JP3947356B2 - 微小球含有センサー - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、微小球を含有する電気化学センサーに関する。
【従来の技術】
電気化学バイオセンサーは公知であり、生物サンプル、特に血液に由来する様々なアナライト(被検体)の濃度を測定するために使われている。電気化学バイオセンサーは、米国特許第5,413,690号;第5,762,770号;および第5,798,031号、ならびに国際公開WO99/13101に記載されており、これらのいずれの開示も参照により本明細書に組み入れられる。
【0002】
電気化学バイオセンサーは通常、センサーストリップおよびセンサー機器を含む。該センサーストリップは、分析しようとするサンプルを保持する空間を含み、該サンプル中に放出すべき試薬を含んでいてもよく、そして電極セットを含む。該電極セットは通常、絶縁物質およびサンプルと接触する電極を含む。該電極は、電極自身をセンサー機器に電気的に接続させる接触パッドを有する。該電極内のサンプル分析が実際に行われる領域、すなわちセンシング領域は、通常はサンプルを上部から受け入れるか、または支持体と支持体上のカバーとによって画定される毛管路を通じて側部から受け入れる。しばしば、試薬が該センシング領域上に存在して電気化学的分析を補助する。該試薬は接触するとサンプル中に溶解する。
【0003】
in vitro診断装置のフローを制御して性能を高めるために多数の方法が使用されてきた。BirchおよびBurns(EP 0255291)は、アナライトの濃度を測定するために、電気化学セル上の薄い(約200ミクロン)反応ゾーンを使用することについて記載した。多孔性かつ吸水性(サンプルの保持または濾過のための)のマトリックスに基づく多数の発明が記載されている(例えば、Vogelら、US 4477575;Burkhardtら、US 4810470;Daffernら、US 4994238;Kuoら、EP0895084;Kuhn,OchsおよびMorris US 5385846;Douglasら、US 5948695)。Hildenbrandら(US 5916156)は、非電導性多孔質マトリックスによって作用電極から隔てられている対向電極およびサンプル毛管として、多孔性黒鉛ウェブを使用することについて開示した。HughesおよびChambers(WO 9913101)は、サンプルを輸送しかつサンプル室を部分的に塞ぐことによって必要とされるサンプルの量を減じるための、メッシュ層の使用について開示した。McAleerら(US 5708247,5951836)は、疎水性表面領域および親水性表面領域の双方を有する充填材を使用してネットワークを形成させ、ヘマトクリットおよび温度に対するバイオセンサーの感度を低減することについて記載した。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
センシング領域に接触し、かつセンシング領域への通路(すなわち、毛管路)を満たすために十分なサンプル量が、センサーストリップを用いる分析に必要とされる。分析のために利用可能なサンプル量はたいてい少量であり、サンプルが血液の場合は特に、必要とされるサンプル量を最小限に抑えることが望ましい。従って、必要とされるサンプルの体積を最小限にすることが望まれることになる。
【0005】
【課題を解決するための手段】
1態様において、本発明は、電極支持体と、該電極支持体上にある電極セットと微小球とを含むセンサーストリップである。
別の態様において、本発明は、電極支持体上に電極セットを形成し、該電極セットに通じる流路を形成し、そして該流路に微小球を収容することを含む、センサーストリップの作製方法である。
【0006】
本明細書で使用される場合、語句「電極セット」とは、少なくとも2つの電極のセット、例えば2〜60個または3〜20個の電極のセットである。これらの電極は、例えば、作用電極、対向電極および参照電極である。
本明細書中で使用される場合、用語「微小球」とは、複数の粒子であるが、粒子が球状である必要はなく、任意の形状を有しうる。さらに、用語「微小球」はまた、粒子の大きさを限定するものではなく、センサーストリップのセンシング領域上またはセンサーストリップのセンシング領域に通じる流路内に複数の微小球を収容するのに適していれば、任意の大きさをとりうる。
【0007】
