JP4015691B1

JP4015691B1 - アゾール化合物のモノ−リジン塩

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Publication number: JP4015691B1
Application number: JP2007509811A
Authority: JP
Inventors: ガオ，キー; ピンエイチ．チェン，チュン; ジー．フェイクス，マイケル; アール．ペンドリ，ヤダギリ; キアウ，スーザン; バッカラガッダ，ブリッセ
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2006-05-01
Publication date: 2007-11-28
Anticipated expiration: 2026-05-01
Also published as: SA06270126B1; KR100887044B1; DK1877403T3; PT1877403E; RS51779B; BRPI0610423A2; AU2006241694B2; HRP20110467T1; AU2006241694A1; CN101213193A; HK1117502A1; CY1111569T1; TW200722093A; SI1877403T1; EP1877403A1; ZA200709127B; JO2691B1; DE602006020998D1; NO20075541L; MY138095A

Abstract

【化１】第二級または第三級ヒドロキシ基を有するトリアゾール化合物のモノ−リジン塩が提供される。より詳細には、一般式Ｉ（ここで、式Ｉ中のＡは、第二級または第三級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分を表す。式Ｉ中のＲおよびＲ^１はそれぞれ水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であることができる）を有する新規な水溶性トリアゾール抗真菌性モノ−リジン塩化合物、またはその溶媒和物が提供される。新規な水溶性アゾール化合物は真菌感染症の治療に有用であり、経口、局所および非経口投与することができる。

Description

本発明は、例えば、重い全身真菌感染症の治療に有用であり、経口、局所および非経口投与に好適である新規な水溶性アゾール化合物に関する。より詳細には、本発明は、一般式Ｉ

を有する新規な水溶性塩プロドラッグに関する。

式Ｉで、ＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、Ａが、第二級または第三級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である。また、本発明は、式Ｉの塩化合物の薬理学的に許容される溶媒和物、当該溶媒和物の使用方法およびその製造方法も含まれる。

トリアゾール抗真菌性化合物は、本技術分野では知られている。知られている幾つかのクラスのうち、特に強力な一のクラスは、第三級ヒドロキシル基を含有する。例えば、米国特許第５，６４８，３７２号明細書は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールの化合物が抗真菌活性を有することを開示している。米国特許第５，６４８，３７２号明細書の化合物は、以下に示される。

しかしながら、このクラスの化合物の有用性は、低い水溶解度によって制限される。例えば、６．８のｐＨの水への上記トリアゾール化合物の溶解度は、０．０００６ｍｇ／ｍＬである。これは好適な非経口投薬形態の開発を大いに妨げる。

この問題に対処する一の方法は、欧州特許出願第８２９４７８号明細書に開示されており、（以下に示されるように）アゾール抗真菌薬の水溶解度が連結アミノ酸を該分子のアゾール部分に結合させることによって高められる。

あるいは、国際公開第９７／２８１６９号パンフレットは、フォスフェイト部分が、例えば、以下に示される式を有する抗真菌性化合物の第三級ヒドロキシル部分に直接結合させられ得ることを開示している。

一方、米国特許第５，７０７，９７７号明細書および国際公開第９５／１９９８３号パンフレットは、以下に示される一般式を有する水溶性プロドラッグを開示している。

上の式で、Ｘが、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２または容易に加水分解できるエステルＯＣ（Ｏ）ＲＮＲ^１Ｒ^２である。

対照的に、国際公開第９５／１７４０７号パンフレットは、以下に示される一般式の水溶性アゾール・プロドラッグを開示している。

上の式では、ＸがＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ^１）_ｎ−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはＣ（Ｏ）−（ＣＨＲ^１）_ｎ−（ＯＣＨＲ^１ＣＨＲ^１）_ｍＯＲ^２である。

他のアゾール化合物が提案されてきた。例えば、国際公開第９６／３８４４３号パンフレットは、以下に示される一般式の水溶性アゾール・プロドラッグを開示している。

米国特許第５，８８３，０９７号明細書は、以下に示されるような、例えば、グリシンエステルなどの水溶性アミノ酸アゾール・プロドラッグを開示している。

ヒドロキシル含有薬物へのフォスフォノオキシメチル部分の導入が、ヒドロキシル含有薬物の水溶性プロドラッグを製造するための方法として開示されている。

欧州特許出願第６０４９１０号明細書は、以下に示されるような一般式のフォスフォノオキシメチルタキサン誘導体を開示している。

上の式で、Ｒ^１’、Ｒ^２’’、Ｒ^３’、Ｒ^６’またはＲ^７’の少なくとも１つが、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。

欧州特許出願第６３９５７７号明細書は、式Ｔ−［ＯＣＨ_２（ＯＣＨ_２）_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２］_ｎ（ここで、式中のＴが、置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基をＣ１３炭素原子に持つタキサン部分であり、ｎが、１、２または３であり、ｍが、０または両端を含む１〜６の整数である）のフォスフォノオキシメチルタキサン誘導体を開示している。

国際公開第９９／３８８７３号パンフレットは、ジアリール１，３，４−オキサジアゾロン・カリウムチャネル開口薬のＯ−フォスフォノオキシメチルエーテル・プロドラッグを開示している。

ゴリック・Ｊ．（Ｇｏｌｉｋ，Ｊ．）ら著、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、６（１９９６）、１８３７〜１８４２ページは、以下に示されるものなどの、パクリタキセルの新規な水溶性プロドラッグを開示している。

米国特許第６，３６２，１７２号明細書は、以下に示される一般式を有する水溶性アゾール・プロドラッグを開示している。

上の式で、Ａが、第二級または第三級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分であり、ＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

しかしながら、米国特許第６，３６２，１７２号明細書のプロドラッグは、経口投与に容易に使用することができない。

（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトを含む、第二級または第三級ヒドロキシル基を含有するトリアゾール抗真菌性フォスフェイト化合物のモノ−リジン塩が、以前に開示したものより、予期せぬ優れた特性を有することが分かった。具体的には、本発明は、式Ｉ

の、化合物のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物に関する。

式Ｉで、ＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、好ましくは１つまたは両方が水素である。同様に、式Ｉにおいて、Ａが、第二級または第三級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性塩化合物の非ヒドロキシ部分を表す。

式Ｉの化合物のうち、Ａが、第三級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分を表すものが好ましい。

上記のタイプの塩化合物のさらなる実施形態では、Ａが、式（ｉ）

（ここで、式（ｉ）のＲ^３が、１つもしくはそれ以上（好ましくは１〜３）のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し；Ｒ^４が、水素またはメチル（ＣＨ_３）を表し；Ｒ^５が、水素を表し、またはＲ^４と一緒になって＝ＣＨ_２を表してもよく；Ｒ^６が、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された１つもしくはそれ以上の基で、任意に置換されていてもよい５もしくは６員窒素含有環、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す）
である。

Ｒ^６が、窒素含有複素環を表す場合、かかる例には、各環がハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で、任意に置換されている、チアゾリル、ピリミジニル、およびトリアゾリルが含まれる。

Ａの例には、下記が含まれるが、それらに限定されない。

上の具体的な化合物のうち、下記が好ましい実施形態である。

および

式Ｉのモノ−リジン塩化合物のより好ましい実施形態は、以下に示されるような構造を有する。

式Ｉの塩化合物の溶媒和物形もまた、本発明のさらなる実施形態である。

第三級アルコールを含有する構造体への本発明の適用に加えて、この発見は第二級アルコールを含有する抗真菌性原料に適用できることも、また理解されるべきである。第二級ヒドロキシ基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性塩化合物の非ヒドロキシ部分の幾つかの例には、下記が含まれるが、それらに限定されない。

