JP3968629B2 - 蛍光画像計測装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡやＲＮＡ、蛋白等のバイオチップを計測する蛍光画像計測装置に関し、特にサンプルの位置決めに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、例えば落射型共焦点レーザ顕微鏡を利用して蛍光画像を計測するいわゆる蛍光画像計測装置はよく知られている。その落射型共焦点レーザ顕微鏡としては例えば本願出願人が出願した特開平５−６０９８０号に記載の「共焦点用光スキャナ」がある。
【０００３】
このような装置でサンプルの位置決めを行なうには専用の位置決め手段が必要である。上記の共焦点用光スキャナにはそのような位置決め手段は示されていないが、例えば学際企画（株）発行の「共焦点レーザ顕微鏡の医学・生物学への応用」（平成７年３月２８日発行）の第１０〜１１頁に記載されたような透過照明による位置決め方式を適用すれば実現することができる。
【０００４】
図３はその一具体例である。レーザ光（励起光）は、集光ディスク１に形成された複数個のマイクロレンズ２によりそれぞれ絞られ、ピンホールディスク４のピンホール上に集光する。この集光ディスク１とピンホールディスク４とは、複数のマイクロレンズの焦点位置にピンホールがそれぞれ配置されるようにドラム５を介して連結され、一体に回転する。
【０００５】
ピンホールから出射した励起光はレンズ６で平行光となり、その後対物レンズ８によりサンプル９上に集光する。サンプル９に付着された蛍光物質が励起光で照射されると蛍光が発生する。その蛍光は対物レンズ８およびレンズ６を通ってピンホールディスク４のピンホール上に集光し、ここにサンプル面の蛍光像が結像される。
【０００６】
ピンホールを通過した蛍光は集光ディスク１とピンホールディスク４の間に配置されたダイクロイックミラー３で反射し、レンズ１１およびバリアフィルタ１２を通ってカメラ１３の受光面に結像する。バリアフィルタ１２は、蛍光は通すがそれ以外の波長の背景光は除去するフィルタである。なお、ビームスプリッタ７は、蛍光測定の際には光路から外される。
【０００７】
このような構成によれば、レーザ光（マルチビーム）で光走査し、サンプル９面の蛍光像をカメラ１３で撮影することができる。このとき、観察に先立って行なうサンプル９の水平方向（光軸に直角な方向：以下ＸＹ方向という）および垂直方向（光軸方向：以下Ｚ方向という）の位置合わせ（位置決め）は次のように行われる。
【０００８】
ビームスプリッタ７を光路に挿入した状態で、サンプル９の下面側に配置された照明系からサンプル９に光スポットを当て、サンプル９上面のスポット像を観察系を通して目視で確認する。照明系としては、図示のように照明光源１４からの光をレンズ１５で平行光にした後、ケーラー照明としてサンプル９を照明する。
【０００９】
サンプル９の試料により吸収や散乱された光はサンプル面から上側に出て対物レンズ８に入り、ビームスプリッタ７で反射した後レンズ１０に導かれる。これにより、レンズ１０を通してサンプル上の像を目視により観察することができる。
【００１０】
サンプル９のＸＹ方向の位置合わせ時は、移動機構によりサンプル９をＸＹ方向に移動させて、サンプルの観測部分を位置決めする。なお、移動機構は周知のものが利用できるためその構成についての説明および図示は省略してある。細胞内の特定の蛋白の移動などを蛍光で観測する用途が多いが、この場合、蛍光だけでは細胞全体を観察できない。本方式では透過像で細胞全体を観察できるため、細胞を画面中央に移動させることも容易である。
【００１１】
また、サンプル９のＺ方向の位置合わせを行なう場合は、サンプル９をＺ方向に移動させて（移動機構は図示せず）、観測される像がもっとも鮮明となる位置に合わせる。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような位置決め機構は、操作性が悪いばかりでなく、構成が大型化し高価にもなり、加えてビームスプリッタの光路からの除去や挿入という手間もかかるという課題があった。
【００１３】
本発明の目的は、上記の課題を解決するもので、簡単で安価な構成であって、サンプルの位置決めを容易に行なうことのできる蛍光画像計測装置を実現することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するために、請求項１の発明では、
２次元状に広がるサンプルに励起光を照射しサンプルに付着した蛍光物質から発生する蛍光を計測することによりサンプルを検出するようにした蛍光画像計測装置において、