本発明のその他の特徴および有利な点は、以下に記載する詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は本発明の実施形態を示しているが、これは説明のために挙げたものにすぎず、従って本発明の精神および範囲内における種々の変更および改変が、この詳細な説明から当業者には明らかとなることが理解されなければならない。
【0008】
【発明の実施の形態】
以下の図は、本明細書の一部を成し、本発明のある種の態様を詳しく説明するために明細書中に含まれるものである。本発明は、これらの図の1以上を、本明細書に記載した特定の実施形態の詳細な記載と組合せて参照することによって、さらに理解しうる。
【0009】
図2は、センサーストリップ12の1つの実施形態の上面図であり、図1は分解組立図である。図1に図示されているのは、電極支持体3、接触パッド9および9、ならびにセンシング領域10である。これらはすべて電極11および11の一部である。電極はその一部が誘電体5で覆われているが、センシング領域10は該誘電体にある穴22を通して露出しており、接触パッド9および9も露出している。微小球30は、穴22によって画定される空間内に存在する。試薬6はセンシング領域10上および微小球30上にある。この実施形態においては、サンプル(示していない)をセンサーストリップの上部から穴22を通してロードすると、サンプルは微小球30上を通過する。
【0010】
図3は、センサーストリップ12の別の実施形態の分解組立図を示す。該センサーストリップは、基板1および該基板を電極支持体3に保持するための接着フォイル2を含む。2つの電極11および11から作る電極セット16は電極支持体3上にあり、誘電体5によって部分的に覆われている。カバー8は、誘電体の一方の端部に、接着テープ7によって取り付けられている。誘電体内にある小さな間隙13および接着テープ内にある空間14は、カバー、基板および電極と一緒になってポケットを形成する。該ポケット内部には、微小球30が、アナライトを電気化学的に検出および定量するのを補助するために随意に使用される試薬6とともに存在する。このポケットは試験する液体を電極のセンシング領域10上に引き込む。あるいは、カバーはなくてもよく、サンプルを微小球30上に直接添加してもよい。
【0011】
電極セットは、少なくとも第1および第2の電極を含む。該電極は、その2つの電極間の電気的接触を妨げる間隙によって分離されている。図3において、各電極のセンシング領域は、インターディジタル構造のフィンガー(finger)を含む。センシング領域は、実際に電気化学的センシングが行なわれるところである。センシング領域において、単純なまっすぐの間隙のみによって電極が分離されていてもよいし(図1で例示)、または、例えば直線構成の間隙を含んでいたり、2つの電極が両手の指を組み合わせた形の領域を形成していたりと、より複雑になっていてもよい。
【0012】
電極セットの長さは、好ましくは2.5〜250mmであり、その幅は好ましくは0.4〜40mmである。接触パッド間の間隙は、好ましくは1μm〜5mmであり、各接触パッドの幅は好ましくは1〜20mmである。電極のパターンは、対称であるのが好ましいが、これは必要要件ではなく、不規則または非対称なパターン(または電極の形状)も可能である。
【0013】
微小球は、電極のセンシング領域上、および/またはサンプルがセンシング領域に移動するときに通過する流路内に存在する粒子である。微小球は球状である必要はなく、むしろ任意の形状を有しうる。さらに微小球は、センサーストリップのセンシング領域上、またはセンサーストリップのセンシング領域に通じる流路内に複数の微小球を収容するのに適していれば、任意の大きさをとりうる。
【0014】
微小球は、センサーストリップがその分析機能を果たすのを妨げない任意の材料でできている。好ましくは、微小球は、サンプルおよび分析中に存在するいかなる化学物質に対しても化学的に不活性であり、かつセラミックまたはポリマーなどのように絶縁性(非電導性)である1種以上の材料でできている。例として、ガラスビーズ、ガラス粉末、ヒュームドシリカ、シリカビーズ、シリカ粉末、ラテックス球、アルミナ粉末、ダイヤモンド粉末、ポリエチレンビーズ、鉱物繊維、酸化チタン粉末、ポリマーでコートした金属粒子およびこれらの混合物が含まれる。微小球は互いが物理的に付着していないものであり、従って織物、フリース、または2次元もしくは3次元の網目組織もしくは蜂の巣状構造のものはいずれも含まれない。それどころか、一度サンプルが添加されると各微小球は物理的に遊離する。
【0015】
