JP3926711B2

JP3926711B2 - Composition for preventing skin aging to prevent, prevent and improve flattening of the epidermis

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Publication number: JP3926711B2
Application number: JP2002255448A
Authority: JP
Inventors: 宮田　　智
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2002-08-30
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2022-08-30
Also published as: JP2004091397A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされるしわやたるみなどの皮膚の老化を予防、防止、改善する作用をもつある特定の化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
しわ、しみ、くすみ、たるみなど、皮膚の老化に伴って起こる変化には、加齢、日光曝露、環境によるストレス、精神的ストレスなどが関与することが知られている。皮膚の老化により、表皮細胞、線維芽細胞および血管が減少するとともに、皮膚構造を保持する機能を持つ細胞外マトリックスである真皮のＩ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲンおよびエラスチンや基底膜のＩＶ型コラーゲンやラミニンなどの減少や変性などが起こり、表皮、真皮および基底膜が偏平化する。
【０００３】
老化した皮膚を改善する作用をもつ代表的な成分がレチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体である。レチノイン酸は、皮脂腺萎縮作用をもつことからニキビ治療薬として開発されたが、コラーゲンの産生を促進し、有意にシワを改善することが報告された。また、レチノールは、表皮細胞分化抑制により角化を抑制することが報告され、特に連用により、表皮においてはその肥厚、各層構造の接着緻密化、各層の層数減少、真皮においては線維芽細胞の活性化、細胞数増加、真皮乳頭層におけるコラーゲンの増加、アンカリングフィラメントの増加などが見られることが示されている（日本香粧品科学会誌、１６（３），１７２−１７４，１９９２；Ｖａｒａｎｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１４（３），４８０−４８６，２０００）。以上のようなことから、レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体を用いた皮膚老化防止用組成物が多数開発されている（米国特許第４６０３１４６号、米国特許第４８７７８０５号、欧州特許第０６３１７７２号、特許第２６８８４７３号、特許第２７７４４０８号、特許第２９３１３４９号、特表平８−５０１５７４号公報、特表平８−５０２７４２号公報、特開平１０−４５５３３号公報、特開平１０−１５８２９０号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、レチノイン酸は日本国内では、催奇性があることが理由となり医薬品や化粧品としての許可がない成分である。また、レチノールなどのレチノイン酸誘導体は、体内でレチノイン酸に変化して作用することから基本的にはレチノイン酸と同様の作用を示し、過剰に摂取すると頭痛、嘔吐、眼痛、不安、不機嫌、食欲不振、低体重、脱毛、口角亀裂、肝臓肥大、柑皮症（カロチン）、成長遅延、筋肉痛、皮膚炎などの副作用が生じることが知られている。特に、妊娠中の過剰摂取は催奇性があるので注意が必要とされている。
【０００５】
レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体は熱、光、酸素に弱く、安定に保つためには窒素置換で冷蔵または冷凍保存の必要がある。また、特有な匂いがある。
【０００６】
以上のようなことから、表皮細胞の増殖、分化に対して、レチノイン酸やレチノイン酸誘導体と同様の作用を示し、皮膚老化の予防、防止、改善に有用で、かつ、皮膚に対して安全な成分を含有する皮膚老化防止用組成物の開発を課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有する成分の探索を行った。その結果、シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類化合物が表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有することを見出し、そのうちスチルベンについて本願請求項に記載する。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．スチルベンを含む皮膚老化防止用組成物。
２．１．記載の組成物を含む表皮細胞分化抑制用組成物。
３．１．記載の組成物を含むターンオーバー遅延予防用または改善用組成物。
４．皮膚外用である１．〜３．のいずれか記載の組成物。
に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳＮｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、確認されている主要成分はシリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳＮｏ．７２５８１−７１−６）などがある（天然薬物事典、奥田拓男編）。シリマリンは古くからヨーロッパで肝臓疾患の予防および治療を目的として使用されている。また、酸化防止剤として広く知られている。皮膚に対して有用な組成物として、乾癬およびアトピー性皮膚炎治療製剤（特開平５−２８６８６４号公報）、フラボノリグナンとリン脂質との錯体を活性成分として含み、紅斑、火傷、皮膚または粘膜のジストロフィー状態、皮膚炎等の治療、皮膚の老化防止および放射線、風、太陽などの外部環境からの刺激保護に有用な組成物（特許第２９４８８１８号）、表皮透過バリア強化剤（特開２０００−１６９３２８）皮脂分泌抑制剤（特開２０００−１６９３３２）などが知られている。シリマリンは通常マリアアザミの種実からエタノール抽出し、スプレードライにより乾燥粉末として得られるエキス原料として市販されている。本発明に使用するシリマリンは市販されているシリマリンをそのまま用いることができる。また、マリアアザミからシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなどのシリマリンの構成成分を単離、精製した化合物を用いることができる。
【００１０】
フラボノール系化合物は、３−ヒドロキシフラボンを基本骨格とするフラボノイドで、フラボノイドの中で自然界に最も広く分布し、多くは配糖体として存在する（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下にフラボノール系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。フラボノール系化合物としては、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１１７−３９−５）、ケルシトリン（Ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．５２２−１２−３）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．４８２−３５−９）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；ＣＡＳＮｏ．５２８−１８−３）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１５３−１８−４）、ミリシトリン（Ｍｙｒｉｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１７９１２−８７−７）などが挙げられる。
【００１１】
また、フラボノール系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ケルセチンはフラボノイドの中で最も広く分布し、遊離または配糖体として植物の各器官に含まれる。ケルシトリンやイソケルシトリンも種々の植物に存在し、ドクダミ科のドクダミ（ＨｏｕｔｔｕｙｎｉａＣｏｒｄａｔａＴｈｕｎｂ.）やアオイ科のワタ（ＧｏｓｓｙｐｉｕｍａｒｂｏｒｅｕｍＬｉｎｎ．ｖａｒ．ｉｎｄｉｃｕｍＲｏｂｅｒｔｙ）などに含まれる。ケンフェロールはクロウメモドキ科のクロウメモドキ（ＲｈａｍｎｕｓｊａｐｏｎｉｃａＭａｘｉｍ．ｖａｒ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓＭａｘｉｍ．）やフウロソウ科のゲンノショウコ〔ＧｅｒａｎｉｕｍｎｅｐａｌｅｎｓｅＳｗｅｅｔｓｕｂｓｐ．ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ（Ｓｉｅｂ．ｅｔＺｕｃｃ．）Ｈａｒａ.〕などに含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（ＲｕｔａｇｒａｖｅｏｌｅｎｓＬｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａｊａｐｏｎｉｃａ）、タデ科のソバ（ＦａｇｏｐｙｒｕｍｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍＭｏｅｎｃｈ．）などに含まれ、ミリシトリンはヤマモモ科のヤマモモ（ＭｙｒｉｃａｒｕｂｒａＳｉｅｂ．ｅｔＺｕｃｃ．）などに含まれる。フラボノール系化合物には、毛細血管の脆弱化抑制、抗酸化、血圧上昇抑制、消臭などの作用が知られている。皮膚に対して有用な組成物として、タンニング促進化粧料組成物（特開平５−２７９２２５号公報）、アトピー性皮膚炎治療剤（特開平７−１１８１５１）、美白化粧料（特開平５−２５５３７６号公報、特開平１０−２８７５４４号公報）などが知られている。
【００１２】
フラボノール系化合物は、例えば化学大辞典８巻９６４頁（共立出版、昭和５６年第２６版縮刷版）の記載されているように、種々の化合物から単離、精製された天然品であっても良く、また、公知の方法［例えば、ケンフェロールの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ１８巻（３／４）、３２８３頁に記載の方法により、ケルシトリンの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ１８巻（３／４）、３４９１頁に記載の方法］により合成された合成品でも良い。ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ケンフェロール、ルチンおよびミリシトリンなど多くのフラボノール系化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１３】