一般式Ｉのモノ−リジン塩化合物は、生体内投与された時に、アルカリ性フォスファターゼの存在下にて、生物活性な親アゾールに変換されるので、「プロドラッグ」として機能する。同様に、一般式Ｉのモノ−リジン塩化合物は、好適な溶解性を維持したまま、製造中のより良好なハンドリングにつながり、該プロドラッグを経口、局所および非経口用途に好適なものにする、低い吸湿性で、予期せぬ改善された物理的安定性を有する。

本発明のモノ−リジン塩化合物は、水和物、溶媒和物または非溶媒和物であることができる。幾つかの同形溶媒和物形の結晶構造体もまた可能である。例えば、かかる溶媒和物形には、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ−プロピルアルコールに由来するものが含まれる。さらに、本発明のモノ−リジン塩またはその溶媒和物の結晶多形もまた可能である。

Ａが、

または

である場合には、それらの化合物の溶媒和物が好ましく、ここで、これらの化合物のうち第１の化合物が最も好ましい。

本発明のモノ−リジン塩は、同じ化合物のビス−リジン塩と比して、改善されたハンドリングにつながる、予期せぬ良好な溶解性および低い吸湿性で高純度の結晶性固体として得ることができる。例えば、本発明のモノ−リジン塩は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトの結晶化塩であることができる。

本明細書で用いる「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基を意味する。

本明細書で用いる用語「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを含み、好ましくはクロロまたはフルオロであり、最も好ましくはフルオロである。

記載されたように、式ＩのＲおよびＲ^１のそれぞれは、水素原子または長さで１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、Ｒおよび／またはＲ^１が、メチルまたはエチル基である。好ましくは、式ＩのＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素を表す。

同様に、式（ｉ）のＲ^３〜Ｒ^６は幾つかの可能な置換基であることができる。一の実施形態では、モノ−リジン塩またはその溶媒和物は、２，４−ジフルオロフェニルであるＲ^３を有する。別の実施形態では、モノ−リジン塩またはその溶媒和物のＲ^４は、Ｒ^５が水素原子である場合にはメチルである。さらなる別の実施形態では、式（ｉ）のＲ^６が、４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イルである。

本発明のさらなる実施形態は、以下に示されるような、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物である。

本発明のモノ−リジン塩および溶媒和物は結晶形であってもよく、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、軟膏、ローション、クリームまたはスプレーの形で医薬組成物に使用されてもよい。例えば、プロドラッグはモノ−リジン塩化合物の結晶性エタノール溶媒和物を含むことができる。

同様に、式Ｉのモノ−リジン塩または溶媒和物は、そのビス−リジン塩形と比べてその水溶解性を驚くほどに維持し、低い吸湿性に起因して予想外に改善されたハンドリングを有し、それを非経口投与だけでなく経口投与にも使用されることを可能にする。

さらに、モノ−リジン塩およびその溶媒和物は、ビス−リジン塩と比べて製造および圧縮（圧縮挙動）中の改善されたハンドリングを示し、従って固体投薬形態（すなわち、錠剤）に好適である。モノ−リジン塩は、ビス−リジン塩形と比較してより低い凝集指数、そして親化合物（すなわち、ラヴコナゾール（Ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ））と比べて類似の凝集指数を有することが分かった。また、モノ−リジン塩およびその溶媒和物は、ビス−リジン形と比較した時により高い嵩密度および錠剤密度を示す。このように、モノ−リジン形は圧縮（錠剤への）に対して存続可能であり、減少した薬物負荷を有し、ビス−リジン形に対して（コーティングありまたはなしで）高湿度条件に対してより少ない感受性というさらなる利点を有する。さらに、モノ−リジン塩およびその溶媒和物は、溶液で（薬物物質としておよび調合物での両方で）安定であり、結晶形で単離することができ、生体内で親薬物へ容易に変換される。

また、モノ−リジン塩およびその溶媒和物は、より良好な固体状態安定性を示す。固体状態安定性は、本明細書では、周囲条件および／または加速貯蔵条件下におけるＡＰＩの安定性を意味する。例えば、モノ−リジン塩およびその溶媒和物は、ビス−リジンと比較してより低い吸湿（およびその程度）で、改善されたより良好なハンドリングを有する。また、かかる特性は、より良好なハンドリングおよび長期安定性（より低い水分、より少ない分解など）にもつながる。

モノ−リジン塩またはその溶媒和物の吸湿挙動は、より低いＲＨ値（例えば、０％から５０％ＲＨまで）では相当するビス−リジン塩またはその溶媒和物のそれと同程度であるが、驚くべきことに、５０％ＲＨより上のより高いＲＨ値でははるかにより低い（例えば、ビス−リジン・モノエタノレートについての１０％重量変化と比べてモノ−リジン・モノエタノレートについては６０％ＲＨで２〜３％重量変化）吸湿挙動を示す。ビス−リジン塩化合物と比較して、モノ−リジン塩化合物は、図１〜４から理解できるように、高い相対湿度で、かつ、高温で、予期せぬ改善されたハンドリングおよび吸湿を有する。

図１は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフォノキシ）メトキシ］ブタンのビス−リジン・エタノール溶媒和物の吸湿を示す。吸着が−○−で、脱着が−●−で示される、重量変化（ｙ軸）対相対湿度（ｘ軸）が示される。

図２は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物の吸湿を示し、重量変化（ｙ軸）対相対湿度（ｘ軸）が示され、吸着が−○−で、脱着が−●−で示される。

図３は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物の吸湿を示し、重量変化（ｙ軸）対相対湿度（ｘ軸）が示され、吸着が−○−で、脱着が−●−で示される。

図４は、モノ−リジン塩とビス−リジン形（ジ−リジンとしても知られる）とを比較した吸湿データを示し、ビス−リジン形が−◆−で表され、モノ−リジン形が−▲−で表される、重量変化（ｙ軸）対相対湿度（ｘ軸）を示す。

図５は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物（実施例１）のＰＸＲＤオーバーレイを示し、単結晶構造からシミュレートされたものに対して、バルクサンプルから実験的に取得されたものを示す。

図６Ａ〜６Ｃは、実施例１についての核磁気共鳴データに関する。図６ＡはＨ−１ＮＭＲデータに関し、図６ＢはＦ−１９ＮＭＲデータに関し、図６ＣはＰ−３１ＮＭＲデータに関する。

図７は、熱流量（Ｗ／ｇ）がｙ軸であり、温度（℃）がｘ軸である、実施例１についてのＤＳＣ曲線である。

図８は、実施例１についてのＴＧＡ曲線である（ｙ軸が重量（％）、ｘ軸が温度（℃）である）。

図９は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物（実施例５）のＰＸＲＤオーバーレイを示し、単結晶構造からシミュレートされたものに対して、バルクサンプルから実験的に取得されたものを示す。

図１０は、熱流量（Ｗ／ｇ）がｙ軸であり、温度（℃）がｘ軸である、実施例５についてのＤＳＣ曲線である。

図１１は、実施例５についてのＴＧＡ曲線である（ｙ軸が重量（％）、ｘ軸が温度（℃）である）。

図１２は、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・ｎ−プロピルアルコール溶媒和物（実施例６）のＰＸＲＤオーバーレイを示し、単結晶構造からシミュレートされたものに対して、バルクサンプルから実験的に取得されたものを示す。