微小球はマイクロ毛細管構造をもたらし、該構造によりセンシング領域に通じる流路におけるより一様な流れのプロファイルが維持されうる。さらに、微小球は該流路の容量の一部を占有することにより、分析に必要とされるサンプルの総量を減じる。別の利点は、該センサーの熱量を微小球の存在により増加させうるため、測定時間を通して温度をより均一にできることである。
【0016】
微小球は場合により試薬でコートされていてもよい。微小球の表面積が大きい場合は、サンプルが微小球上を通過するときの、該試薬のサンプル中へのより均等な分配が可能となるだろう。該試薬は、存在するならば、サンプル添加前に微小球を一定の位置に保持するのを補助しうるが、一度サンプルが接触すると該試薬はサンプル中に溶解または分散してしまうので、微小球は互いに物理的に付着しなくなる。同様に、場合によりフィルム形成剤で微小球をコートして、サンプル添加前に微小球を一定の位置に保持するのを補助させうるが、それは該フィルム形成剤がサンプルに一度接触すると溶解または分散する場合である。その結果サンプル添加後は、微小球は互いが物理的に付着しなくなる。該試薬は存在するならば、たいてい該試薬をセンシング領域上に維持するのを補助するためのフィルム形成ポリマーまたは組成物を含む。本発明において、微小球はフィルム形成ポリマーまたは組成物の量を減じることができ、その結果として、拡散係数および水和/溶解速度の増加をもたらす。
【0017】
場合により微小球に、それらをより疎水性またはより親水性にするための表面処理を施してもよい。好ましくは該表面は親水性である。また、好ましくは微小球表面の疎水性/親水性の性質は一様であり、より好ましくは微小球表面は均質に親水性である。
【0018】
微小球の平均直径は、センサーストリップのセンシング領域上またはセンサーストリップのセンシング領域に通じる流路中に、複数を収容するために十分小さくなければならないが、その他の点では制限されない。微小球は、好ましくは最大0.5 mm、より好ましくは1〜300μm、最も好ましくは10〜20μmの平均直径を有する。好適な材料として、Palo Alto, CAのDuke Scientific社によって市販されている平均直径178μmのガラス球が挙げられる。
【0019】
微小球の量は限定されないが、最大でもセンシング領域に通じる経路内または流路内に収容できる量が好ましい。流路容量とは、一方の端部がセンシング領域によって画定され、もう一方の端部がその流路を密封しうる最小表面積の覆いによって画定される、該経路または流路の容量である。センサーストリップ内の微小球の量は、好ましくは該流路容量の1〜99%、より好ましくは10〜99%であり、20%、30%、40%、50%、60%、70%および80%を含む。
【0020】
微小球は、例えば水または有機溶媒などの液体との混合物としてセンサーストリップに添加しうる。液体に対する微小球の割合は限定されない。例えば、該組成物の総重量に基づき、11〜99重量%、または15〜90重量%、またはさらに20〜80重量%の微小球を含有する混合物を使用することが可能である。
【0021】
センサーストリップの残りの部分を形成する方法は限定されない。任意の従来の方法を使用しうる。例えば、電極はフォイル(例えば、金箔)を電極支持体上に封止することにより形成しうる。電極は、電極支持体上にスクリーン印刷しうる。また、金属層をスパッタリングしてその後リソグラフィーによりその中に電極を形成させることもできる。あるいは電極は、ラミネーションにより、または1999年10月4日出願の出願番号 第09/411,940号(題名”LASER DEFINED FEATURES FOR PATTERNED LAMINATES AND ELECTRODE”、参照により本明細書に組み入れる)に記載のようなレーザーアブレーションによって形成しうる。
【0022】
電極として、好ましくは金、白金、パラジウム、イリジウム、またはこれらの金属の合金が挙げられる。なぜなら、このような貴金属およびその合金は、生体系内で不活性だからである。電極は任意の厚さでよいが、好ましくは10 nm〜1mm、より好ましくは20 nm〜100μm、よりいっそう好ましくは25 nm〜1μmである。
【0023】