前記サンプルにはマイクロレンズによりマルチビーム化された励起光が照射されて共焦点光スキャナで光走査されるように構成され、前記サンプル表面で反射した励起光を受光する２次元状の受光素子を備えるとともに、前記サンプルの後段に配置されサンプルを透過した励起光を受光するカメラを備え、このカメラによる観察像に基づいてＸＹ方向の位置合わせに関しては前記サンプル若しくは前記サンプルの前段に配置された対物レンズの位置を移動させ、Ｚ方向の位置合わせに関しては前記サンプルの前段に配置された対物レンズ若しくはオートフォーカス機構によりサンプルを光軸方向に移動させるように構成されたことを特徴とする
【００１５】
このような構成によれば、従来利用していなかった、サンプルを通過した励起光を巧みに利用してサンプルの位置決めを行なうことができる。
【００１６】
この場合のサンプルの光軸方向への移動は、オートフォーカス機構を用いて行えるようにすれば、サンプルの光軸方向への位置決めが自動化され操作性が良くなる。
【００１７】
また、サンプルを照射する励起光は、マイクロレンズによるマルチビーム化された励起光である。そして、マルチビームでの照射は、共焦点光スキャナでの光走査、あるいは請求項２のようにマルチビームにより同時にサンプルを照射する非走査型のいずれでも良い。マルチビームで走査する場合は、光源としてレーザ光を用いてもカメラの観察像にスペックルが生じないという利点もある。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下図面を用いて本発明を詳しく説明する。図１は本発明に係る蛍光画像計測装置の一実施例を示す構成図である。図において図３と同等部分には同一符号を付し、その部分の説明は省略する。図１において、図３と異なるところは、照明光源１４、レンズ１５からなる照明系部分と、ビームスプリッタ７およびレンズ１０からなる光スポット観察系部分を除去し、それに代わって、レンズ２１と、２次元の受光素子を持つカメラ２２を用いた点である。
【００１９】
レンズ２１はサンプル９を透過した励起光をカメラ２２の受光面に集光する。これにより、２次元状に広がるサンプルが励起光のマルチビームでそれぞれ照射され、そのサンプル像をカメラ２２で観察することができる。この場合、サンプル９のスライスではない全体像を観察することもできる。
【００２０】
なお、マルチビームでサンプル９を走査するため、光源にレーザを用いてもカメラ２２の観察像にはスペックルは生じない。従来の共焦点蛍光顕微鏡ではサンプル９を透過した励起光は利用しないが、本発明ではこれを活用してサンプル９の位置合わせを行なっており、その点が本発明の特徴である。
【００２１】
サンプル９のＸＹ方向の位置合わせはカメラ２２による観察像を確認して行なう。また、Ｚ方向の位置合わせはオートフォーカス機構（図示せず）により行なうことができる。なお、ＸＹＺ方向の移動はサンプルばかりでなく、対物レンズ８をＸＹＺ方向に動かすことで励起光側を移動するようにしてもよい。
【００２２】
オートフォーカス機構としては、例えば最大コントラスト法による場合は、カメラ２２の観察像において像の明暗の振幅が最大となるようにサンプルのＺ方向の移動を自動制御する機構が適用できる。
【００２３】
図２は本発明の他の実施例図である。図１が光走査型（スキャン型）の共焦点顕微鏡であるのに対し、図２は非光走査型（スキャンレス型）の顕微鏡の場合である。図２において図１と同等部分には同一符号を付し、その部分の説明は省略する。
【００２４】
図２において、２１は透明な基板に複数のマイクロレンズ２２が配置された集光基板である。２３はサンプルであり、例えば２次元状に試料が配列されたＤＮＡチップあるいはＤＮＡマイクロアレイ等が適用可能である。この場合、マイクロレンズ２２とサンプル２３のサイトとは一対一に対応した位置関係で配置されている。
【００２５】
このような構成においては、集光基板２１の上方から入射されるレーザ光（励起光）は各マイクロレンズ２２によりそれぞれ集光され、この集光ビームでサンプル２３の各サイトがそれぞれ照射される。その後は図１の場合と同様であって、サンプル２３から発生する蛍光はダイクロイックミラー３で反射され、レンズ１１に入射して集光され、バリアフィルタ１２を通過してカメラ１３の受光素子上に結像する。
【００２６】
他方、サンプル２３を透過した励起光はレンズ２４によりカメラ２５の受光素子面に集光する。この受光素子面の観察像をもとにサンプル２３の位置合わせが行われる。サンプルの位置合わせは図１の場合と同様であって、ＸＹ方向についてはカメラ２５の観察像を確認しながら行ない、Ｚ方向については観察像に基づいて作動するオートフォーカス機構により自動的に位置が決定される。