図１３は、熱流量（Ｗ／ｇ）がｙ軸であり、温度（℃）がｘ軸である、実施例６についてのＤＳＣ曲線である。

図１４は、実施例６についてのＴＧＡ曲線である（ｙ軸が重量（％）、ｘ軸が温度（℃）である）。

本発明のモノ−リジン塩およびその溶媒和物は、次の一般的な反応スキームによって製造することができる。この方法において、Ａは、第三級または第二級ヒドロキシル基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分を表し、Ｐｒは、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアリルなどの通常のヒドロキシ保護基を表し、ＲおよびＲ^１は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である。最も好ましくは、ＲおよびＲ^１は両方とも水素である。

本方法について詳細に述べると、関連する抗真菌性の親化合物ＩＩは、好適な塩基の存在下に塩化物中間体ＩＩＩを用いたＯ−アルキル化によってエステルフォスフェイト中間体ＩＶ（第１中間体）へ変換される。好適な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、または水素化ナトリウム＋ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドなどの、それらの組み合わせであることができる。この反応工程は、約０℃〜５０℃、より好ましくは約２０℃〜４０℃、最も好ましくは約４０℃でテトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルまたはジメチルアセトアミドなどの不活性有機溶媒中で反応を行うことができる。最も好ましい塩基は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。最も好ましいＲは水素であり、最も好ましいＲ^１もまた水素である。

次いで、エステルフォスフェイト中間体ＩＶは、ヒドロキシル保護基Ｐｒを除去するために通常の脱保護工程を受け、次に式Ｖの（第２）中間体を形成する（Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら著、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）、ジョン・ウィリー＆サンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ）社、１９９１年）；参照により本明細書に援用される；を参照されたい）。かかる工程で使用される試薬は、使用される特定のヒドロキシル保護基に依存するが、当業者には周知であろう。最も好ましいヒドロキシ保護基は、適切な不活性有機溶媒中トリフルオロ酢酸、塩化水素酸またはギ酸で除去することができるｔｅｒｔ−ブチル基である。不活性有機溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、メチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンであってもよい。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルでの好ましい脱保護工程のケースでは、脱保護工程を約０℃〜４０℃の温度で、最も好ましくは約０〜５℃の温度で、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行うことが好ましい。

次いで、中間生成物Ｖは回収され、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーまたは溶媒抽出などの通常の手順で精製される。中間生成物Ｖは、もちろん、上記のような所望の薬理学的に許容される塩へ常法によって変換されてもよい。次に、中間生成物Ｖは、本発明のモノ−リジン塩を得るためにリジン源と混合される。

具体的には、中間生成物Ｖは、溶媒（例えば、低級アルコール）に溶解されて遊離酸溶液を形成する。次に、遊離酸溶液（中間生成物Ｖを含有する）は加熱され、最終生成物Ｉを得るために、リジン（すなわち、Ｌ−リジン）の水溶液で処理され、ここで、ｐＨは約３．５〜約６．０、好ましくは約４．２〜約５．５に調整される。狭いｐＨ範囲は、ビス−リジン塩が生成して混入することなく、式Ｉの純粋なモノ−リジン塩を得るのに役立つ。

精製された試薬ＩＩＩの使用は、上の反応でかなり低収率の中間体ＩＶ（おおよそ１０〜３５％収率）をもたらし、生成物Ｉの低い全収率をもたらす。しかしながら、ヨウ化物イオン源が上の反応のＯ−アルキル化工程に添加される場合、中間体ＩＶの収率は予期せぬほどに約９０％まで上がり、したがって、また、中間生成物Ｖの収率を著しく上げる。ヨウ化物イオンの添加は、式

の相当するヨウ化物中間体ＩＩＩａの反応系中での形成をもたらし、この試薬の使用は中間体ＩＶの収率に大きな増大をもたらすと考えられる。しかしながら、上の反応の第１工程で中間体ＩＩＩをあらかじめ形成された中間体ＩＩＩａに置き換えるという試みは、塩化物中間体ＩＩＩと比して、ヨウ化物試薬ＩＩＩａの大きく低下した安定性のために不成功であった。成功する別の方法は、Ｏ−アルキル化工程においてＮａＨ（ヨウ素に対する還元剤としても働く）などの塩基の存在下に、塩化物中間体ＩＩＩと一緒にヨウ素を使用することを伴う。ヨウ素はヨウ化物イオンに還元され、それは次に塩化物中間体ＩＩＩを反応系中でヨウ化物中間体ＩＩＩａに変換して、本方法のこの工程を促進すると考えられる。後述する実施例は、元素状ヨウ素を使用するＯ−アルキル化工程が、中間体ＩＶを得るこの反応の実施に好ましい方法であることを示す。

ヨウ化物イオン源の添加により、ヨウ化物試薬ＩＩＩａを反応系中で形成させることによって、または強塩基の存在下でのヨウ素と試薬ＩＩＩとの反応によって、中間体ＩＶの大きく増大した収率は、中間体Ｖが大きく増大した収率で得られることを可能にする。これは、もちろん、式Ｉのモノ−リジン塩およびその溶媒和物の大きく増大した収率に至る。

ヨウ化物イオン源は、好ましくはヨウ化ナトリウムであるが、ヨウ化リチウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化カドミウム、ヨウ化コバルト、ヨウ化銅、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化亜鉛およびヨウ化カルシウムを含んでもよい。親化合物Ａ−ＯＨの当量当たり約２〜３当量のヨウ化物塩が、通常、使用される。

元素状ヨウ素がカップリング工程で使用される場合、親化合物Ａ−ＯＨの当量当たり約０．１〜１．０当量、好ましくは０．５当量のヨウ素が使用される。

ヨウ素またはヨウ化物イオンが使用される場合に使用される塩基および溶媒は、試薬ＩＩＩそれ自体が使用される場合に上に記載されたものと同じものである。

上の反応で使用される置換基が、望ましくない副反応をもたらすかもしれないアミノまたはカルボキシレート基などの、ある種の反応感受性官能基を含有する場合、かかる基は当業者に公知の通常の保護基によって保護されてもよいことは理解されるであろう。好適な保護基およびそれらの除去方法は、例えば、テオダーラ・Ｗ．グリーン（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ジョン・ウィリー＆サンズ社、１９９１年）に例示されている。

式Ｉの範囲内のある種の生成物が光学異性体の形成をもたらし得る置換基を有するかもしれないことは理解されるであろう。本発明は、その範囲内にそのエピマー混合物だけでなくすべてのかかる光学異性体、すなわち、Ｒ−またはＳ−またはラセミ体を含むことが意図される。

本発明の薬理学的に活性な塩またはその溶媒和物は単独で使用されてもよいし、または活性トリアゾール原料に加えて、薬理学的に許容される担体、補助剤もしくは希釈剤を含む医薬もしくは医薬組成物として調合されてもよい。

医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末などの固体形であってもよいし、または溶液、懸濁液もしくは乳液などの液体形であってもよい。かかるカプセル、錠剤などは放出をコントロールした製剤を含有してもよい。ゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤などのかかる固体形は、任意の通常技法で調製することができる。例えば、活性化合物は、賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース）、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、ゴム）、崩壊剤（例えば、アルギネート、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、およびコーンスターチ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、ならびに甘味剤または香料（例えば、グルコース、蔗糖、サッカリン、サリチル酸メチル、およびペパーミント）などの薬理学的に許容される担体を含む処方中へ組み入れることができる。また、様々なコーティングも、カプセルおよび錠剤の風味、味、色、および形状を改善するためにカプセルおよび錠剤向けに調製することができる。さらに、脂肪油、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤ならびにコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などの食用油などの液体担体で、活性原料の性質や所望の特定の投与形態に適したものを添加できる。香料、着色剤、保存剤ならびに酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの、医薬組成物の調製に慣用される補助剤が効果的に含められてもよい。当該組成物は、いつでも使用できる形であってもよいし、または滅菌水などの好適な媒体を用いた薬物送達時における再調製のための粉末形であってもよい。

