスト高でしか製造できないアラビノヌクレオシドの十分なホスホリル化を達成するためには、大過剰のホスフェート供与体の存在で実施されなければならない。適当なホスフェート供与体は就中アリールホスフェート、すなわちフェニルホスフェート又はp−ニトロフェニルホスフェートである。通常は反応されるヌクレオシド1mol当たりホスフェート供与体2〜5molを使用する。
細菌中に生じるプロテアーゼは、大抵、亜鉛タンパク質でありかつその活性を発現するためには大抵マグネシウムイオンを必要とするアルカリ性プロテアーゼであるので、水溶性亜鉛塩、例えば硫酸亜鉛二水和物0.2〜4.0%の存在で又は場合によっては水溶性マグネシウム塩、例えば硫酸マグネシウム七水和物0.01〜0.3%の存在で実施するのが有利である。
本発明方法は、前記の条件は別として、細菌培養物による基質の発酵の際に通常使用される同一条件下で実施されうる。細菌培養物を適当な培地で培養し、基質及び助剤を加え、最大の基質変化が達成されるまで、培養物を撹拌及び通気下で発酵させる。
この方法を使用する場合には、一般に、方法生成物が発酵培地から分離され難い発酵ブイヨンが得られる。
従って一般には、休止細胞(resting-cell)法の条件下で行うのが有利である、と思われる。この目的のために細菌培養物を常用の培地で培養し、細菌を遠心分離によって分離し、洗浄し、凍結乾燥し(培養物を貯蔵可能にするため)、等張緩衝液中に再懸濁し、基質及び助剤を加え、最大基質変化が達成されるまで、20〜40℃で発酵させる。このような条件下では反応混合物の後処理は困難ではなく、細胞物質を遠心分離し、上澄みを濃縮し、容易に分離可能の出発物質によって不純化されていてもよい、沈殿した方法生成物を濾取する。
次の実施例は、本発明方法を説明するために役立つ:
例1
a)ペプトン 1%
酵母抽出物 0.2%
硫酸マグネシウム七水和物 0.1%及び
寒天 1.5%
を含有する、pH7.0に調節されたペトリ皿に、プソイドモナス・トリフォリー(Pseudomonas trifolii)IAM1309の乾燥培養物を接種し、30℃で16時間インキュベートする。
b)ペプトン 1%
酵母抽出物 0.2%
硫酸マグネシウム七水和物 0.1%
を含有する、pH7に調節された培地1lを含む2lエルレンマイヤーフラスコに、a)により製造した予備培養物を穴
によって接種しかつ30℃で16時間毎分180の回転数でインキュベートする。次に細胞を10℃で15分間毎分6000回転数で遠心分離し、0.02%の塩化カリウム水溶液200mlで洗浄し、0.02%塩化カリウム水溶液20ml中に懸濁し、−20℃で凍結しかつ20時間凍結乾燥する。使用するためには、凍結乾燥した細胞を室温で保管する。
c)ねじ付きフラスコでpH4.5の酢酸ナトリウム緩衝液0.5M中に、1l当たり
2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン 2.0g、硫酸亜鉛二水和物 0.12g
例1bにより製造した凍結乾燥したプソイドモナス・トリフォリー IAM1309培養物1・0g及び二ナトリウム−p−ニトロフェニルホスフェート8.0g
を導入し、反応混合物を40℃で40時間毎分60回転で撹拌する。
次に細胞を毎分8000回転で遠心分離し、上澄みを分配蒸発器(Rationsverdampfer)で最高50℃で初めの容積の1/20に濃縮し、分離された粗製生成物を濾取し、水で洗浄し、100℃及び10000Paで24時間乾燥する。
得られた粗製生成物のHPLC分析によれば、この実験の場合には、2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン 約50%が形成された。
例2
例1cの条件下で、しかし二ナトリウム−p−ニトロフェニルホスフェート8g/lの代わりに16g/lを加えて2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン2.0g/lを、40℃で40時間毎分60回転で撹拌する。反応混合物の後処理は、例1cに記載したように行い、2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン約60%が得られる。
例3
例1cの条件下で、しかし二ナトリウム−p−ニトロフェニルホスフェート8g/lの代わりに40g/lを加えて、2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン2.0g/lを40℃で100時間毎分60回転で撹拌する。反応混合物の後処理を例1cで記載したように行う。2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9−H−プリン−6−アミン約85%が得られる。
例4
例1cの条件下で、二ナトリウムフェニルホスフェート8g/lの代わりに20g/lを加えて2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9−H−プリン−6−アミン2.0g/lを40℃で100時間毎分60回転で撹拌する。反応混合物の後処理は例1cで記載したように行う。2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン約50%が得られる。
例5
例4の条件下で、二ナトリウムフェニルホスフェート20g/lの代わりに30g/lを加えて、2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン2.0g/lを反応させ、後処理する。2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9−H−プリン−6−アミン60%が得られる。
例6
例4の条件下で、二ナトリウムフェニルホスフェート20g/lの代わりに40g/lを加えて、2−フルオル−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン2.0g/lを反応させ、後処理する。2−フルオル−9−(5−o−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9−H−プリン−6−アミン70%が得られる。
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