スチルベン系化合物としては、スチルベンおよびその誘導体が挙げられる。以下にスチルベン系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。スチルベン（Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳＮｏ．５８８−５９−０）はトランス型スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳＮｏ．１０３−３０−０）、シス型スチルベン（ｃｉｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳＮｏ．６４５−４９−８）があり、いずれも用いることができる。また、スチルベン誘導体としては、レスバラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳＮｏ．５０１−３６−０）、レスバラトロシド（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｏｓｉｄｅ；ＣＡＳＮｏ．３８９６３−９５−０）、トリアセチルレスバラトロール（Ｔｒｉａｃｅｔｙｌｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳＮｏ．４２２０６−９４−０）、プテロスチルベン（Ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳＮｏ．５３７−４２−８）、ラポンティン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１５５−５８−８）、イソラポンティン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３２７２７−２９−０）、ラポンティゲニン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．５００−６５−２）、イソラポンティゲニン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３２５０７−６６−７）、ピノシルビン（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１０２−６１−４）、ピノシルビン酸（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｃａｃｉｄ；ＣＡＳＮｏ．３８２３２−０９−６）、ピノスチルベン（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳＮｏ．４２４３８−８９−１）、ピノスチルベノシド（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｏｓｉｄｅ；ＣＡＳＮｏ．５８７６２−９６−２）、ピセイド（Ｐｉｃｅｉｄ；ＣＡＳＮｏ．２７２０８−８０−６）などが挙げられる。
【００１４】
スチルベン系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。レスバラトロールはユリ科のバイケイソウ（ＶｅｒａｔｒｕｍａｌｂｕｍＬｉｎｎ．Ｓｕｂｓｐ．ｏｘｙｓｅｐａｌｕｍＨｕｌｔｅｎ）などに含まれ、ラポンティンはタデ科のショクヨウダイオウ（ＲｈｅｕｍｒｈａｐｏｎｔｉｃｕｍＬｉｎｎ．）、カラダイオウ（ＲｈｅｕｍｕｎｄｕｌａｔｕｍＬｉｎｎ．）などに含まれ、ピセイドはタデ科のイタドリ（ＲｅｙｎｏｕｔｒｉａｊａｐｏｎｉｃａＨｏｕｔｔ．）などに含まれる。スチルベン系化合物には、色素脱失、血管拡張、血栓防止、突然変異誘発抑制、発癌抑制、酸化防止などの作用が知られている［ＳｏｌｅａｓＧ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０（２），９１−１１３，１９９７；ＢｈａｔＫ．Ｐ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｔｉｏｘｉｄ．ＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌ，３（６），１０４１−６４，２００１］。皮膚に対して有用な組成物として、美白効果に優れる皮膚外用剤（特開平５−２７１０４６）、チロシナーゼ活性阻害剤（特開２００１−３３５４７２）、紫外線吸収剤（特許第２９８１４２０号）、皮膚の落屑促進剤および／または表皮の再生刺激剤（特許第３２０４９４８号）、抗グリケーション剤（特開２００１−５８９１６、特開２００１−２５３８２０）などが知られている。本発明で用いるスチルベン系化合物は、公知の方法によって合成することができ、例えば該当するフォスフォニウム塩と該当するアルデヒドのヴィッティッヒ反応によって合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔｅｒｓ，Ｅ．Ｒｅｉｍａｎｎ，４７，４０５１，１９９７）。トランス型スチルベン、レスバラトロール、ラポンティンなどが市販されており、これを用いることができる。
【００１５】
ビタミンＰは、レモン汁、パプリカなどから紫斑病に有効な成分として分離され、この物質が毛細血管の透過性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を低下させることからビタミンＰと名付けられたが、のちにこれはヘスペリジンとルチンの混合物であることが分かった（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下に、ビタミンＰ類化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ビタミンＰ類化合物としては、ヘスペリジン（Ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳＮｏ．５２０−２６−３）ネオヘスペリジン（Ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１３２４１−３３−３）、ヘスペリチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．３１７１２−４９−９）、グルコヘスペレチン（Ｇｌｕｃｏｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．２５００−６８−７）、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１１７−３９−５）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｅｉｎ；ＣＡＳＮｏ．）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１５３−１８−４）、ディオスメチン（Ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．５２０−３４−３）、エリオジクチン（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｉｎ；ＣＡＳＮｏ．４８０−３５−３）、エリオジクチオール（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｌ；ＣＡＳＮｏ．５５２−５８−９）、エリオシトリン（Ｅｒｉｏｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳＮｏ．１３４６３−２８−０）、エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ；ＣＡＳＮｏ．４９０−４６−０）などが挙げられる。
【００１６】
また、ビタミンＰ類化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ヘスペリチンはナス科のパプリカ（ＣａｐｓｉｃｕｍａｎｎｕｕｍＬｉｎｎ．）、ミカン科のウンシュウミカン（ＣｉｔｒｕｓｕｎｓｈｕＭａｒｃ．）およびレモン［Ｃｉｔｒｕｓｌｉｍｏｎ（Ｌｉｎｎ．）Ｂｕｒｍ．］などの多くの植物に含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（ＲｕｔａｇｒａｖｅｏｌｅｎｓＬｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（ＳｏｐｈｏｒａｊａｐｏｎｉｃａＬｉｎｎ．）、タデ科のソバ（ＦａｇｏｐｙｒｕｍｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍＭｏｅｎｃｈ.）などに含まれ、エリオジクチオールはオトギリソウ科のオトギリソウ（ＨｙｐｅｒｉｃｕｍｅｒｅｃｔｕｍＴｈｕｎｂ.）、クロウメモドキ科のクロウメモドキ（ＲｈａｍｎｕｓｊａｐｏｎｉｃａＭａｘｉｍ．ｖａｒ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓＭａｘｉｍ.）、イネ科のハトムギ（Ｃｏｉｘｍａ−ｙｕｅｎＲｏｍａｎ．）などに含まれ、エピカテキンはセンダン科のマホガニー（ＳｗｉｅｔｅｎｉａｍａｈａｇｏｎｉＪａｃｑ．）、ネムノキ科のペグノキ（ＡｃａｃｉａｃａｔｅｃｈｕＷｉｌｌｄ．）、フトモモ科のユーカリ（ＥｕｃａｌｙｐｔｕｓｇｏｂｕｌｕｓＬａｂ．）などに含まれる。ビタミンＰ類化合物にはさまざまな作用が知られている。
【００１７】
例えば、ヘスペリジンは毛細血管透過性阻害作用、ヒアルロニダーゼ阻害作用などの作用があり、脳出血、網膜出血、動脈硬化症、紫斑病の予防と治療に用いられ、ルチンは毛細血管透過性阻害作用があり、出血傾向の改善や高血圧改善に用いられ、ケルシトリンは利尿作用がある（天然薬物事典、奥田拓男編）。皮膚に対して有用なビタミンＰ類化合物を含む組成物として、皮脂抑制およびざ瘡治療用組成物（特表平８−５０９２２４）、ビタミンＰ類の化合物の組み合わせと賦形剤を含み、ケラチノサイトの分化を高めることにより、皮膚の乾燥度を低減し、かつシワの出現を低減する作用をもつ組成物（特開平９−１７６００８号公報）、シナノキ科の植物と細胞賦活作用剤としてビタミンＰ類等を含む抗炎症、老化防止などの作用をもつ皮膚外用剤（特開平９−３０１８８０）、細胞間接着抑制剤（特開平１０−３３０２５９号公報）、光毒性抑制剤（特開２０００−３１９１５４）、血行改善性繊維構造物（特開２００１−２６５４２）などが知られている。ビタミンＰ類化合物は、公知の方法によって合成することができる。ヘスペリジン、ヘスペリチン、ケルセチン、イソケルシトリン、ルチン、エピカテキンなど多くのビタミンＰ類化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１８】
本発明における化合物は、それら自体を乾燥させた乾燥物およびそれらを各種溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。例えば、水またはエタノール、メタノールなどのアルコール類、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。