例えば、錠剤は、場合により１つもしくはそれ以上の補助的な成分と共に、圧縮または成形によって製造されてもよい。圧縮錠剤は、場合により薬学的に許容される担体と混合された、粉末または顆粒を含むがそれらに限定されない、自由流動形の活性成分を好適な機械で圧縮することによって製造されてもよく、担体は１つもしくはそれ以上の滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤などを含んでもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造されてもよい。組成物中に存在する活性成分の量は、患者に投与されるべき活性成分の量に依存して変わってもよい。

同様に、一般式Ｉのモノ−リジン塩および／またはその溶媒和物は低い吸湿性のために加工中の改善されたハンドリングと、良好な溶解性とを有するので、本発明は、凍結乾燥製剤として投与することができる。同様に、かかる特性は、本発明が、様々な手段によって投与されることを可能にする。投与は、本明細書ではその幾つかのモードを意味する。例えば、投与は、経口、局所または非経口（静脈内、脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および輸液技法を含む）であることができ、ここで、投与は有効なまたは治療上の抗真菌性量の塩化合物を用いる。哺乳類対象（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタなど）は、それを必要とする時にかかる経口、局所または非経口投与を受けることができる。

注射可能な使用に好適な医薬溶液は、無菌の注射可能な溶液または懸濁剤の即時調製のための滅菌水性溶液または分散剤と滅菌粉末とを含む。添加剤には、溶解助剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）、バッファー（例えば、クエン酸ナトリウム、グリセリン）、等張化剤（例えば、グルコース）および安定剤（例えば、ポリエチレングリコール）が含まれる。活性塩または遊離塩基としての溶媒和物の溶液または懸濁液は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコール、オイル中のそれらの混合物、または非経口的に許容される幾つかの他の非毒性希釈剤もしくは溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として調製することができる。用いられてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。貯蔵および使用の通常条件下で、これらの調製物は防腐剤を含有する。さらに、注射用組成物は、アンプルでのまたはマルチ用量容器での単位用量型で調製されてもよく、懸濁剤、安定剤、および分散剤などの添加剤を含有してもよい。すべてのケースで、その形態は無菌でなければならず、かつ、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ、細菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒体であることができる。

さらに、投与用量は変わり得る。投与されるべき用量は、かなりの程度まで、使用中の特定の化合物、調合された特定の組成物、投与のルート、宿主の性質および状態ならびに治療中の特定の部位および組織に依存する。特定の好ましい用量および適用のルートの選択は、次に、医師または獣医の裁量に任せられ、所定の方法で決定することができる。

さらに、投与時間も変わり得る。しかしながら、一般に、塩または溶媒和物化合物は、約５ｍｇ／日〜約１．０ｇ／日の量で、哺乳類宿主に非経口または経口投与されてもよい。これらの投与量は、典型的な平均ケースであり、より高いまたはより低い用量にメリットがある個々の場合があり得るし、かかる用量はこの発明の範囲内である。さらに、本発明の化合物の投与は、単回投与か分割投与かのどちらかで行うことができる。

経口または非経口投与される場合、当業者は、塩化合物の好適量および投与時間を決定することができる。

経口投与される場合、塩化合物の好適量は８５ｍｇ〜１０２０ｍｇの範囲にあり、そして１日に１回〜１日に３回の範囲内である。

非経口投与される場合、塩化合物の好適量は８５ｍｇ〜１０２０ｍｇの範囲にあり、そして１日に１回〜１日に３回の範囲内である。

あるいは、本発明の化合物は坐薬またはペッサリーの形で投与することができ、またはそれらはローション、溶液、またはクリームの形で局所塗布されてもよい。さらに、それらは、必要とされる安定剤および／または防腐剤と一緒に白蝋または柔らかい白パラフィンベースからなる軟膏中へ（１０％以下の濃度で）組み入れられてもよい。

局所投与のためには、組成物は１日に２〜４回、またはその回数をある程度変更して、患部に塗布することができる。

局所投与に好適な製剤には、皮膚への浸透に好適な液体または半液体製剤（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）が含まれる。かかる局所製剤は、キサンタンゴム、ワセリン、蜜蝋、またはポリエチレングリコール、ソルビトール、鉱油、ラノリン、スクワレンなどを含むがそれらに限定されない１つもしくはそれ以上の増粘剤、湿潤剤および／または皮膚軟化剤を含むことができる。例えば、ローションまたはクリームでは、本発明の塩または溶媒和物は、例えば、次のもの：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つもしくはそれ以上の混合物に懸濁または溶解される。活性塩または溶媒和物を含有する軟膏処方については、活性成分は、例えば、次のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水の１つもしくはそれ以上の混合物に懸濁または溶解される。本発明の塩または溶媒和物の活性処方の好適な局所量は、毎日１〜４回、好ましくは１または２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与については、活性成分は０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の１％〜２重量％含有することができるが、処方の１０％ｗ／ｗ程度含有してもよく、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは処方の０．１〜１％含有してもよい。

本発明の塩またはその溶媒和物はまた、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、そして好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器から乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレーという使い勝手の良い形で供給される。加圧エアゾールの場合は、用量単位は、計量された量を放出するためのバルブを装備することによって測定されてもよい。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、溶媒としてエタノールと推進剤との混合物を用いた、活性塩または溶媒和物の溶液または懸濁液を含有してよく、さらに、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有してもよい。吸入器または注入器での使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンでできた）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末混合物を含有するように処方されてもよい。スプレー用組成物は、例えば、式Ｉの新規塩（またはその溶媒和物）の上述されたような薬理学的に許容される液体の担体を用いた溶液を含むであろう。スプレーは、局所投与のためにも使用することができる。また、吸入用組成物は、式Ｉの新規モノ−リジン塩またはその溶媒和物、ならびに上述されたような許容される推進剤を有するであろう。

本発明のモノ−リジン塩、またはその溶媒和物は、それらが、特に哺乳類そして最も特にヒトをはじめとする、動物で薬理活性を有するので、有用である。具体的には、本発明の塩または溶媒和物は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、または表皮糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）の種によって引き起こされるものをはじめとする、局所真菌感染症の治療または予防に有用である。さらに、それらは、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）によって引き起こされる粘膜感染の予防または治療に有用である。また、それらは、例えば、カンジダ・アルビカンス，クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、パラコクシジオデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、またはブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）の種によって引き起こされる全身真菌感染症の予防または治療に使用することもできる。

したがって、本発明の別の態様によれば、薬理学的にまたは治療的に有効な量の該化合物を宿主に投与することを含む真菌感染症の治療方法が提供される。宿主は特に哺乳類宿主、最も特にヒト患者である。