【００２７】
このようなスキャンレス型の蛍光顕微鏡では、ビームとサイトの位置関係が一致している必要があり、図２のこのような構成による位置合わせは極めて有用である。なお、サンプル２３側にＸＹＺ位置決め用マーカを用意して、このマーカを基準にしてＸＹＺ方向の位置合わせを行なうようにしてもよい。
【００２８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば次のような効果がある。
（１）従来利用されなかったサンプルを透過した励起光を利用してサンプルの位置合わせを容易に行なうことができる。
（２）サンプルの位置合わせ用の構成が従来よりも簡単でしかも安価であり、また操作性に優れた蛍光画像計測装置を容易に実現でき、実用に供してその効果は大である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る蛍光画像計測装置の一実施例を示す構成図である。
【図２】 本発明の他の実施例を示す構成図である。
【図３】 従来装置の組み合わせで実現できる蛍光画像計測装置の一例を示す構成図である。
【符号の説明】
１ 集光ディスク
２，２２ マイクロレンズ
３ ダイクロイックミラー
４ ピンホールディスク
５ ドラム
６，１１，２４，３１，３２ レンズ
７ ビームスプリッタ
８ 対物レンズ
９，２３ サンプル
１２ バリアフィルタ
１３，２２，２５ カメラ
２１ 集光基板
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡやＲＮＡ、蛋白等のバイオチップを計測する蛍光画像計測装置に関し、特にサンプルの位置決めに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、例えば落射型共焦点レーザ顕微鏡を利用して蛍光画像を計測するいわゆる蛍光画像計測装置はよく知られている。その落射型共焦点レーザ顕微鏡としては例えば本願出願人が出願した特開平５−６０９８０号に記載の「共焦点用光スキャナ」がある。
【０００３】
このような装置でサンプルの位置決めを行なうには専用の位置決め手段が必要である。上記の共焦点用光スキャナにはそのような位置決め手段は示されていないが、例えば学際企画（株）発行の「共焦点レーザ顕微鏡の医学・生物学への応用」（平成７年３月２８日発行）の第１０〜１１頁に記載されたような透過照明による位置決め方式を適用すれば実現することができる。
【０００４】
図３はその一具体例である。レーザ光（励起光）は、集光ディスク１に形成された複数個のマイクロレンズ２によりそれぞれ絞られ、ピンホールディスク４のピンホール上に集光する。この集光ディスク１とピンホールディスク４とは、複数のマイクロレンズの焦点位置にピンホールがそれぞれ配置されるようにドラム５を介して連結され、一体に回転する。
【０００５】
ピンホールから出射した励起光はレンズ６で平行光となり、その後対物レンズ８によりサンプル９上に集光する。サンプル９に付着された蛍光物質が励起光で照射されると蛍光が発生する。その蛍光は対物レンズ８およびレンズ６を通ってピンホールディスク４のピンホール上に集光し、ここにサンプル面の蛍光像が結像される。
【０００６】
ピンホールを通過した蛍光は集光ディスク１とピンホールディスク４の間に配置されたダイクロイックミラー３で反射し、レンズ１１およびバリアフィルタ１２を通ってカメラ１３の受光面に結像する。バリアフィルタ１２は、蛍光は通すがそれ以外の波長の背景光は除去するフィルタである。なお、ビームスプリッタ７は、蛍光測定の際には光路から外される。
【０００７】
このような構成によれば、レーザ光（マルチビーム）で光走査し、サンプル９面の蛍光像をカメラ１３で撮影することができる。このとき、観察に先立って行なうサンプル９の水平方向（光軸に直角な方向：以下ＸＹ方向という）および垂直方向（光軸方向：以下Ｚ方向という）の位置合わせ（位置決め）は次のように行われる。
【０００８】
ビームスプリッタ７を光路に挿入した状態で、サンプル９の下面側に配置された照明系からサンプル９に光スポットを当て、サンプル９上面のスポット像を観察系を通して目視で確認する。照明系としては、図示のように照明光源１４からの光をレンズ１５で平行光にした後、ケーラー照明としてサンプル９を照明する。
【０００９】