【００１９】
本発明で用いる化合物は、該化合物を含む植物を乾燥、抽出、精製などの処理をすることによって得られた乾燥物、抽出物などを用いても良い。
【００２２】
シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類から選ばれる１種または２種以上の化合物を含む組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされる表皮の偏平化を防ぎ、老化した皮膚を再生する作用を有する。
【００２３】
本発明における化合物は、非経口用の化粧料、経口用として製造することができる。
【００２４】
化粧料としては、本発明における化合物を直接または小麦胚芽油あるいはオリーブ油などに添加して、化粧料成分として使用し、化粧料を製造することができる。
【００２６】
本発明における化合物の組成物への有効配合量は、化合物の調製法、製剤の形態などにより、適宜選択、決定され、特に限定されないが、化合物の場合はそれぞれ０．００１〜２０質量％が好ましい。
【００２７】
本発明における化合物の有効投与量は、使用者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態などにより、適宜決定することができる。例えば、本発明における化合物の場合、乾燥重量として１日当り０．０１ｇ〜１０ｇの範囲で適宜調節して、１回または数回に分けて投与できる。
【００２８】
本発明の組成物には、適用形態に応じて、適宜、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００２９】
油脂類としては、例えばツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリオクタン酸グリセリン、等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類が挙げられる。
【００３０】
炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００３１】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
【００３２】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００３３】
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルシクロペンタシロキサン等が挙げられる。
【００３４】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。
【００３５】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３６】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００３７】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００３８】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
【００３９】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
【００４０】
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、等を挙げることができる。
【００４１】
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム、ベントナイト等を挙げることができる。
【００４２】
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
【００４３】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２、４−ジヒドロキシベンゾフェノン、等を挙げることができる。
【００４４】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
【００４５】
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、１、２−ペンタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００４６】
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ_２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ_６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ_２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。プラセンタエキス、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ブナノキエキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等を挙げることができる。さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ブナノキエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を挙げることができる。
【００４７】
本発明の組成物は、例えば、水溶液、油剤、乳液、懸濁液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、固形等の固形剤の形態で適用可能である。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、ハップ剤、エアゾール剤、坐剤、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等の種々の剤型とすることができる。これらを身体に塗布、貼付、噴霧、飲用等により適用することができる。特にこれら剤型の中で、ローション剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等が皮膚外用剤に適している。
【００４８】
化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状あるいは軟膏型のファンデーション、口紅、アイカラー、チークカラーといったメイクアップ化粧料、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用化粧料、入浴剤等とすることができる。
【００４９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［試薬の調製］
生化学用試薬グレードのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；和光純薬）、エタノール（９９．５容量／容量％；和光純薬）、レチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸；和光純薬）、レチノール（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、和光純薬）、シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎｇｒｏｕｐ；シグマ−アルドリッチ）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥＳ．Ａ．）、スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；シグマ−アルドリッチ）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；シグマ−アルドリッチ）、ヘスペレチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；シグマ−アルドリッチ）、大豆レチチン（Ｓｏｙａｓａｐｏｎｉｎ；和光純薬）およびけい皮酸（ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍｉｃａｃｉｄ；シグマ−アルドリッチ）を使用した。レチノイン酸をＤＭＳＯにより１００μＭに溶解し、終濃度１００ｎＭで処理した。レチノールをＤＭＳＯにより２５０μＭに溶解し、終濃度２５０ｎＭで処理した。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベンおよび大豆レシチンをＤＭＳＯにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。ヘスペレチンをエタノールにより１ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１μｇ／ｍｌで処理した。ケンフェローおよびけい皮酸をエタノールにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。
【００５０】
［正常ヒト表皮角化細胞の培養］
胎児由来正常ヒト表皮角化細胞；ＮＨＥＫ（旭テクノグラス）を表皮角化細胞用培地；ＫＧＭ（旭テクノグラス）で３７℃−５％ＣＯ_２インキュベーターにて培養した。ＫＧＭは、表皮角化細胞基礎培地にヒト上皮細胞増殖因子（０．１ｎｇ／ｍｌ）、インシュリン（５．０μｇ／ｍｌ）、ハイドロコルチゾン（０．５μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、アンフォテリシンＢ（５０μｇ／ｍｌ）、牛脳下垂体抽出液（２ｍｌ）を添加したものである。本実験には継代数が３〜５代の細胞を使用した。
【００５１】
［各化合物による表皮角化細胞の形態変化の評価］
ＮＨＥＫをＫＧＭで５×１０^４／ｍｌとなるように懸濁し、４ｍｌ／ウェルで６穴プレートに播種し、２４時間培養してプレートに細胞を接着させた。各化合物を添加したＫＧＭを４ｍｌ／ウェルで処理し、２日毎に培地交換しながら、８〜１０日間培養した。毎日、顕微鏡下で形態観察を行い、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照の細胞が分化様の形態変化を示した時点で、写真撮影を行い、培養を終了した。
【００５２】
結果を図１に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。また、ポジティブコントロールとして用いたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。一方、大豆レシチンおよびけい皮酸を処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同様に、分化様の形態変化を示した。
【００５３】
［各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用の評価］
