JP4033981B2

JP4033981B2 - Testosterone 5α-reductase inhibitor

Info

Publication number: JP4033981B2
Application number: JP26914998A
Authority: JP
Inventors: 益史森田; 裕敏金谷; 利彦柳澤
Original assignee: ツムラライフサイエンス株式会社
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2008-01-16
Anticipated expiration: 2018-09-24
Also published as: JP2000095648A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に男性ホルモン作用を有する物質をアンドロゲンと総称しており、テストステロンはヒトで最も重要なアンドロゲンと考えられている。テストステロンは、真の精巣ホルモンであり、標的器官の細胞内に取り込まれ、５α−リダクターゼによりジヒドロテストステロンに変化後ホルモン作用を示すと言われる。
【０００３】
現在、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の代表的なものとして、男性型脱毛症、前立腺肥大、アクネ等がある。一般にこれら疾患の治療剤としては、ステロイド構造を有する薬物が用いられている。
しかしながら、好ましくないホルモン様作用の出現や安全性等の問題があり、また、ステロイド構造を有さない上記疾患の治療剤として報告されているものも、安全性、安定性又は効果の点で十分に満足できるものではないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、脱毛防止、養毛・育毛効果、前立腺肥大治療効果及びアクネ治療効果に優れ、かつ安全性の高いテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの事情に鑑み、鋭意検討した結果、蒲公英（ホコウエイ）、仙茅（センボウ）、血竭（ケッケツ）、石韋（セキイ）の抽出物が安全かつ、テストステロン５α−リダクターゼ阻害活性が強く、養毛・育毛剤の有効成分として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）蒲公英（ホコウエイ）および石韋（セキイ）からなる群から選ばれる１種または２種の生薬の抽出物を有効成分とするテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤。
（２）石韋（セキイ）の抽出物を有効成分として含有する養毛・育毛剤。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いる生薬の抽出物とは、それらの全草又はそれらの葉、茎、根、果実、種子及び花のうちの１又は２以上の箇所を乾燥し又は乾燥することなく粉砕した後、常温又は加温下に、溶剤により抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液、あるいはその乾燥末を意味するものである。
本発明においては、蒲公英（ホコウエイ；キク科のモウコタンポポ Taraxacum mongolicum等の各種 Taraxacum 属植物）の根つき全草、仙茅（センボウ；ヒガンバナ科のキンバイザサ Curculigo orchioides）の根茎、石韋（セキイ；ウラボシ科のヒトツバ Pyrrosia lingua等の各種 Pyrrosia属植物）の葉の乾燥物又はその抽出物を用いることが好ましい。血竭（ケッケツ）とはヤシ科のキリンケツヤシ（Daemonorops draco）の果実や樹幹中の樹脂のことを指す。
【０００８】
ここで、生薬の抽出に使用される溶媒は特に限定されず、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール等の低級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール、酢酸エチル等の低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素、ジエチルエーテル、アセトン等の公知の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、生薬の抽出は常法で行ない、得られた生薬抽出物はそのまま用いても良いが、更に必要により濃縮、濾過等の処理したものを用いることができる。本発明において、これらの生薬抽出物は１種または２種以上を用いることができる。
【０００９】
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤は優れた脱毛防止、養毛・育毛効果、前立腺肥大治療効果及びアクネ治療効果を有し、かつ安全性も高いので、剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、内服液、細粒剤、顆粒剤等の経口投与剤の形態となすことができ、また、適当な基剤、薬剤などと混合した皮膚外用剤や頭髪化粧料等の外用形態とすることができる。具体的には、ローション、乳液、軟膏、クリーム、ジェル、オイル、パック、シャンプー、リンス、トリートメント、ヘアートニック、ヘアーリキッド等の形態をとることができる。さらに上記のような外用剤の他にも、例えば、石鹸、入浴剤といったものに配合して用いてもよい。