医薬品としての本発明の塩またはその溶媒和物の使用および真菌感染症の治療のための薬剤の製造での本発明の化合物の使用もまた提供される。

本発明の化合物の抗真菌活性のｉｎｖｉｖｏ評価は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって行うことができる。ＭＩＣは、試験微生物の増殖を阻止する試験化合物の濃度である。実際には、それぞれが試験化合物をある特定の濃度で組み入れられた一連の寒天プレートが真菌株を接種され、各プレートが次に３７℃で４８時間培養される。プレートは真菌増殖の有無について調べられ、該当濃度が書き留められる。試験に用いることができる微生物には、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、白癬菌属種、小胞子菌属種、表皮糸状菌フロッコサム（ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓｉｍｍｉｔｉｓ）、およびトルロプソス・ガルブラータ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｏｓｇａｌｂｒａｔａ）が含まれる。プロドラッグとして、本発明の幾つかの塩またはその溶媒和物は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験では活性でないかもしれないことが認められるべきである。

本発明の塩またはその溶媒和物のｉｎｖｉｖｏ評価は、真菌の株（例えば、カンジダ・アルビカンス）を接種されたマウスへの腹腔内もしくは静脈内注射によってまたは経口投与によって一連の投与量レベルで実施することができる。活性は、未処理群のマウスの死亡後に異なる用量レベルでの処理群のマウスの生存を比較することによって測定される。試験塩または溶媒和物化合物が感染の致死効果からの５０％保護を提供する投与量レベルが書き留められる。

本発明のモノ−リジン塩またはその溶媒和物は、親トリアゾール抗真菌性化合物の良好な溶解性を維持しながら低い吸湿性のためにハンドリングを予期せぬほどに高め、生物活性な化合物を放出する（例えば、プロドラッグとして機能する）。例えば、図２に示されるように、エタノール溶媒和物形に関しては、６０％ＲＨにおいて、吸着については２．５％未満の重量変化があり、脱着については５％未満の重量変化がある。別の例として、イソプロピルアルコール溶媒和物に関しては、６０％ＲＨにおいて、吸着については０．５％未満の重量変化があり、脱着については１％未満の重量変化がある。

次の実施例は本発明を例示するが、本発明の限定として意図されるものではない。実施例で用いられる省略形は、当業者に周知の通常の省略形である。用いられる省略形の幾つかは次の通りである。

次の実施例では、すべての温度は摂氏（℃）で示す。融点は電熱装置で測定し、補正していない。プロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）スペクトルはブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）−５００、ブルッカーＡＭ−３００またはバリアン・ジェミニ（ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ）３００分光計で記録する。すべてのスペクトルは、特に明示しない限り、ＣＤＣｌ３またはＤ２Ｏ中で測定する。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または対照溶媒ピークと比べてδ単位（ｐｐｍ）で報告し、プロトン間結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告する。分裂パターンは次の通り示される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、幅広いピーク；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；およびａｐｐ．ｄ、見かけのダブレットなど。質量スペクトルは、直接化学イオン化（ＤＣＩ、イソブテン）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または電子イオンスプレー（ＥＳＩ）を利用するクレイトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ−５０またはフィネガン（Ｆｉｎｎｅｇａｎ）４５００機器で記録する。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートされたシリカゲル・プレート（６０Ｆ−２５４）で実施し、ＵＶ光、ヨウ素蒸気、および／またはリンモリブデン酸メタノール溶液を付けての加熱による染色を用いて目に見えるようにする。逆相クロマトグラフィーは、大気圧より幾分上の圧力でＣ１８シリカゲル（ウォーターズ・コーポレーション分取（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）Ｃ１８１２５Ａ）を用いてガラス・カラムで行う。

実施例１
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトモノ−リジン塩エタノール溶媒和物

工程Ａ
機械撹拌機、窒素導入アダプター、ゴムセプタム付き等圧滴下ロートおよび温度プローブを備え付けたオーブン乾燥した１Ｌ丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２．８９ｇ、０．０６９モル、６０％）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を装入した。この懸濁液を撹拌しながら、３０ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（式Ｂ）（１０ｇ、０．０２３モル）を室温で２０分間にわたって滴下した。４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（２．９９ｇ、０．０１１８モル）の溶液を１０分にわたって滴下し、続けて化合物リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチル（式ＩＩＩ’）（１３．２９ｇ、０．０３５モル、約６８％純度）を１５分にわたって滴下した。反応混合物を約４１℃で４時間撹拌して反応を完結させた。反応の完結はインプロセスＨＰＬＣによって判断した。

反応混合物を氷−冷水（１００ｍＬ）へ注いだ。水相を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、１０％チオ亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮して淡黄色オイル（２２．８ｇ、インプロセスＨＰＬＣ：約９７面積パーセント）を与えた。粗生成物（式ＩＶ）を「そのまま」工程Ｂに使用した。

工程Ｂ
電磁撹拌機、冷却浴、ｐＨプローブおよびＮ_２導入口−排出口を備え付けた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の上記工程Ａの生成物（式ＩＶ）（７．５ｇ）を装入し、０℃に冷却した。この溶液を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ）をゆっくり加え、３時間撹拌して反応を完結させた。反応の完結はインプロセスＨＰＬＣによって判断した。反応混合物を２ＮＮａＯＨ（６４ｍＬ）の冷溶液へ注いだ。反応混合物を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２×６５ｍＬ）で抽出して有機不純物すべてを除去した。ビスナトリウム塩生成物を含有する水層を活性炭（１０ｇ）で処理し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）層を通して濾過した。澄明な濾液を１ＮＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化した。遊離酸生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して３．３９ｇの粗生成物Ｖを与えた。あるいは、本発明の好ましい態様では、工程Ｂは連続プロセスとして実施することができ、その詳細は当業者によって決定することができる。

工程Ｃ
上記で得られた生成物Ｖをメタノール（７５ｍＬ）に溶解させた。この遊離酸溶液へ、Ｌ−リジン（１．８ｇ）を、ｐＨを４．２〜５．５に維持しながら加え、混合物を６０℃で４．５時間加熱した。熱い反応混合物をセライト層を通して濾過した。濾液を約５ｍＬまで濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱し、モノ−リジン塩の溶媒和物を晶析させた。溶媒和物をブフナー（Ｂｕｃｈｎｅｒ）ロート上に集め、真空下に乾燥させて３．７１ｇの標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として与えた。

粉末Ｘ線回折データ（ＰＸＲＤ）（図５参照）、単結晶からのＸ線結晶学的データ（表１〜２）および核磁気共鳴スペクトルデータ（図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ）を集め、示差走査熱量測定法曲線（図７）および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（図８）を実施例１について得た。

実施例２
１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（４−（４−（４−（（（３Ｓ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ペンタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Ｂの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ａを繰り返す。

式ＩＶ’の化合物の粗生成物を得て、「そのまま」工程Ｂに使用する。

式ＩＶ’の化合物を式ＩＶの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｂを繰り返す。粗生成物Ｖ’を製造する。

式Ｖ’の化合物を式Ｖの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｃを繰り返してモノ−リジン塩化合物を製造する。

実施例３
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（（Ｅ）−４−（２，２，３，３，−テトラフルオロプロポキシ）スチリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Ｂの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ａを繰り返す。

式ＩＶ’’の化合物の粗生成物を得て、「そのまま」工程Ｂに使用する。

式ＩＶ’’の化合物を式ＩＶの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｂを繰り返す。粗生成物Ｖ’’を製造する。

式Ｖ’’の化合物を式Ｖの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｃを繰り返してモノ−リジン塩化合物を製造する。

実施例４
１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（４−（４−（４−（（（３Ｓ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ペンタン−２−イルオキシ）プロピルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩
下の化合物を式Ｂの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ａを繰り返す。

塩化物中間体ＩＩＩのＲ^１がエチルであり、Ｒが水素である、式ＩＶ’’’の化合物の粗生成物を得て、「そのまま」工程Ｂに使用する。

式ＩＶ’’’の化合物を式ＩＶの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｂを繰り返す。粗生成物Ｖ’’’を製造する。