図１に見られるような形態変化を起こしたＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、ＫＧＭで２．５×１０^４／ｍｌとなるように懸濁した。細胞懸濁液を２ｍｌ／ウェルで２４穴プレートに播種し、２日毎に培地交換しながら、８日間培養した。培養後、ＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、コールターカウンター（ベックマン・コールター）により細胞数を測定した。各化合物を処理したサンプル数は３で、平均および標準偏差を算出し、グラフ化した。
【００５４】
結果を図２に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。また、ポジティブコントロールとしてもちいたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。一方、大豆レシチンおよびカテキンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同程度の細胞増殖率であった。
【００５５】
以下に、本発明の処方例を示す。
［参考処方例１］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。

〔製法〕上記成分（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶解し油相とする。成分（１１）〜（１３）を７０℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら４０℃まで冷却し、さらに３０℃まで攪拌冷却してクリームを得た。
【００５６】
［処方例２］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。
（１）ステアリルアルコール６．０
（２）ステアリン酸２．０
（３）水添ラノリン４．０
（４）スクワラン９．０
（５）オクチルドデカノール１０．０
（６）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル３．０
（７）モノステアリン酸グリセリン２．０
（８）イソケルシトリン０．１
（９）防腐剤適量
（１０）香料適量
（１１）１、３ブチレングリコール６．０
（１２）ＰＥＧ１５００４．０
（１３）精製水残余
〔製法〕上記成分（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶解し油相とする。成分（１１）〜（１３）を７０℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら４０℃まで冷却し、さらに３０℃まで攪拌冷却してクリームを得た。
【００５７】
［参考処方例３］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）シリマリン２０．０
（２）乳糖６５．０
（３）コーンスターチ１４．０
（４）グアーガム１．０
【００５８】
［参考処方例４］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）ヘスペレチン２０．０
（２）乳糖６５．０
（３）コーンスターチ１４．０
（４）グアーガム１．０
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明したように、スチルベンを含む本発明の組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、老化により偏平化した表皮を肥厚させ、しわ、たるみのない若々しい肌の状態を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】各化合物による表皮角化細胞の分化様形態変化の抑制作用を示す図である。
【図２】各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用を示す図である。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
The present invention suppresses epidermal cell differentiation and maintains proliferation, thereby preventing, preventing and improving the delay of turnover, and preventing skin aging such as wrinkles and sagging caused by aging and ultraviolet irradiation, The present invention relates to a composition containing a specific compound having an action of preventing or improving.
[0002]
[Prior art]
It is known that changes caused by skin aging such as wrinkles, spots, dullness and sagging involve aging, sun exposure, environmental stress, and mental stress. Skin aging results in a decrease in epidermal cells, fibroblasts and blood vessels, as well as dermal type I collagen, type III collagen and elastin, and type IV collagen in the basement membrane, which is an extracellular matrix that has the function of retaining the skin structure. Reduction or degeneration of laminin occurs, and the epidermis, dermis and basement membrane are flattened.
[0003]
Representative ingredients that have the effect of improving aging skin are retinoic acid derivatives such as retinoic acid and retinol. Retinoic acid has been developed as a therapeutic agent for acne because it has a sebaceous gland atrophy effect, but it has been reported that it promotes collagen production and significantly improves wrinkles. In addition, retinol has been reported to suppress keratinization by suppressing epidermal cell differentiation, and in particular, due to continuous use, thickening in the epidermis, adhesion densification of each layer structure, decrease in the number of layers in each layer, and fibroblasts in the dermis. It has been shown that activation, an increase in the number of cells, an increase in collagen in the dermal papilla layer, an increase in anchoring filaments, etc. are seen (Journal of Japanese Cosmetic Science Society, 16 (3), 172-174, 1992; Varani, J., J. Invest. Dermatol., 114 (3), 480-486, 2000). In view of the above, a number of compositions for preventing skin aging using retinoic acid and retinoic acid derivatives have been developed (US Pat. No. 4,603,146, US Pat. No. 4,877,805, European Patent No. 0631772, Patent No. 2,688,473). No. 2, Patent No. 2774408, Japanese Patent No. 2931349, JP-A-8-501574, JP-A-8-502742, JP-A-10-45533, JP-A-10-158290).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, retinoic acid is a component that is not approved as a pharmaceutical or cosmetic product in Japan because of its teratogenicity. In addition, retinoic acid derivatives such as retinol, which are converted into retinoic acid in the body, basically show the same action as retinoic acid, and if taken excessively, headache, vomiting, eye pain, anxiety, moody, It is known that side effects such as loss of appetite, low body weight, hair loss, cracks in the mouth, liver enlargement, cirrhosis (carotene), growth retardation, myalgia and dermatitis occur. In particular, caution is required because overdose during pregnancy is teratogenic.
[0005]
Retinoic acid and retinoic acid derivatives are vulnerable to heat, light, and oxygen, and need to be refrigerated or stored frozen with nitrogen to maintain stability. There is also a peculiar smell.