【００１０】
テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有する生薬抽出物の配合量は、添加形態および投与形態によっても異なるが、外用剤の場合には、全組成物中０．０００１〜９０重量％、特に０．００１〜５０重量％配合するのが好ましい。具体的には本発明の養毛・育毛剤に配合する場合、０．００１〜１０重量％配合するのが好ましい。また、経口投与剤の場合には、成人１日あたり０．００１〜１００ｇになるようにするのが好ましい。
【００１１】
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤には、さらに必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬品等に一般に用いられている油性成分、界面活性剤、アルコール類、脂肪酸類、防腐剤、酸化防止剤、色素、香料、紫外線吸収剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、ビタミン剤、精製水等の添加成分を配合することができる。
【００１２】
また、上記テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有する生薬抽出物は、他の成分を併用せずにこのものだけで用いてもよいが、更に脱毛防止、養毛・育毛効果を増強する目的で血行促進剤、局所刺激剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、抗菌剤、抗炎症剤、毛包賦活剤、抗男性ホルモン剤、保湿剤等の他の成分と併用してもよい。
【００１３】
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤は、前記生薬抽出物及び任意成分を組み合わせて、常法に従って製造することができる。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
生薬抽出物の製造例
蒲公英、仙茅、血竭及び石韋の各生薬１００ｇに対し１Ｌの５０ｖ／ｖ％エタノールを加え、還流抽出を２時間行ない、抽出液を濾過後、減圧下濃縮し、各生薬抽出物を得た。
【００１５】
次に製造例の生薬抽出物がテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を有することについて実験例を挙げて説明する。
実験例１
（１）テストステロン５α−リダクターゼの調製
１１週齢のＦ３４４系雄性ラットを解剖して前立腺を摘出した。得られた前立腺の被膜および脂肪組織を取り除き、これに対して５ｍＬ／ｇの割合で０．２５ｍｏｌ／Ｌシュークロース溶液を加え、細胞破砕機（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）でホモジナイズした。得られたホモジネートをガーゼ濾過し、濾液をさらにダウンス（Ｄａｕｎｃｅ）ホモジナイザーでホモジナイズし、超音波処理後、遠心分離によりミクロソーム画分を得た。このミクロソーム画分を３．３ｍＬの０．２５ｍｏｌ／Ｌシュークロースを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌカリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ６．６）に懸濁し、これを酵素溶液とした。
（２）テストステロン５α−リダクターゼ阻害活性の測定
上記の酵素溶液５０μＬに０．０５ｍｏｌ／Ｌカリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ６．６）、ＮＡＤＰＨ（終濃度１×１０^-3ｍｏｌ／Ｌ）、グルコース−６−リン酸（５×１０^-3ｍｏｌ／Ｌ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０．５ＩＵ）、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［４−¹⁴Ｃ］−テストステロンおよび生薬抽出物を加え総量を６００μＬとした。この混合液を３０℃、６０分間反応後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を終了した。次いで担体としてテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンを加え、酢酸エチル１．５ｍＬにより反応生成物を抽出した。抽出液を濃縮後、薄層クロマトグラフィーでテストステロンと５α−ジヒドロテストステロンとを分離し、液体シンチレーションカウンターで５α−ジヒドロテストステロンの放射活性を測定した。
【００１６】
なお、生薬抽出物を加えない以外は上記と同様にしたものを対照として、下記の式により阻害率（％）を算出した。
【００１７】
【数１】