UV硬化性の誘電体であって、スクリーン印刷可能なものを使用して、誘電体を形成しうる。このような誘電体には例えば、DuPontの誘電体組成物であるポリマー組成物5018がある。透明なカバーは、体液に対して不活性な透明な材料である。例えば、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリイミド、またはポリエステルである。この透明なカバーには記号が付されていてもよい。また接着テープは、接着剤で被覆された表面を有する軟性ポリマーである。これらの材料もまた当業者に公知である。
【0024】
基板は場合によって存在する支持構造体であり、好ましくは、センサーストリップを支持するのに十分な厚さの軟性ポリマー材料でできている。例えば、厚さ6ミリのポリエステルである。接着フォイルは接着テープと同じ種類の組成物で作製しうる。
【0025】
試薬は随意のものであり、特定のアナライトに対する電気化学的プローブを供給するために該試薬を使用しうる。出発試薬は、該試薬の反応物または成分であり、たいてい液体中で一緒に混ぜ合わせて、その後、薄帯またはリールに塗布する。続いて該液体を蒸発させ、試薬を固体で残す。具体的な試薬の選択は、測定しようとする具体的なアナライトまたはアナライト群に依存し、当業者には公知である。例えば、ヒト血液サンプル中のグルコースを測定するための試薬は、62.2mgのポリエチレンオキシド(平均分子量100〜900キロダルトン)、3.3mgのNATROSOL 250M、41.5mgのAVICEL RC-591 F、89.4mgの一塩基性リン酸カリウム、157.9mgの二塩基性リン酸カリウム、437.3mgのフェリシアン化カリウム、46.0mgのコハク酸ナトリウム、148.0mgのトレハロース、2.6mgのTRITON X-100界面活性剤、および試薬1グラム当り2,000〜9,000単位の活性をもつ酵素を含有する。酵素は、12.5mgの補酵素PQQおよび121万(1.21 x 106)単位のキノタンパク質グルコースデヒドロゲナーゼのアポ酵素から酵素溶液として調製し、キノタンパク質グルコースデヒドロゲナーゼ溶液を作製する。この試薬については、国際公開WO99/30152の7〜10ページに記載されており、この開示は本明細書に参照により組み入れられる。
【0026】
ヘマトクリットを定量するときは、試薬は、可逆性電気活性化合物の酸化型および還元型(それぞれ、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(「フェリシアン化物」)およびヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム(「フェロシアン化物」))、電解質(リン酸カリウムバッファー)、および微結晶性材料(FMC社から入手可能なAvicel RC-591F;88%の微結晶性セルロースと12%のカルボキシルメチル-セルロースナトリウムとのブレンド)を含む。乾燥前の該試薬内成分の濃度は次の通りである:400ミリモル(mM)フェリシアン化物、55mMフェロシアン化物、400mMリン酸カリウムおよび2.0%(重量:容積)AVICEL。ヘマトクリットアッセイ用試薬のさらなる記載は米国特許第5,385,846号にあり、該特許の開示は本明細書に参照により組み入れられる。
本発明のセル10において特定のアナライトを測定するのに使用しうる酵素および媒介物質(mediator)の他の非限定的な例を以下の表1に掲げる。
【0027】
【表1】
【0028】
表1に示したいくつかの例においては、1種以上の追加の酵素を反応触媒として使用する。また、表1に示したいくつかの例において、酸化型媒介物質への電子移動を促進する追加の媒介物質を利用しうる。追加の媒介物質は、酸化型媒介物質より少ない量で試薬に供給しうる。上記のアッセイに関らず、本発明の開示によれば、セル10を用いて、種々の電気化学アッセイを実施しうると考えられる。
【0029】
記載の工程および製品には、使い捨てのバイオセンサー、特に診断装置において使用するものが含まれる。しかし、例えば任意の生物学的サンプル、環境サンプル、食品サンプル、またはその他のサンプル内のアナライトを測定するような、診断以外の用途のための電気化学センサーも含まれる。さらに、典型的には複数のセンサーストリップが、通常はストッパーによりバイアル中にパッケージされる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本発明のセンサーストリップの1つの実施形態の分解組立図である。
【図2】図2は、本発明のセンサーストリップの1つの実施形態の上面図である。
【図3】図3は、本発明のセンサーストリップの別の実施形態の分解組立図である。
【符号の説明】
1 基板
2 接着フォイル