[0006]
As described above, it exhibits the same action as retinoic acid and retinoic acid derivatives on the proliferation and differentiation of epidermal cells, is useful for prevention, prevention and improvement of skin aging, and is safe to the skin. An object is to develop a composition for preventing skin aging containing ingredients.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor searched for a component having the same action as retinoic acid derivatives such as retinoic acid and retinol in the action of suppressing keratinization of epidermal cells and maintaining proliferation. As a result, silymarin, flavonol compounds, stilbene compounds, and vitamin P compounds have the same action as retinoic acid derivatives such as retinoic acid and retinol in suppressing keratinization of epidermal cells and maintaining proliferation. Of which stilbene is described in the claims.
[0008]
That is, the present invention
1. A composition for preventing skin aging comprising stilbene .
2.1. A composition for suppressing epidermal cell differentiation, comprising the composition described above.
3.1. A composition for preventing or improving turnover delay, comprising the composition described above.
4). It is for skin use. ~ 3. The composition in any one of these.
About.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Silymarin (CAS No. 65666-07-1) is a generic name for flavonignans extracted from the asteraceae Maria Thistle (also known as thistle, Great White Thistle, Milk Thistle; CAS No. 84604-20-6). The main components are: silybin (CAS No. 22888-70-6), silydianin (CAS No. 29782-68-1), silicristin (CAS No. 33889-69-9), isociribine ( (No. 72581-71-6) (natural drug encyclopedia, edited by Takuo Okuda). Silymarin has been used for a long time in Europe for the prevention and treatment of liver diseases. It is also widely known as an antioxidant. As a composition useful for the skin, it contains a preparation for treating psoriasis and atopic dermatitis (Japanese Patent Laid-Open No. 5-286864), a complex of flavonignan and phospholipid as an active ingredient, and contains erythema, burns, skin or mucous membrane A composition useful for treatment of dystrophic conditions, dermatitis, etc., prevention of skin aging, and protection against irritation from the external environment such as radiation, wind, and sun (Japanese Patent No. 2948818), epidermal permeation barrier strengthening agent (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-169328) ) Sebum secretion inhibitor (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-169332) is known. Silymarin is usually marketed as an extract raw material obtained by extracting ethanol from the seeds of Maria Thistle and obtaining it as a dry powder by spray drying. As the silymarin used in the present invention, commercially available silymarin can be used as it is. In addition, a compound obtained by isolating and purifying silymarin components such as silybin, silydianin, silycristin, and isosiribine from Maria thistle can be used.
[0010]
Flavonol compounds are flavonoids having 3-hydroxyflavone as a basic skeleton, and are most widely distributed in nature among flavonoids, and many exist as glycosides (natural drug encyclopedia, edited by Takuo Okuda). Although the example of a flavonol type compound is given to the following, it is not limited to these. Examples of flavonol compounds include quercetin (CAS No. 117-39-5), quercitrin (Quercitrin; CAS No. 522-12-3), isoquercitrin (CAS No. 482-35-9), Examples thereof include kaempferol (CAS No. 528-18-3), rutin (CAS No. 153-18-4), myricitrin (CAS No. 17912-87-7), and the like.
[0011]
Moreover, although an example is given to the following as a plant containing a flavonol type compound, it is not limited to these. Quercetin is the most widely distributed flavonoid and is contained in various plant organs as free or glycosides. Quercitrin and isoquercitrin are also present in various plants, and are included in Huttunia Cordata Thumb. And Mallow (Gossypium arborum Linn. Var. Indicum Robert). Kaempferol can be obtained from Rhamnus japonica Maxim. Var. Decipiens Maxim. And Geranium nepalenseSweet subsp. thunbergii (Sieb. et Zucc.) Hara.] and the like, and rutin is included in the citrus family Huruda (Ruta graveolens Linn.), the legume family (Sophorajaponica), and the ladybug (Fagopyrumum. Myricitrin is included in the bayberry (Myrica rubra Sieb. Et Zucc.) Of the bayberry family. Flavonol-based compounds are known to have effects such as suppression of capillary weakening, antioxidant, suppression of blood pressure increase, and deodorization. As a composition useful for the skin, a tanning promoting cosmetic composition (JP-A-5-279225), an atopic dermatitis therapeutic agent (JP-A-7-118151), and a whitening cosmetic composition (JP-A-5-255376). Japanese Laid-Open Patent Publication No. 10-287544) and the like are known.
[0012]
Flavonol compounds may be natural products isolated and purified from various compounds, as described in, for example, Chemical Dictionary, Vol. 8, page 964 (Kyoritsu Shuppan, 26th edition, 1986). Well, known methods [For example, synthesis of kaempferol is described in Beilatein 18 (3/4), page 3283, and synthesis of quercitrin is described in Beilatein 18 (3/4), 3491. A synthetic product synthesized by the method] may be used. Many flavonol compounds such as quercetin, quercitrin, isoquercitrin, kaempferol, rutin and myricitrin are commercially available and can be used.
[0013]
Stilbene compounds include stilbene and its derivatives. Although the example of a stilbene type compound is given to the following, it is not limited to these. Stilbene (CAS No. 588-59-0) is trans-stilbene (CAS No. 103-30-0) and cis-Stilbene (CAS No. 645-49-8). Yes, both can be used. Moreover, as a stilbene derivative, resveratrol (Resveratrol; CAS No. 501-36-0), resbaratroside (Resveratroside; CAS No. 38963-95-0), triacetylresbaratrol (Triacetylresveratrol; CAS No. 42206-) 94-0), pterostilbene (CAS No. 537-42-8), Rapontin (CAS No. 155-58-8), isolapontin (CAS No. 32727-29-0), Raponpongenin (CAS No. 500-65-2), Isolapontiginin (C AS No. 32507-66-7), pinosylvin (Pinosylvin; CAS No. 102-61-4), pinosylvic acid (Pinosylvic acid; CAS No. 38232-09-6), pinostilbene (Pinostilbene; CAS No. 42438-) 89-1), pinostilbenoside (CAS No. 58762-96-2), picid (CAS No. 27208-80-6) and the like.