Ａ：生薬抽出物を加えない場合の５α−ジヒドロテストステロン生成量
Ｂ：生薬抽出物を加えた場合の５α−ジヒドロテストステロン生成量
その結果を、阻害率（％）として、表１に示す。
【００１８】
【表１】

【００１９】
上記のように、生薬抽出物のテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用が確認された。
【００２０】
実施例１〜４及び比較例
表２に示す組成のヘアローションを常法により調製し、下記に示す評価方法で、養毛・育毛効果を評価した。その結果を表４に示す。
【００２１】
【表２】

【００２２】
評価方法（Ｃ３Ｈマウス養毛・育毛試験）
７週齢の雄性Ｃ３Ｈマウスを用い、１群を５匹とし、試験開始３日前に、マウスの背部を剃毛した。試験開始日より２５日間、剃毛したマウス背部に１日１回、各被験試料（ヘアローション）を１００μＬ塗布した。観察は試験開始日、５、１０、１５、２０、２５日目に行ない、個体別の皮膚症状を表３に示すスコアで採点し、その平均値で示した。
【００２３】
【表３】
判定スコア

【００２４】
【表４】
結果

【００２５】
表４から、本発明の生薬抽出物を配合した実施例１〜４のヘアローションは、生薬抽出物を配合していない比較例のヘアローションと比べて、養毛・育毛効果が優れていることが確認された。
【００２６】
実施例５（育毛用エアゾール製品）
Ｄ−パンテノール：０．５０重量％
蒲公英抽出物：１．５０重量％
エタノール：２１．００重量％
ＥＤＴＡ−２Ｎａ：０．０３重量％
中和剤（ジイソプロパノールアミン）：０．２５重量％
カルボキシビニルポリマー２％水溶液：１２．５０重量％
香料：０．２０重量％
防腐剤：０．１０重量％
精製水：バランス
上記成分を混合した原体（粘度１２，４５０ｃｐ）６６．７重量％に対し、ジメチルエーテル３３．３重量％を加えてエアゾール製剤とし、これを噴射口径０．７ｍのエアゾール缶に充填して育毛用エアゾール製品を製造した（内圧：４．３ｋｇ／ｃｍ²，ａｔ２５℃）。
【００２７】
実施例６（ヘアートニック）
仙茅抽出物：０．７０重量％
血竭抽出物：０．８０重量％
プロピレングリコール：５．００重量％
ヒアルロン酸ナトリウム：０．０１重量％
香料：０．０５重量％
色素：０．０５重量％
７５％エタノール：バランス
常法によりヘアートニックを製造した。
【００２８】
実施例７（ヘアートニック）
蒲公英抽出物：１．５０重量％
石韋抽出物：０．５０重量％
プロピレングリコール：５．００重量％
ヒアルロン酸ナトリウム：０．０１重量％
香料：０．０５重量％
色素：０．０５重量％
７５％エタノール：バランス
常法によりヘアートニックを製造した。
【００２９】
実施例８（シャンプー）
仙茅抽出物：０．７０重量％
蒲公英抽出物：０．８０重量％
ラウリル硫酸トリエタノールアミン：１５．００重量％
ヤシ油脂肪酸モノエタノールアマイド：５．００重量％
香料：０．０５重量％
色素：０．０５重量％
精製水：バランス
常法によりシャンプーを製造した。
【００３０】
上記の実施例５〜８で得られた外用剤は、いずれも優れた養毛・育毛効果が認められた。
【００３１】
【発明の効果】
本発明のテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤および養毛・育毛剤は、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患、脱毛防止、養毛・育毛効果、前立腺肥大治療効果及びアクネ治療効果等に優れた効果を有する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a testosterone 5α-reductase inhibitor and a hair nourishing / hair restoring agent.
[0002]
[Prior art]
In general, substances having androgenic action are collectively called androgens, and testosterone is considered to be the most important androgen in humans. Testosterone is a true testicular hormone, and is said to be taken up into cells of the target organ and to exhibit a hormonal action after being changed to dihydrotestosterone by 5α-reductase.
[0003]
At present, typical examples of diseases caused by excessive production of dihydrotestosterone include androgenetic alopecia, prostatic hypertrophy, and acne. In general, drugs having a steroid structure are used as therapeutic agents for these diseases.
However, there are problems such as appearance of unfavorable hormone-like action and safety, and those reported as therapeutic agents for the above-mentioned diseases having no steroid structure are sufficient in terms of safety, stability or effect. The current situation is not satisfactory.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a testosterone 5α-reductase inhibitor and a hair restoration / hair restoration agent that are excellent in hair loss prevention, hair restoration / hair growth effect, prostate hypertrophy treatment effect and acne treatment effect and are highly safe. is there.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of these circumstances, the present inventors have found that extracts of Hokoei, Senbo, Ketsuketsu, and Sekii are safe and testosterone 5α-reductase. It has been found that the inhibitory activity is strong and useful as an active ingredient of a hair nourishing / hair-growing agent, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention is as follows.
(1) A testosterone 5α-reductase inhibitor comprising, as an active ingredient, an extract of one or two kinds of herbal medicines selected from the group consisting of Hokoei and Sekii.
(2) A hair nourishing and hair restorer containing an extract of stalagmite as an active ingredient.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The herbal extracts used in the present invention, after pulverizing one or two or more of those whole plants or their leaves, stems, roots, fruits, seeds and flowers without drying, Means various solvent extracts obtained by extraction with a solvent at room temperature or under heating, or extraction using an extractor such as a Soxhlet extractor, diluted solutions thereof, concentrated solutions thereof, or dried powder thereof. It is.
In the present invention, whole rooted plants of Koeiei (Hokouei; various Taraxacum genus plants such as Taraxacum mongolicum), rhizomes of cynomolgus (Circus; Curculigo orchioides), sarcophagus; It is preferable to use a dried product of the leaves of various Pyrrosia plants such as Pyrrosia lingua or an extract thereof. The blood clot (cocket) refers to the resin in the fruit and trunk of the palm family, Daemonorops draco.
[0008]
Here, the solvent used for the extraction of the herbal medicine is not particularly limited. For example, water, lower alcohols such as methyl alcohol and ethyl alcohol, liquid polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol, ethyl acetate and the like And known solvents such as hydrocarbons such as benzene and hexane, diethyl ether, and acetone. These solvents can be used alone or in combination of two or more. In addition, extraction of a crude drug is performed by a conventional method, and the obtained crude drug extract may be used as it is, but if necessary, a processed product such as concentrated or filtered can be used. In the present invention, these herbal extracts can be used alone or in combination of two or more.