式Ｖ’’’の化合物を式Ｖの化合物の代わりに使用する以外は、実施例１の工程Ｃを繰り返してモノ−リジン塩化合物を製造する。

実施例５
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトモノ−リジン塩イソプロピルアルコール溶媒和物
工程Ｃでの濾液を濃縮し、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱してモノ−リジン塩の溶媒和物を結晶化させた以外は、実施例１の工程Ａ、ＢおよびＣを繰り返した。溶媒和物をブフナーロート上で集め、真空下に乾燥させて標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として得た。

ＰＸＲＤデータ（図９参照）、単結晶からのＸ線結晶学的データ（表３〜４）を集め、ＤＳＣ曲線（図１０）およびＴＧＡ曲線（図１１）を実施例５について得た。

実施例６
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトモノ−リジン塩ｎ−プロピルアルコール溶媒和物
工程Ｃでの濾液を濃縮し、ｎ−プロピルアルコール（１００ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱してモノ−リジン塩の溶媒和物を結晶化させた以外は、実施例１の工程Ａ、ＢおよびＣを繰り返した。溶媒和物をブフナーロート上で集め、真空下に乾燥させて標題の溶媒和物化合物を結晶性固体として得た。

ＰＸＲＤデータ（図１２参照）、単結晶からのＸ線結晶学的データ（表５〜６）を集め、ＤＳＣ曲線（図１３）およびＴＧＡ曲線（図１４）を実施例６について得た。

比較例１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフォノキシ）メトキシ］ブタンのビス−リジン塩
実施例１の工程ＡおよびＢ後に、得られた式Ｖの上記生成物をメタノール（７５ｍＬ）に溶解させた。これに、Ｌ−リジン（１．８ｇ）を加え、ｐＨを７．０〜９．０に維持し、混合物を６０℃で４．５時間加熱した。熱い反応混合物をセライト層を通して濾過した。濾液を約５ｍＬまで濃縮し、エタノール（１００ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱してビスリジン塩を結晶化させた。該塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて３．７１ｇの標題化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。

比較例２
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフェノキシ）メトキシ］ブタンのジ−トリス塩
比較例１（１０ｇ、１１．３ミリモル）を水に溶解させた。２２．６ｍＬの１ＮＨＣｌをｐＨ２．６５まで加え、抽出のための７０ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を７０ｍＬ水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層中の遊離酸を分離し、ここで、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮して３８０ｍｇのガラス状固体を与えた。３．６ｍＬ水（７０〜８０℃）中の２．５９６ｇのトリスアミン塩を加えた。ミルク状の懸濁液を得た。反応混合物を５０〜５５℃に２時間加熱し、室温に冷却し、１８時間撹拌した。濾過およびＥｔＯＡｃでのリンスがそれに続いた。ジ−トリス塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて７．９２ｇの該化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。

比較例３
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフォノキシ）メトキシ］ブタンのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
実施例１の工程ＡおよびＢ後に、生成物ＩＶの溶液を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、これにｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．３ｍＬ）を窒素下に加えた。反応混合物を４０℃で約１時間撹拌して生成物を結晶化させた。ビスｔｅｒｔ−ブチルアミン塩をブフナーロート上に集め、真空下に乾燥させて２．２１ｇの該化合物を真っ白でない結晶性固体として与えた。

比較例４
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフォノキシ）メトキシ］ブタン、ナトリウム塩

工程Ａ

窒素雰囲気下のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２（８．７４ｇ、２０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．８０ｇ、オイル中６０％、２０ミリモル）を室温で加えた。生じた混合物を室温で０．２５時間撹拌し、次にリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチル、３（１０．３ｇ、４０ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を次に室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏに溶解させ、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して１７．０ｇの粗化合物、４を粘性物質として得た。この粗化合物の小部分を、Ｃ−１８での逆相クロマトグラフィーによって精製した。カラムを、３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、３８％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、４５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、次に５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出した。生成物含有画分を、ＣＨ_３ＣＮを除去するために減圧下に濃縮した。得られた水層を次にＥｔ_２Ｏで抽出した。Ｅｔ_２Ｏ層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下に濃縮して精製化合物、４を白色固体として与えた。スペクトルデータは次の通りである：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．７８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２８，６），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５），４．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）。ＭＳ［ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋］６６０．２測定値。

工程Ｂ

粗（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフォノキシ）メトキシ］ブタン、４（１７ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＦＡ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で０．２５時間撹拌した。反応混合物を次に減圧下に濃縮した。残渣にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを、固体Ｎａ_２ＣＯ_３の添加によって７．６に調整し、次に有機層および水層を分離した。水層を次に、４００ｇのＣ−１８の逆相クロマトグラフィーにかけ、Ｈ_２Ｏ〜５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出した。生成物含有画分を減圧下に濃縮し、凍結させ、凍結乾燥させて１．５ｇの化合物、１を白色固体として与えた（１．５ｇ、２つの工程にわたって１２％）。スペクトルデータは次の通りである：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，９），６．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９，２），６．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，９，２），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，６），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，６），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５），３．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７），および１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７）；ＭＳ［（ＥＳＩ−（Ｍ−Ｈ）−５４６．１］；元素分析．Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ_１Ｐ_１／Ｎａ_２／３．５Ｈ_２Ｏに対する計算値：Ｃ，４２．２１：Ｈ，３．８５：Ｎ，１０．７０：Ｎａ，７．０３．実測値：Ｃ，４２．３２：Ｈ，３．８３：Ｎ，１０．６０：Ｎａ，７．０４。

リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチル、３は、次の方法のいずれかで製造されてもよい。

方法１
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからチールザック、クルーバ（ＺｗｉｅｒｚａｋａｎｄＫｌｕｂａ）著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７（１９７１）、３１６３ページ）の方法によって得られた）を１当量の炭酸銀と５０％水性アセトニトリル中で混合し、乾固まで凍結乾燥させることによって調製される、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル銀（６．３４ｇ、２０ミリモル）を、クロロヨードメタン（３５ｇ、２００ミリモル）と一緒にベンゼンに入れ、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ、２：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出する。適切な画分を濃縮乾固してサブタイトル化合物３（３．７ｇ、７１％収率）を得る：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７），１．５１（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳＭＨ^＋＝２５９）。

方法２
リン酸テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２０ｇ、９４ミリモル（亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからチールザック、クルーバ著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７（１９７１）、３１６３ページの方法によって得られた）］を水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール溶液（４７ｍＬの１Ｍ溶液、４７ミリモル）に溶解させることによって調製する。反応混合物は２３℃の温度および４．３３のｐＨを有する。反応混合物のｐＨを、水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール溶液（４８ｍＬの１Ｍ溶液、４８ミリモル）の０．２時間にわたる添加によって６．５〜７．０に調整する。反応混合物をおおよそ２６℃で０．５時間撹拌し、次に減圧下に４０℃より下の浴温で濃縮する。粗残渣を、トルエン（３×１００ｍＬ）を加えることによって３回共沸させ、次に混合物を減圧下に濃縮する。次に、粗残渣を冷ヘキサン（０℃）中で１時間粉砕し、次いで固体を濾過により集め、最少量の冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させてリン酸テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルの第１生成物を白色固体（２４．０ｇ）として与える。母液を減圧下に濃縮し、次に冷ヘキサン（２０ｍＬ）中で１時間粉砕する。固体を濾過により集め、最少量の冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させてリン酸テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルの第２生成物を白色固体として与える。［（８．５ｇ、計３２．５ｇ（７７％）］。ベンゼン（２００ｍＬ）中のリン酸テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｇ、４８０ミリモル）の溶液を、撹拌下のクロロヨードメタン（８００ｇ、４５３５ミリモル）に室温で１．５時間にわたって滴下する。反応混合物を室温で追加の１．５時間撹拌し、次に減圧下に濃縮する。油状残渣をＥｔ_２Ｏに溶解させ、沈澱した白色固形分を除去するために濾過する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏ／食塩水（１／１）で洗浄する。有機層を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して赤褐色オイル（３２０ｇ）をもたらす。赤褐色オイルをシリカゲル（８００ｇ）でクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物含有画分を減圧下に濃縮して金色オイルをもたらす。該オイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮し、次に真空下に乾燥させて化合物３（６１．３ｇ、収率４９％）をもたらす。１ＨＮＭＲ（ベンゼン−ｄ_６）δ ５．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５），１．２２（１８Ｈ，ｓ）。