[0014]
Although an example is given to the following as a plant containing a stilbene type compound, it is not limited to these. Resveratrol is contained in the limaaceae (Vetrarumum Linn. Subsp. Oxysepalum Hulten) and the like, and Rapontin is contained in the rhododendron family Rheum rhaponticum Linn. Piseid is contained in the genus Itadori (Reynoutria japonica Hout.). Stilbene compounds are known to have actions such as depigmentation, vasodilation, thrombus prevention, mutagenesis inhibition, carcinogenesis inhibition, and antioxidant prevention [Soleas G. et al. J. et al. , Et al. , Clin. Biochem. , 30 (2), 91-113, 1997; Bhat K. et al. P. L. , Et al. , Antioxidid. Redox Signal, 3 (6), 1041-64, 2001]. As a composition useful for the skin, an external preparation for skin that is excellent in whitening effect (Japanese Patent Laid-Open No. 5-271446), an inhibitor of tyrosinase activity (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-335472), an ultraviolet absorber (Japanese Patent No. 2981420), skin desquamation Accelerators and / or epidermal regeneration stimulants (Japanese Patent No. 3204948), anti-glycation agents (JP 2001-58916, JP 2001-253820) and the like are known. The stilbene compound used in the present invention can be synthesized by a known method, for example, by a Wittig reaction between a corresponding phosphonium salt and a corresponding aldehyde (Tetrahedron letters, E. Reimann, 47, 4051). , 1997). Trans-type stilbenes, resvalatrol, lapontin and the like are commercially available and can be used.
[0015]
Vitamin P was isolated from lemon juice, paprika, etc. as an effective component for purpura, and this substance was named Vitamin P because it reduced the permeability of capillaries. Later, it was named Hesperidin. It turned out to be a mixture of rutin (natural drug encyclopedia, edited by Takuo Okuda). Although the example of a vitamin P type compound is given to the following, it is not limited to these. Examples of vitamin P compounds include hesperidin (CAS No. 520-26-3) neohesperidin (Neohesperidin; CAS No. 13241-33-3), hesperitin (CAS No. 31712-49-9), gluco Hesperetin (Glucoshesetin; CAS No. 2500-68-7), Quercetin (Quercetin; CAS No. 117-39-5), Isoquercitrin (CAS No.), Rutin (CAS No. 153-18-) 4), Diosmethin (CAS No. 520-34-3), Eriodictin (CAS No. 480-35-3), Eriodict All (Eriodictyol; CAS No.552-58-9), eriocitrin (Eriocitrin; CAS No.13463-28-0), epicatechin (Epicatechin; CAS No.490-46-0) and the like.
[0016]
Moreover, although an example is given to the following as a plant containing a vitamin P compound, it is not limited to these. Hesperitin can be found in the eggplant family paprika (Capsicum annuum Linn.), Citrus unshu Marc. And lemon [Citrus limon (Linn.) Burm. Rutin is contained in the citrus family Ruta graveolens Linn, the legume family Enzo (Sophora japonica Linn.), The scorpion family buckwheat (Fagopyrumesculentum Moench.), Etc. Thiols include Hypericum electum Thunb., Rhamnus japonica Maxim. Var. Decipeens Maxim. Mahogany of the family (Swietenia mahagoni Jacq.), Pegokino of the family Amanomoaceae (Acacia catech) u Wild.), Eucalyptus gobulus Lab., and the like. Various actions are known for vitamin P compounds.
[0017]
For example, hesperidin has a capillary permeability inhibitory action, hyaluronidase inhibitory action, etc., and is used for the prevention and treatment of cerebral hemorrhage, retinal hemorrhage, arteriosclerosis, purpura, rutin has a capillary permeability inhibitory action, Used to improve bleeding tendency and hypertension, quercitrin has a diuretic action (natural drug encyclopedia, edited by Takuo Okuda). As a composition containing a vitamin P compound useful for the skin, it contains a composition for sebum suppression and acne treatment (Japanese translations of PCT publication No. 8-509224), a combination of vitamin P compounds and an excipient, A composition having an action of reducing the dryness of the skin and reducing the appearance of wrinkles by enhancing differentiation (Japanese Patent Laid-Open No. 9-176008), Vitamin Ps as a plant activator, etc. Skin external preparations having an action such as anti-inflammation and anti-aging including JP-A-9-301880, an intercellular adhesion inhibitor (JP-A-10-330259), a phototoxicity inhibitor (JP-A 2000-319154), A blood circulation improving fiber structure (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-26542) is known. Vitamin P compounds can be synthesized by known methods. Many vitamin P compounds such as hesperidin, hesperitin, quercetin, isoquercitrin, rutin, and epicatechin are commercially available and can be used.
[0018]
The compound in the present invention can be used as a dried product obtained by drying itself and a dissolved product obtained by dissolving them using various solvents. For example, it can be used as a dissolved product using water or an alcohol such as ethanol or methanol, a polyhydric alcohol such as propylene glycol or 1,3-butylene glycol, or an organic solvent such as ether, acetone or ethyl acetate.
[0019]
The compound used in the present invention may be a dried product, an extract or the like obtained by subjecting a plant containing the compound to a treatment such as drying, extraction or purification.
[0022]
A composition comprising one or more compounds selected from silymarin, flavonol compounds, stilbene compounds and vitamin Ps suppresses differentiation of epidermal cells and maintains proliferation, thereby delaying turnover. Prevents, prevents, and improves, prevents the flattening of the epidermis caused by aging and ultraviolet irradiation, and regenerates aging skin.
[0023]
The compound in the present invention can be produced for parenteral cosmetics and oral use.
[0024]
As a cosmetic, the compound in the present invention can be directly or directly added to wheat germ oil or olive oil and used as a cosmetic ingredient to produce a cosmetic.
[0026]
The effective amount of the compound in the composition of the present invention is appropriately selected and determined depending on the preparation method of the compound, the form of the preparation and the like, and is not particularly limited. However, in the case of the compound, 0.001 to 20% by mass is preferable. .
[0027]
The effective dose of the compound in the present invention can be appropriately determined according to the age, weight, symptoms, patient grade, administration route, administration schedule, formulation form, etc. of the user. For example, in the case of the compound according to the present invention, the dry weight can be appropriately adjusted within the range of 0.01 to 10 g per day, and can be administered once or divided into several times.
[0028]
In the composition of the present invention, depending on the application form, oils and fats such as vegetable oil, higher fatty acids, higher alcohols, silicones, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants are appropriately used. Agents, preservatives, sugars, sequestering agents, polymers such as water-soluble polymers, thickeners, powder components, UV absorbers, UV blockers, moisturizers such as hyaluronic acid, perfume, pH adjustment An agent or the like can be contained. Vitamins, skin activators, blood circulation promoters, resident bacteria control agents, active oxygen scavengers, anti-inflammatory agents, whitening agents, bactericides, and other medicinal and physiologically active components can also be included.