サンプル９の試料により吸収や散乱された光はサンプル面から上側に出て対物レンズ８に入り、ビームスプリッタ７で反射した後レンズ１０に導かれる。これにより、レンズ１０を通してサンプル上の像を目視により観察することができる。
【００１０】
サンプル９のＸＹ方向の位置合わせ時は、移動機構によりサンプル９をＸＹ方向に移動させて、サンプルの観測部分を位置決めする。なお、移動機構は周知のものが利用できるためその構成についての説明および図示は省略してある。細胞内の特定の蛋白の移動などを蛍光で観測する用途が多いが、この場合、蛍光だけでは細胞全体を観察できない。本方式では透過像で細胞全体を観察できるため、細胞を画面中央に移動させることも容易である。
【００１１】
また、サンプル９のＺ方向の位置合わせを行なう場合は、サンプル９をＺ方向に移動させて（移動機構は図示せず）、観測される像がもっとも鮮明となる位置に合わせる。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような位置決め機構は、操作性が悪いばかりでなく、構成が大型化し高価にもなり、加えてビームスプリッタの光路からの除去や挿入という手間もかかるという課題があった。
【００１３】
本発明の目的は、上記の課題を解決するもので、簡単で安価な構成であって、サンプルの位置決めを容易に行なうことのできる蛍光画像計測装置を実現することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するために、請求項１の発明では、
２次元状に広がるサンプルに励起光を照射しサンプルに付着した蛍光物質から発生する蛍光を計測することによりサンプルを検出するようにした蛍光画像計測装置において、
前記サンプルにはマイクロレンズによりマルチビーム化された励起光が照射されて共焦点光スキャナで光走査されるように構成され、前記サンプル表面で反射した励起光を受光する２次元状の受光素子を備えるとともに、前記サンプルの後段に配置されサンプルを透過した励起光を受光するカメラを備え、このカメラによる観察像に基づいてＸＹ方向の位置合わせに関しては前記サンプル若しくは前記サンプルの前段に配置された対物レンズの位置を移動させ、Ｚ方向の位置合わせに関しては前記サンプルの前段に配置された対物レンズ若しくはオートフォーカス機構によりサンプルを光軸方向に移動させるように構成されたことを特徴とする
【００１５】
このような構成によれば、従来利用していなかった、サンプルを通過した励起光を巧みに利用してサンプルの位置決めを行なうことができる。
【００１６】
この場合のサンプルの光軸方向への移動は、オートフォーカス機構を用いて行えるようにすれば、サンプルの光軸方向への位置決めが自動化され操作性が良くなる。
【００１７】
また、サンプルを照射する励起光は、マイクロレンズによるマルチビーム化された励起光である。そして、マルチビームでの照射は、共焦点光スキャナでの光走査、あるいは請求項２のようにマルチビームにより同時にサンプルを照射する非走査型のいずれでも良い。マルチビームで走査する場合は、光源としてレーザ光を用いてもカメラの観察像にスペックルが生じないという利点もある。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下図面を用いて本発明を詳しく説明する。図１は本発明に係る蛍光画像計測装置の一実施例を示す構成図である。図において図３と同等部分には同一符号を付し、その部分の説明は省略する。図１において、図３と異なるところは、照明光源１４、レンズ１５からなる照明系部分と、ビームスプリッタ７およびレンズ１０からなる光スポット観察系部分を除去し、それに代わって、レンズ２１と、２次元の受光素子を持つカメラ２２を用いた点である。
【００１９】
レンズ２１はサンプル９を透過した励起光をカメラ２２の受光面に集光する。これにより、２次元状に広がるサンプルが励起光のマルチビームでそれぞれ照射され、そのサンプル像をカメラ２２で観察することができる。この場合、サンプル９のスライスではない全体像を観察することもできる。
【００２０】
なお、マルチビームでサンプル９を走査するため、光源にレーザを用いてもカメラ２２の観察像にはスペックルは生じない。従来の共焦点蛍光顕微鏡ではサンプル９を透過した励起光は利用しないが、本発明ではこれを活用してサンプル９の位置合わせを行なっており、その点が本発明の特徴である。
【００２１】
サンプル９のＸＹ方向の位置合わせはカメラ２２による観察像を確認して行なう。また、Ｚ方向の位置合わせはオートフォーカス機構（図示せず）により行なうことができる。なお、ＸＹＺ方向の移動はサンプルばかりでなく、対物レンズ８をＸＹＺ方向に動かすことで励起光側を移動するようにしてもよい。