3 電極支持体
5 誘電体
6 試薬
7 接着テープ
8 カバー
9 接触パッド
10 センシング領域
11 電極
12 センサーストリップ
13 誘電体内の小さな間隙
14 接着テープ内の空間
16 電極セット
30 微小球
Claims (12)
- (a)電極支持体と、
(b)該電極支持体上にある電極セットと、
(c)ガラスビーズ、ガラス粉末、ヒュームドシリカ、シリカビーズ、シリカ粉末、ラテックス球、アルミナ粉末、ダイヤモンド粉末、ポリエチレンビーズ、鉱物繊維、酸化チタン粉末、ポリマーでコートした金属粒子およびこれらの混合物から成る群より選択される微小球と、
(d)該電極セット上にあるカバーと、
(e)該微小球を被覆する試薬と、
を含んでなり、
該カバー、該電極セットおよび該電極支持体が一緒になって流路を画定しており、該微小球がセンシング領域および/または該流路の中に存在しており、該微小球は、サンプル添加前には一定の位置に保持されているが、一度サンプルに接触すると該試薬がサンプル中に溶解または分散して、互いに物理的に付着しなくなる、センサーストリップ。 - 微小球が電極セット上にある、請求項1に記載のセンサーストリップ。
- 電極支持体上に(f)誘電体、をさらに含んでなる請求項1または2に記載のセンサーストリップであって、誘電体、カバー、電極セットおよび電極支持体が一緒になって流路を画定している前記センサーストリップ。
- 微小球が均質に親水性である、請求項1〜3のいずれかに記載のセンサーストリップ。
- 微小球が1〜300μmの平均直径を有する、請求項1〜4のいずれかに記載のセンサーストリップ。
- 電極支持体と、該電極支持体上にある電極セットと該電極支持体上にある誘電体とを含んでなり、それらが一緒になって流路を画定しているセンサーストリップであって、該流路および/またはセンシング領域内に、ガラスビーズ、ガラス粉末、ヒュームドシリカ、シリカビーズ、シリカ粉末、ラテックス球、アルミナ粉末、ダイヤモンド粉末、ポリエチレンビーズ、鉱物繊維、酸化チタン粉末、ポリマーでコートした金属粒子およびこれらの混合物から成る群より選択される微小球を含んでおり、該センサーストリップがさらに該微小球を被覆する試薬を含み、該微小球は、サンプル添加前には一定の位置に保持されているが、一度サンプルに接触すると該試薬がサンプル中に溶解または分散して、互いに物理的に付着しなくなることを特徴とする前記センサーストリップ。
- 微小球が電極セット上にある、請求項6に記載のセンサーストリップ。
- センサーストリップを作製する方法であって、電極支持体上に電極セットを形成すること、該電極セットに通じる流路を形成すること、ガラスビーズ、ガラス粉末、ヒュームドシリカ、シリカビーズ、シリカ粉末、ラテックス球、アルミナ粉末、ダイヤモンド粉末、ポリエチレンビーズ、鉱物繊維、酸化チタン粉末、ポリマーでコートした金属粒子およびこれらの混合物から成る群より選択される微小球を試薬で被覆すること、および該微小球を該流路および/またはセンシング領域内部に収容すること、を含んでなり、該微小球はサンプル添加前には一定の位置に保持されているが、一度サンプルに接触すると該試薬がサンプル中に溶解または分散して、互いに物理的に付着しなくなる、前記方法。
- 前記の流路の形成が、電極支持体上に誘電体を形成すること、および電極セットをカバーで覆うこと、を含む請求項8に記載の方法。
- 微小球が均質に親水性である、請求項8に記載の方法。
- 微小球が1〜300μmの平均直径を有する、請求項8に記載の方法。
- (a)電極支持体と、
(b)該電極支持体上にある電極セットと、
(c)ガラスビーズ、ガラス粉末、ヒュームドシリカ、シリカビーズ、シリカ粉末、ラテックス球、アルミナ粉末、ダイヤモンド粉末、ポリエチレンビーズ、鉱物繊維、酸化チタン粉末、ポリマーでコートした金属粒子およびこれらの混合物から成る群より選択される微小球と、
(d)該電極セット上にあるカバーと、
(e)該微小球を被覆する試薬と、
を含んでなり、
該カバー、該電極セットおよび該電極支持体が一緒になって流路を画定しており、該微小球がセンシング領域および/または該流路の中に存在しており、該微小球が1〜300μmの平均直径を有し、該微小球はサンプル添加前には一定の位置に保持されているが、一度サンプルに接触すると該試薬がサンプル中に溶解または分散して、互いに物理的に付着しなくなる、センサーストリップ。
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