[0029]
Examples of oils and fats include camellia oil, evening primrose oil, macadamia nut oil, olive oil, rapeseed oil, corn oil, sesame oil, jojoba oil, germ oil, wheat germ oil, glycerin trioctanoate, and the like, cocoa butter, coconut oil, Hardened coconut oil, palm oil, palm kernel oil, owl, owl kernel oil, hardened oil, hardened castor oil and other solid fats, beeswax, candelilla wax, cotton wax, nutca wax, lanolin, lanolin acetate, liquid lanolin, sugarcane wax, etc. Waxes.
[0030]
Examples of the hydrocarbons include liquid paraffin, squalene, squalane, and microcrystalline wax.
[0031]
Examples of higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA), and the like.
[0032]
Examples of the higher alcohol include linear alcohols such as lauryl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol, and cetostearyl alcohol, and branched chain alcohols such as monostearyl glycerol ether, lanolin alcohol, cholesterol, phytosterol, and octyldodecanol.
[0033]
Examples of silicone include linear polysiloxanes such as dimethylpolysiloxane and methylphenylpolysiloxane, and cyclic polysiloxanes such as decamethylcyclopentasiloxane.
[0034]
Examples of the anionic surfactant include fatty acid salts such as sodium laurate, higher alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, alkyl ether sulfates such as POE lauryl sulfate triethanolamine, N-acyl sarcosine acid, sulfosuccinate , N-acyl amino acid salts and the like.
[0035]
Examples of the cationic surfactant include alkyltrimethylammonium salts such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride.
[0036]
Examples of amphoteric surfactants include betaine surfactants such as alkyl betaines and amide betaines.
[0037]
Examples of nonionic surfactants include sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate and hydrogenated castor oil derivatives.
[0038]
Examples of preservatives include methyl paraben and ethyl paraben.
[0039]
Examples of the sequestering agent include edetates such as disodium ethylenediaminetetraacetate, edetic acid, and sodium edetate.
[0040]
Examples of polymers include gum arabic, gum tragacanth, galactan, guar gum, carrageenan, pectin, agar, quince seed, dextran, pullulan, carboxymethyl starch, collagen, casein, gelatin, methylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose Examples thereof include vinyl polymers such as sodium (CMC), sodium alginate, and carboxyvinyl polymer (such as CARBOPOL).
[0041]
Examples of the thickener include carrageenan, gum tragacanth, quince seed, casein, dextrin, gelatin, CMC, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, guar gum, xanthan gum, bentonite and the like.
[0042]
Examples of the powder component include talc, kaolin, mica, silica, zeolite, polyethylene powder, polystyrene powder, cellulose powder, inorganic white pigment, inorganic red pigment, titanium oxide coated mica, titanium oxide coated talc, and colored titanium oxide coated mica. And organic pigments such as Red No. 201 and Red No. 202.
[0043]
Examples of the ultraviolet absorber include paraaminobenzoic acid, phenyl salicylate, isopropyl paramethoxycinnamate, octyl paramethoxycinnamate, 2,4-dihydroxybenzophenone, and the like.
[0044]
Examples of the ultraviolet blocking agent include titanium oxide, talc, carmine, bentonite, kaolin, and zinc oxide.
[0045]
Examples of humectants include polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,2-pentanediol, glycerin, diglycerin, polyglycerin, xylitol, maltitol, maltose, sorbitol, glucose, fructose. , Sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sodium lactate, pyrrolidone carboxylic acid, cyclodextrin and the like.
[0046]
The medicinal ingredient, for example, vitamin A oil, vitamin A such as retinol, vitamin B ₂ such as riboflavin, B ₆ such as pyridoxine hydrochloride, L- ascorbic acid, L- ascorbic acid phosphoric acid ester, L- Vitamin Cs such as ascorbic acid monopalmitate, L-ascorbic acid dipalmitate, L-ascorbic acid-2-glucoside, pantothenic acids such as calcium pantothenate, vitamin Ds such as vitamin D ₂ and cholecalciferol Vitamins such as vitamin E such as α-tocopherol, tocopherol acetate, DL-α-tocopherol nicotinate; Whitening agents such as placenta extract, glutathione, and Yukinosita extract, skin activators such as royal jelly, beech extract, capsaicin, gingeron, cantalis tincture, ictamol, caffeine, tannic acid, blood circulation promoters such as γ-oryzanol, glycyrrhizic acid Derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, flame retardants such as azulene, amino acids such as arginine, serine, leucine and tryptophan, maltose sucrose condensates of resident bacteria control agents, lysozyme chloride and the like. In addition, chamomile extract, parsley extract, beech extract, wine yeast extract, grapefruit extract, honeysuckle extract, rice extract, grape extract, hop extract, rice bran extract, loquat extract, buckwheat extract, yakuinin extract, assembly extract, merirot extract, birch extract, licorice extract , Peony extract, bonito extract, loofah extract, capsicum extract, lemon extract, gentian extract, perilla extract, aloe extract, rosemary extract, sage extract, thyme extract, tea extract, seaweed extract, cucumber extract, clove extract, carrot extract, Examples include various extracts such as maroni extract, hamamelis extract and mulberry extract.
[0047]
The composition of the present invention can be applied in the form of, for example, a solution such as an aqueous solution, an oil, an emulsion, a suspension, a semi-solid agent such as a gel or a cream, a solid agent such as a powder, a granule, a capsule, a microcapsule, or a solid. It is. It is prepared in these forms by conventionally known methods, and lotions, emulsions, gels, creams, ointments, plasters, haps, aerosols, suppositories, injections, powders, granules, tablets, pills , Various dosage forms such as syrups and lozenges. These can be applied to the body by applying, sticking, spraying, drinking and the like. Among these dosage forms, lotions, emulsions, creams, ointments, plasters, haptics, aerosols and the like are particularly suitable for external preparations for skin.
[0048]
Cosmetics include skin lotions such as lotions, emulsions, creams, packs, makeup base lotions, makeup creams, emulsions, cream-like or ointment-type foundations, lipsticks, eye colors, and cheek colors. Preparations, body creams such as hand creams, leg creams, body lotions, and bath preparations.
[0049]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is further demonstrated, this invention is not limited to these Examples.