[0009]
The testosterone 5α-reductase inhibitor and hair growth / hair growth agent of the present invention have excellent hair loss prevention, hair growth / hair growth effect, prostate hypertrophy treatment effect and acne treatment effect, and are highly safe. It can be in the form of tablets, capsules, powders, oral liquids, fine granules, granules, etc., and can be used as an external preparation for skin or hair cosmetics mixed with an appropriate base or drug. It can be set to an external form. Specifically, it can take the form of lotion, milky lotion, ointment, cream, gel, oil, pack, shampoo, rinse, treatment, hair nick, hair liquid and the like. Further, in addition to the above-mentioned external preparations, for example, they may be blended with soaps, bathing agents and the like.
[0010]
The compounding amount of the herbal extract having testosterone 5α-reductase inhibitory action varies depending on the addition form and administration form, but in the case of an external preparation, it is 0.0001 to 90% by weight, particularly 0.001 to 0.001 in the total composition. It is preferable to blend 50% by weight. Specifically, when blended in the hair nourishing and hair restorer of the present invention, it is preferably blended in an amount of 0.001 to 10% by weight. Moreover, in the case of an oral administration agent, it is preferable to make it 0.001-100g per day for an adult.
[0011]
The testosterone 5α-reductase inhibitor and the hair nourishing / hair-growing agent of the present invention may further include an oily component and a surfactant that are generally used in cosmetics, pharmaceuticals, and the like as long as they do not impair the effects of the present invention. , Alcohols, fatty acids, preservatives, antioxidants, pigments, fragrances, ultraviolet absorbers, chelating agents, pH adjusters, vitamins, purified water, and the like can be added.
[0012]
In addition, the above-mentioned herbal extract having testosterone 5α-reductase inhibitory activity may be used alone without using other ingredients, but blood circulation is promoted for the purpose of further preventing hair loss and enhancing hair restoration / hair growth effects. You may use together with other components, such as an agent, a local stimulant, a keratolytic agent, an antiseborrheic agent, an antibacterial agent, an anti-inflammatory agent, a hair follicle activator, an antiandrogen agent, and a moisturizing agent.
[0013]
The testosterone 5α-reductase inhibitor and hair restorer / hair restorer of the present invention can be produced according to a conventional method by combining the herbal extracts and optional ingredients.
[0014]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
Example of production of crude drug extract 1 L of 50 v / v% ethanol was added to 100 g of each crude drug of Koei, Sengo, clot and sarcophagus, reflux extraction was performed for 2 hours, and the extract was filtered and concentrated under reduced pressure. Each herbal extract was obtained.
[0015]
Next, it will be described with reference to experimental examples that the herbal extract of the production example has a testosterone 5α-reductase inhibitory action.
Experimental example 1
(1) Preparation of testosterone 5α-reductase An 11-week-old male F344 strain rat was dissected and the prostate was removed. The obtained prostate capsule and adipose tissue were removed, 0.25 mol / L sucrose solution was added thereto at a rate of 5 mL / g, and homogenized with a cell disrupter (POLYTRON). The obtained homogenate was subjected to gauze filtration, and the filtrate was further homogenized with a Dounce homogenizer. After sonication, a microsome fraction was obtained by centrifugation. This microsome fraction was suspended in 0.05 mL / L potassium phosphate buffer (pH 6.6) containing 3.3 mL of 0.25 mol / L sucrose, and this was used as an enzyme solution.
(2) Measurement of testosterone 5α-reductase inhibitory activity In 50 μL of the above enzyme solution, 0.05 mol / L potassium-phosphate buffer (pH 6.6), NADPH (final concentration 1 × 10 ⁻³ mol / L), glucose − 6-phosphate (5 × 10 ⁻³ mol / L), glucose-6-phosphate dehydrogenase (0.5 IU), bovine serum albumin (0.1%), [4- ¹⁴ C] -testosterone and herbal extract Was added to a total volume of 600 μL. The mixture was reacted at 30 ° C. for 60 minutes, and 1 mol / L hydrochloric acid was added to terminate the reaction. Next, testosterone and 5α-dihydrotestosterone were added as carriers, and the reaction product was extracted with 1.5 mL of ethyl acetate. After concentrating the extract, testosterone and 5α-dihydrotestosterone were separated by thin layer chromatography, and the radioactivity of 5α-dihydrotestosterone was measured using a liquid scintillation counter.
[0016]
In addition, the inhibition rate (%) was calculated by the following formula using as a control the same as above except that no herbal extract was added.
[0017]
[Expression 1]