方法３
２５℃でヨードクロロメタン（９７４ｇ、４０２ｍＬ、５．５３モル）をリン酸テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｇ、０．５５３モル）で処理する。該リン酸エステルを何回かに分けて１０分にわたって添加する。不均一混合物は、おおよそ１５分後に透明なピンク色溶液になる。混合物を３時間撹拌し、次にヨードクロロメタンを３０℃未満の浴温でロータリーエバポレーションによって除去する。残渣を１Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、１５分間撹拌して副生物のヨウ化テトラブチルアンモニウムを沈澱させる。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを、焼結ガラスロートを通して真空濾過によって除去する。濾液をロータリーエバポレーションによってオイルへ濃縮し、それは３と望ましくないダイマー不純物との５：１混合物を含有する。

混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３を純粋な化合物として約６０％収率でオイルとして得ることができる。

結晶データおよび物理的−化学的特性
モノ−リジン塩について溶媒和物形の単結晶を結晶学によって分析し、エタノール溶媒和物およびｎ−プロピルアルコール溶媒和物はイソプロピルアルコール溶媒和物と同形であることが分かる（表７）。

（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩の得られた溶媒和物はスケールアップされ、十分に特性化される。溶解性、安定性、吸湿、圧縮などをはじめとする物理的−化学的特性を評価し、比較例１のビス−リジン塩と比較する。

モノ−リジン塩またはその溶媒和物は、特により高いＲＨ値（９０％ＲＨで比較例１のビス−リジン塩と比べて５０％取り込み）で、大きく改善された吸湿性（図１、２）を実証する。例えば、比較例１は６０％ＲＨで約１０％の重量変化を有する（図１）が、実施例１は同じ湿度レベルで約２〜２．５％の重量変化を有する（図２）。平均して、モノ−リジン塩またはその溶媒和物は、ビス−リジン形よりも良好な安定性を有する（図４）。

イソプロピルアルコール溶媒和物についての吸湿データは、より大きい改善を示す（図３）。例えば、６０％ＲＨで１％未満の重量変化がある（図３）。

同様に、実施例１は、比較例１のビス−リジン塩のそれと類似の高い水溶解度（＞２００ｍｇ／ｍＬ）を保持する。

モノ−リジン塩またはその溶媒和物の結晶は容易に成長し、より望ましい形態学的性質を示す。物理化学的研究は、ビス−リジン塩と比べて優れた溶液および物理的安定性を例証する。過酷な安定性条件下で貯蔵された試料で収集した２週間の安定性データに基づき、結晶性エタノール溶媒和物は、４０℃／７５％ＲＨ（開放および密閉）での最小の分解と共に低い相対湿度および高温で（表８）良好な安定性を示す。いかなる他の貯蔵条件下でも分解は見られない。

本発明の低い吸湿性は、それはそれで、物理的安定性および材料のハンドリングにも余裕を与え、式Ｉのモノ−リジン塩およびその溶媒和物を静脈内投薬形態だけでなく経口用の固形としても好適なものにする（表８）。モノ−リジン塩または溶媒和物の別の主要な利点は、その高められた物理的安定性に加えて、減少した薬物負荷およびその結果としてより良好な加工性である。

実施例７〜９
実施例１〜３を使用して医薬組成物の実施例４〜６を、以下の通り製造する。

実施例７
２．５ｍｇの実施例１の化合物をデンプン、マンニトール、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、次に圧縮して錠剤を形成する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。

実施例８
２．５ｍｇの実施例２の化合物を凍結乾燥形へ変換し、滅菌水、植物油およびポリエチレングリコールと混合して医薬溶液を製造する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。

実施例９
２．５ｍｇの実施例３の化合物を鉱油、プロピレングリコール、液体ワセリン、乳化蝋および水と混合して（活性成分は処方の１重量％の約０．０１％ｗ／ｗである）ワックス状軟膏を製造する。好適な成分および量は当業者によって決定され得る。

実施例１０〜１２
実施例７〜９を対象に次の通り投与する。

実施例１０
実施例７を、カンジダ・アルビカンスに全身感染している第１セットのマウスに１日に２回、２週の期間経口投与する。カンジダ・アルビカンスにまた全身感染した別のセットのマウスを、しかし１日に４回２週間治療する。感染の観察は、各群について７日間毎日実施する。

実施例１１
実施例８を、クリプトコッカス・ネオフォルマンスに全身感染したマウスに１日に２回、１週の期間静脈内投与する。感染の観察は１４日間毎日実施する。

実施例１２
実施例９のクリームを、白癬菌種に感染したマウスに１日に２回１週間局所投与する。感染の観察は７日間毎日実施する。

本発明の塩およびその溶媒和物は、経口、非経口または局所投与されるかに関わらず、優れた抗真菌活性を示す。

本発明によれば、式Ｉ

（式中、ＲおよびＲ^１のそれぞれは水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、Ａは、第二級または第三級ヒドロキシル基を含有するタイプのトリアゾール抗真菌性塩化合物の非ヒドロキシ部分を表す）のアゾール化合物のモノ−リジン塩、または薬学的に許容されるその溶媒和物が提供される。本発明によるこれらのモノ−リジン塩または薬学的に許容されるその溶媒和物は、例えば、重い全身真菌感染症の治療に有用である。

（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンフォスフォノキシ）メトキシ］ブタンのビス−リジン・エタノール溶媒和物の吸湿特性を示す。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物の吸湿特性を示す。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物の吸湿特性を示す。ビス−リジン塩と比較してモノ−リジン塩の吸湿特性を示す。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物について得られた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物についてのＮＭＲデータに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物についてのＮＭＲデータに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物についてのＮＭＲデータに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物についての示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線である。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・エタノール溶媒和物についての熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物について得られたＰＸＲＤデータに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物についてのＤＳＣ曲線である。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・イソプロピルアルコール溶媒和物についてのＴＧＡ曲線である。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・ｎ−プロピルアルコール溶媒和物について得られたＰＸＲＤデータに関するグラフである。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・ｎ−プロピルアルコール溶媒和物についてのＤＳＣ曲線である。（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン・ｎ−プロピルアルコール溶媒和物についてのＴＧＡ曲線である。