[Preparation of reagents]
Biochemical reagent grade dimethyl sulfoxide (DMSO; Wako Pure Chemical), ethanol (99.5 vol / vol%; Wako Pure Chemical), retinoic acid (all-trans-retinoic acid; Wako Pure Chemical), retinol (all- trans-retinol (Wako Pure Chemicals), silymarin (Sigma-Aldrich), isoquercitrin (Isoquercitrin; EXTRASYNTHESE SA), stilbene (trans-Stilbene; sigma-felol; Aldrich), Hesperetin (Hesperetin; Sigma-Aldrich), Soybean Retinine (Soyasaponin; Wako Pure Chemicals) and cinnamic acid (trans-Cinamic acid) d: Sigma-Aldrich). Retinoic acid was dissolved in DMSO to 100 μM and treated at a final concentration of 100 nM. Retinol was dissolved in DMSO to 250 μM and treated at a final concentration of 250 nM. Silymarin, isoquercitrin, stilbene and soy lecithin were dissolved in DMSO to 10 mg / ml and treated at a final concentration of 10 μg / ml. Hesperetin was dissolved in ethanol to 1 mg / ml and treated at a final concentration of 1 μg / ml. Kaempfero and cinnamic acid were dissolved in ethanol to 10 mg / ml and treated at a final concentration of 10 μg / ml.
[0050]
[Culture of normal human epidermal keratinocytes]
Fetus-derived normal human epidermal keratinocytes; NHEK (Asahi Technograss) were cultured in an epidermis keratinocyte medium; KGM (Asahi Technograss) in a 37 ° C.-5% CO ₂ incubator. KGM is an epidermal keratinocyte basal medium containing human epidermal growth factor (0.1 ng / ml), insulin (5.0 μg / ml), hydrocortisone (0.5 μg / ml), gentamicin (50 μg / ml), amphotericin. B (50 μg / ml) and bovine pituitary extract (2 ml) were added. In this experiment, cells having passage numbers 3 to 5 were used.
[0051]
[Evaluation of morphological changes of epidermal keratinocytes by each compound]
NHEK was suspended in KGM so as to be 5 × 10 ⁴ / ml, seeded in a 6-well plate at 4 ml / well, and cultured for 24 hours to attach the cells to the plate. KGM supplemented with each compound was treated with 4 ml / well, and cultured for 8 to 10 days while changing the medium every 2 days. Morphological observation was performed under a microscope every day, and when the untreated control cells treated with DMSO or ethanol showed differentiation-like morphological changes, photographs were taken and the culture was terminated.
[0052]
The results are shown in FIG. When silymarin, isoquercitrin, stilbene, kaempferol, and hesperetin were treated, differentiation-like morphological changes were suppressed and a growth-like morphology was maintained as compared to untreated controls treated with DMSO or ethanol. Similarly, retinoic acid and retinol used as positive controls also suppressed differentiation-like morphological changes and maintained a growth-like morphology as compared to untreated controls treated with DMSO. On the other hand, when soy lecithin and cinnamic acid were treated, like the untreated control treated with DMSO or ethanol, differentiation-like morphological changes were shown.
[0053]
[Evaluation of proliferation maintenance effect of each compound by epidermal keratinocytes]
NHEK having undergone a morphological change as seen in FIG. 1 was peeled off from the plate by trypsin treatment, and then suspended in KGM to 2.5 × 10 ⁴ / ml. The cell suspension was seeded in a 24-well plate at 2 ml / well and cultured for 8 days while changing the medium every 2 days. After culturing, NHEK was peeled off from the plate by trypsin treatment, and the number of cells was measured with a Coulter counter (Beckman Coulter). The number of samples treated with each compound was 3, and the average and standard deviation were calculated and graphed.
[0054]
The results are shown in FIG. When treated with silymarin, isoquercitrin, stilbene, kaempferol, and hesperetin, the cell growth rate was significantly promoted compared to the untreated control treated with DMSO or ethanol. Similarly, retinoic acid and retinol, which were used as positive controls, also significantly promoted the cell growth rate compared to the DMSO-treated untreated control. On the other hand, when soy lecithin and catechin were treated, the cell growth rate was comparable to that of the untreated control treated with DMSO or ethanol.
[0055]
Below, the formulation example of this invention is shown.
[ Reference Formulation Example 1] Cream A cream was prepared according to the following formulation (unit: mass%).

[Production Method] The above components (1) to (10) are heated and dissolved at 80 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients (11) to (13) are heated and dissolved at 70 ° C. to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was gradually added to the oil phase to emulsify, cooled to 40 ° C. with stirring, and further cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a cream.
[0056]
[Prescription Example 2] Cream A cream was produced according to the following formulation (unit: mass%).
(1) Stearyl alcohol 6.0
(2) Stearic acid 2.0
(3) Hydrogenated lanolin 4.0
(4) Squalane 9.0
(5) Octyldodecanol 10.0
(6) POE (25) cetyl alcohol ether 3.0
(7) Glycerol monostearate 2.0
(8) Isoquercitrin 0.1
(9) Preservative appropriate amount (10) perfume appropriate amount (11) 1, 3 butylene glycol 6.0
(12) PEG 1500 4.0
(13) Purified water Residue [Production method] The above components (1) to (10) are dissolved by heating at 80 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients (11) to (13) are heated and dissolved at 70 ° C. to obtain an aqueous phase. The aqueous phase was gradually added to the oil phase to emulsify, cooled to 40 ° C. with stirring, and further cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a cream.
[0057]
[ Reference Formulation Example 3] Tablets Tablets were produced according to the following formulation (unit: mass%).
(1) Silymarin 20.0
(2) Lactose 65.0
(3) Cornstarch 14.0
(4) Guar gum 1.0
[0058]
[ Reference Formulation Example 4] Tablets Tablets were produced according to the following formulation (unit: mass%).
(1) Hesperetin 20.0
(2) Lactose 65.0
(3) Cornstarch 14.0
(4) Guar gum 1.0
[0059]
【The invention's effect】
As described above, the composition of the present invention containing stilbene prevents epidermal cell differentiation and maintains proliferation, thereby preventing, preventing and improving delay of turnover, and flattened by aging. Can maintain a youthful skin condition without wrinkles or sagging.
[Brief description of the drawings]
BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the inhibitory action of each compound on differentiation-like morphological changes in keratinocytes.
FIG. 2 is a graph showing the effect of maintaining the proliferation of epidermal keratinocytes by each compound.

Claims

A composition for preventing skin aging comprising stilbene .

A composition for suppressing epidermal cell differentiation, comprising the composition according to claim 1.

A composition for preventing or improving turnover delay, comprising the composition according to claim 1 .

The composition according to any one of claims 1 to 3, which is for external use on the skin.