【００２２】
オートフォーカス機構としては、例えば最大コントラスト法による場合は、カメラ２２の観察像において像の明暗の振幅が最大となるようにサンプルのＺ方向の移動を自動制御する機構が適用できる。
【００２３】
図２は本発明の他の実施例図である。図１が光走査型（スキャン型）の共焦点顕微鏡であるのに対し、図２は非光走査型（スキャンレス型）の顕微鏡の場合である。図２において図１と同等部分には同一符号を付し、その部分の説明は省略する。
【００２４】
図２において、２１は透明な基板に複数のマイクロレンズ２２が配置された集光基板である。２３はサンプルであり、例えば２次元状に試料が配列されたＤＮＡチップあるいはＤＮＡマイクロアレイ等が適用可能である。この場合、マイクロレンズ２２とサンプル２３のサイトとは一対一に対応した位置関係で配置されている。
【００２５】
このような構成においては、集光基板２１の上方から入射されるレーザ光（励起光）は各マイクロレンズ２２によりそれぞれ集光され、この集光ビームでサンプル２３の各サイトがそれぞれ照射される。その後は図１の場合と同様であって、サンプル２３から発生する蛍光はダイクロイックミラー３で反射され、レンズ１１に入射して集光され、バリアフィルタ１２を通過してカメラ１３の受光素子上に結像する。
【００２６】
他方、サンプル２３を透過した励起光はレンズ２４によりカメラ２５の受光素子面に集光する。この受光素子面の観察像をもとにサンプル２３の位置合わせが行われる。サンプルの位置合わせは図１の場合と同様であって、ＸＹ方向についてはカメラ２５の観察像を確認しながら行ない、Ｚ方向については観察像に基づいて作動するオートフォーカス機構により自動的に位置が決定される。
【００２７】
このようなスキャンレス型の蛍光顕微鏡では、ビームとサイトの位置関係が一致している必要があり、図２のこのような構成による位置合わせは極めて有用である。なお、サンプル２３側にＸＹＺ位置決め用マーカを用意して、このマーカを基準にしてＸＹＺ方向の位置合わせを行なうようにしてもよい。
【００２８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば次のような効果がある。
（１）従来利用されなかったサンプルを透過した励起光を利用してサンプルの位置合わせを容易に行なうことができる。
（２）サンプルの位置合わせ用の構成が従来よりも簡単でしかも安価であり、また操作性に優れた蛍光画像計測装置を容易に実現でき、実用に供してその効果は大である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る蛍光画像計測装置の一実施例を示す構成図である。
【図２】 本発明の他の実施例を示す構成図である。
【図３】 従来装置の組み合わせで実現できる蛍光画像計測装置の一例を示す構成図である。
【符号の説明】
１ 集光ディスク
２，２２ マイクロレンズ
３ ダイクロイックミラー
４ ピンホールディスク
５ ドラム
６，１１，２４，３１，３２ レンズ
７ ビームスプリッタ
８ 対物レンズ
９，２３ サンプル
１２ バリアフィルタ
１３，２２，２５ カメラ
２１ 集光基板
Claims (3)
- ２次元状に広がるサンプルに励起光を照射しサンプルに付着した蛍光物質から発生する蛍光を計測することによりサンプルを検出するようにした蛍光画像計測装置において、
前記サンプルにはマイクロレンズによりマルチビーム化された励起光が照射されて共焦点光スキャナで光走査されるように構成され、前記サンプル表面で反射した励起光を受光する２次元状の受光素子を備えるとともに、前記サンプルの後段に配置されサンプルを透過した励起光を受光するカメラを備え、このカメラによる観察像に基づいてＸＹ方向の位置合わせに関しては前記サンプル若しくは前記サンプルの前段に配置された対物レンズの位置を移動させ、Ｚ方向の位置合わせに関しては前記サンプルの前段に配置された対物レンズ若しくはオートフォーカス機構によりサンプルを光軸方向に移動させるように構成されたことを特徴とする蛍光画像計測装置。 - 前記サンプルがマルチビームにより同時に照射されるように構成されたことを特徴とする請求項１記載の蛍光画像計測装置。
- 前記サンプルにはＸＹＺ方向の位置決め用のマーカが設けられ、このマーカを基準にしてＸＹＺ方向の位置合わせを行なうようにしたことを特徴とする請求項１または２に記載の蛍光画像計測装置。
Priority Applications (6)
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