A: 5α-dihydrotestosterone production amount when no herbal extract is added B: 5α-dihydrotestosterone production amount when a herbal extract is added Table 1 shows the results as the inhibition rate (%).
[0018]
[Table 1]

[0019]
As described above, the testosterone 5α-reductase inhibitory action of the crude drug extract was confirmed.
[0020]
Examples 1 to 4 and Comparative Examples Hair lotions having the compositions shown in Table 2 were prepared by a conventional method, and the hair nourishing and hair-growth effects were evaluated by the evaluation methods shown below. The results are shown in Table 4.
[0021]
[Table 2]

[0022]
Evaluation method (C3H mouse hair growth and hair growth test)
Seven-week-old male C3H mice were used, one group consisting of 5 mice, and the backs of the mice were shaved 3 days before the start of the test. 100 μL of each test sample (hair lotion) was applied to the shaved mouse back once a day for 25 days from the test start date. Observations were made on the 5th, 10th, 15th, 20th, and 25th days of the test, and the individual skin symptoms were scored according to the scores shown in Table 3, and the average value was shown.
[0023]
[Table 3]
Judgment score

[0024]
[Table 4]
result

[0025]
From Table 4, the hair lotions of Examples 1 to 4 in which the herbal extract of the present invention was blended had better hair nourishing and hair restoration effects than the hair lotions in the comparative examples in which the herbal extract was not blended. Was confirmed.
[0026]
Example 5 (Aerosol Product for Hair Growth)
D-panthenol: 0.50% by weight
蒲 Kingei extract: 1.50% by weight
Ethanol: 21.00% by weight
EDTA-2Na: 0.03% by weight
Neutralizing agent (diisopropanolamine): 0.25% by weight
Carboxyvinyl polymer 2% aqueous solution: 12.50% by weight
Fragrance: 0.20% by weight
Preservative: 0.10% by weight
Purified water: Balance Add 63.3% by weight of dimethyl ether to 66.7% by weight of the active ingredient (viscosity 12,450 cp) mixed with the above ingredients to make an aerosol formulation, and fill this into an aerosol can with a 0.7 m jet diameter Thus, an aerosol product for hair growth was produced (internal pressure: 4.3 kg / cm ² , at 25 ° C.).
[0027]
Example 6 (Heartnic)
Sengan extract: 0.70% by weight
Clot extract: 0.80% by weight
Propylene glycol: 5.00% by weight
Sodium hyaluronate: 0.01% by weight
Fragrance: 0.05% by weight
Dye: 0.05% by weight
75% ethanol: Hair artnics were produced by a conventional balance method.
[0028]
Example 7 (Heartnic)
蒲 Kingei extract: 1.50% by weight
Stone wall extract: 0.50% by weight
Propylene glycol: 5.00% by weight
Sodium hyaluronate: 0.01% by weight
Fragrance: 0.05% by weight
Dye: 0.05% by weight
75% ethanol: Hair artnics were produced by a conventional balance method.
[0029]
Example 8 (Shampoo)
Sengan extract: 0.70% by weight
蒲 Kingei extract: 0.80% by weight
Lauryl sulfate triethanolamine: 15.00% by weight
Palm oil fatty acid monoethanolamide: 5.00% by weight
Fragrance: 0.05% by weight
Dye: 0.05% by weight
Purified water: A shampoo was produced by a conventional balance method.
[0030]
The external preparations obtained in the above Examples 5 to 8 all showed excellent hair nourishing / hair growth effects.
[0031]
【The invention's effect】
The testosterone 5α-reductase inhibitor and hair restorer of the present invention have excellent effects such as diseases caused by excessive production of dihydrotestosterone, hair loss prevention, hair restore / hair growth effect, prostate hypertrophy treatment effect and acne treatment effect. Have.

Claims

One or testosterone 5α- reductase inhibitor as an active ingredient an extract of crude drug selected from the group consisting of dandelion (dandelion) Contact and stone韋(Sekii).

Hair grower as an active ingredient an extract of the stone韋(Sekii).