Claims

式Ｉの化合物のモノ−リジン塩、またはその溶媒和物。
（式中、ＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ａが、
および式（ｉ）
からなる群から選択され、
ここで、式（ｉ）において
Ｒ^３が、１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ^４が、水素またはＣＨ_３を表し、
Ｒ^５が、水素、またはＲ^４と一緒になって＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^６が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル（各環がハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された１つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい）、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す）
Ａが、式（ｉ）
（式中、
Ｒ^３が、１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ^４が、水素またはＣＨ_３を表し、
Ｒ^５が、水素、またはＲ^４と一緒になって＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^６が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル（各環がハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された１つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい）、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す）
を表す、請求項１に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
式（ｉ）のＲ^３が、２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１または２に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
式（ｉ）のＲ^４がメチルであり、Ｒ^５が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
式（ｉ）のＲ^６が、４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
式ＩのＲおよびＲ^１のそれぞれが水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
Ａが、
である、請求項１または２に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
Ａが、
からなる群から選択される、請求項１に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
前記Ａが、
からなる群から選択される、請求項１に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
前記その溶媒和物が、エタノール溶媒和物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
前記その溶媒和物が、イソプロピルアルコール溶媒和物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
前記その溶媒和物が、ｎ−プロピルアルコール溶媒和物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む医薬組成物。
有効な抗真菌性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
式Ｉ
（式中、ＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ａは、
および式（ｉ）
からなる群から選択され、
ここで、式（ｉ）において
Ｒ^３が、１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ^４が、水素またはＣＨ_３を表し、
Ｒ^５が、水素、またはＲ^４と一緒になって＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^６が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル（各環がハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された１つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい）、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す）
の水溶性モノ−リジン塩の製造方法であって、
（ａ）式Ａ−ＯＨ（Ａが、式Ｉで上記にて定義されたものである）の化合物を、式ＩＩＩ
（ここで、式ＩＩＩ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｐｒがヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約２５℃〜５０℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式ＩＶ
（ここで、式ＩＶ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｐｒが、ヒドロキシル保護基を表し、Ａが、式Ｉで定義されたものである）
の第１中間体を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶの保護基Ｐｒを有機溶媒中で除去して、式Ｖ
（ここで、式Ｖ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ａが式Ｉで定義されたものである）
の第２中間体を形成する工程と、
（ｃ）式Ｖの前記第２中間体を、リジンと、溶媒中、４．２〜５．５の範囲のｐＨで反応させて式Ｉの前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
を含む方法。
Ｐｒの前記保護基が、ｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１５に記載の方法。
工程（ａ）での溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１５または１６に記載の方法。
工程（ａ）で使用される塩基が、水素化ナトリウムである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
式Ｉ
（式中、ＲおよびＲ^１のそれぞれが、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ａが、
および式（ｉ）
からなる群から選択され、
ここで、式（ｉ）において
Ｒ^３が、１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ^４が、水素またはＣＨ_３を表し、
Ｒ^５が、水素、またはＲ^４と一緒になって＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^６が、チアゾリル、ピリミジニルもしくはトリアゾリル（各環がハロゲン、＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ_６Ｈ_４）−ＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ならびにＣＮおよびＯＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルから選択された１つもしくはそれ以上の基で、置換されていてもよい）、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルからなる群から選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されたフェニルを表す）
を有するモノ−リジン塩の水溶性溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式Ａ−ＯＨ（Ａが、式Ｉで上記にて定義されたものである）の化合物を、式ＩＩＩ
（ここで、式ＩＩＩ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｐｒが、ヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約２５℃〜５０℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式ＩＶ
（ここで、式ＩＶ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ｐｒが、ヒドロキシル保護基を表し、Ａが、式Ｉで定義されたものである）
の第１中間体を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶの保護基Ｐｒを有機溶媒中で除去して、式Ｖ
（ここで、式Ｖ中のＲおよびＲ^１が、それぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、Ａが、式Ｉで定義されたものである）
の第２中間体を形成する工程と、
（ｃ）式Ｖの前記第２中間体を、リジンと、溶媒中４．２〜５．５の範囲のｐＨで反応させて、式Ｉの前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
（ｄ）前記モノ−リジン塩を、溶媒中で結晶化させて前記モノ−リジン塩の溶媒和物を製造する工程と、
を含む方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性エタノールである、請求項１９に記載の方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性イソプロピルアルコールである、請求項１９または２０に記載の方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性ｎ−プロピルアルコールである、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
出発原料Ａ−ＯＨのＡが、式（ｉ）
である、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
下記構造
を有する（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルオキシ）メチルジハイドロジェンフォスフェイトのモノ−リジン塩または薬理学的に許容されるその溶媒和物。
結晶形である、請求項２４に記載のモノ−リジン塩またはその溶媒和物。
前記その溶媒和物が、エタノール溶媒和物である、請求項２４に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
前記その溶媒和物が、イソプロピルアルコール溶媒和物である、請求項２４に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
前記その溶媒和物が、ｎ−プロピルアルコール溶媒和物である、請求項２４に記載のモノ−リジン塩の溶媒和物。
有効量の請求項２４に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む医薬組成物。
錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、軟膏、ローション、クリームまたはスプレーである、請求項２９に記載の医薬組成物。
有効な抗真菌性量の請求項２４に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
有効な抗真菌性量の請求項２４に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用経口医薬組成物。
有効な抗真菌性量の請求項２４に記載のモノ−リジン塩、または薬理学的に許容されるその溶媒和物と、
薬理学的に許容される補助剤、希釈剤、または担体と、
を含む、真菌感染症治療用非経口医薬組成物。
下記の式
の水溶性モノ−リジン塩の製造方法であって、
（ａ）式Ｂ
の化合物を、式ＩＩＩ’
（ここで、式ＩＩＩ’のＰｒがヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約２５℃〜５０℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式ＩＶ’
（ここで、式ＩＶ’のＰｒが、ヒドロキシル保護基を表す）
の第１中間体を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶ’の保護基Ｐｒを有機溶媒中で除去して、式Ｖ’
の第２中間体を形成する工程と、
（ｃ）式Ｖ’の前記第２中間体を、リジンと、溶媒中４．２〜５．５の範囲のｐＨで反応させて前記モノ−リジン塩を製造する工程と、
を含む方法。
Ｐｒの保護基が、ｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項３４に記載の方法。
工程（ａ）での溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項３４または３５に記載の方法。
工程（ａ）で使用される塩基が、水素化ナトリウムである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
式
を有するモノ−リジン塩の水溶性溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式Ｂ
の化合物を、式ＩＩＩ’
（ここで、式ＩＩＩ’のＰｒがヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる工程であって、前記反応が約２５℃〜５０℃の温度で塩基の存在下に不活性有機溶媒中で実行され、式ＩＶ’
（ここで、式ＩＶ’のＰｒが、ヒドロキシル保護基を表す）
の第１中間体を形成する工程と、
（ｂ）式ＩＶ’の保護基Ｐｒを有機溶媒中で除去して、式Ｖ’
の第２中間体を形成する工程と、
（ｃ）式Ｖ’の前記第２中間体を、リジンと、溶媒中４．２〜５．５の範囲のｐＨで反応させてモノ−リジン塩を製造する工程と、
（ｄ）前記モノ−リジン塩を溶媒中で結晶化させて前記モノ−リジン塩の溶媒和物を製造する工程と、
を含む方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性エタノールである、請求項３８に記載の方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性イソプロピルアルコールである、請求項３８または３９に記載の方法。
工程（ｄ）での溶媒が、水性ｎ−プロピルアルコールである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
真菌感染症治療薬の製造のための請求項１〜９のいずれか一項に記載のモノ−リジン塩の使用。
真菌感染症治療薬の製造のための請求項２４に記載のモノ−リジン塩の使用。