JP5647428B2 - Silybin glycoside aqueous solution and external composition for skin - Google Patents
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Description
本発明は、シリビン溶解技術及びその溶解液の利用技術に関する。 The present invention relates to a silybin dissolution technique and a utilization technique of the solution.
シリマリンはＩ型コラーゲン産生促進作用、エラスチン産生促進作用（特許文献１：ＷＯ２００４／８５４２９号公報）、表皮細胞分化抑制作用（特許文献２：特開２００４−９１３９７号公報）、光老化防止作用（特許文献３：特開２００６−２６５１８６号公報）、異常タンパク質除去作用（特許文献４：特開２００７−９９６５０号公報）を有することが知られている。
一方、シリビンは、水、油にはほとんど溶解しないため、皮膚外用剤等の組成物に配合し難いという課題点を有しており、多価アルコール、界面活性剤、強塩基を用いて分散する技術（特許文献５：特開２００６−８９４１８号公報）、リン脂質、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリンを用いて分散する技術（特許文献６：特開２００６−２８２５６８号公報）が開示されている。
しかしながら、これらの技術を用いると処方設計上の制約がある。
シリビンのグルコース配糖体、ガラクトース配糖体、ラクトース配糖体、マルトース配糖体が、シリビンと比べて水溶性に優れることが知られている（非特許文献１：Kosina P.et al.,Phytother. Res. 16,S33-S39(2002)参照）。
Silymarin promotes type I collagen production, elastin production (Patent Document 1: WO 2004/85429), epidermal cell differentiation inhibitory action (Patent Document 2: JP 2004-91397), photoaging prevention action (patent) Document 3: Japanese Patent Laid-Open No. 2006-265186) and abnormal protein removing action (Patent Document 4: Japanese Patent Laid-Open No. 2007-99650) are known.
On the other hand, since silybin is hardly soluble in water and oil, it has a problem that it is difficult to mix in a composition such as an external preparation for skin, and is dispersed using a polyhydric alcohol, a surfactant, or a strong base. A technique (Patent Document 5: JP-A 2006-89418), a technique of dispersing using phospholipid, polyglycerin fatty acid ester, and glycerin (Patent Document 6: JP-A 2006-282568) are disclosed.
However, there are restrictions on formulation design using these techniques.
It is known that glucose glycosides, galactose glycosides, lactose glycosides, and maltose glycosides of silybin are superior in water solubility compared to silybin (Non-patent Document 1: Kosina P. et al., Phytother. Res. 16, S33-S39 (2002)).
本出願人は、シリビン配糖体の研究を継続しており、シリビン配糖体を含有し、シワ形成抑制効果、表皮角化細胞分化抑制効果、Ｉ型コラーゲン産生促進効果を有する皮膚外用組成物を特許出願している（特願２００８−１４３６１）。
本発明者は、シリビン配糖体を皮膚外用剤に配合した際に、シリビン配糖体溶液の経時的な褐変の問題に直面した。
The present applicant has continued research on silybin glycosides, and contains a silybin glycoside, and has an effect of suppressing wrinkle formation, an effect of suppressing differentiation of epidermal keratinocytes, and an effect of promoting type I collagen production. (Patent application No. 2008-14361).
The present inventor faced the problem of browning of the silybin glycoside solution over time when silybin glycoside was blended in the external preparation for skin.
本発明は、着色安定性に優れたシリビン配糖体溶液を開発することを課題とする。 This invention makes it a subject to develop the silybin glycoside solution excellent in coloring stability.
本願発明の主な構成は、次のとおりである。
１．ポリオキシアルキレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、１，３−ブタンジオールからなる群から選ばれる１種又は２種以上とシリビン配糖体としてシリビンマルトシド又はシリビンラクトシドを含有することを特徴とするシリビン配糖体水溶液。
２．シリビン配糖体としてシリビンマルトシド又はシリビンラクトシドを、ポリオキシプロピレン基を有するポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシプロピレンソルビトールからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する水溶液に溶解したことを特徴とするシリビン配糖体水溶液。
３．１．又は２．に記載のシリビン配糖体水溶液を含有する皮膚外用剤。
４．１．又は２．に記載のシリビン配糖体水溶液を含有するシワ形成抑制剤。
The main configuration of the present invention is as follows.
1. One or two selected from the group consisting of polyoxyalkylene diglyceryl ether, dipropylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-pentanediol, polyethylene glycol, polyoxyethylene methyl glucoside, 1,3-butanediol A silybin glycoside aqueous solution characterized by containing silybin maltoside or silybin lactoside as a species and silybin glycoside.
2. Silybin maltoside or silybin lactoside as a silybin glycoside, polyoxypropylene diglyceryl ether having a polyoxypropylene group , dipropylene glycol, polypropylene glycol, polyoxypropylene methyl glucoside, polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin An aqueous solution of silybin glycoside, which is dissolved in an aqueous solution containing one or more selected from the group consisting of polyoxypropylene glyceryl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, and polyoxypropylene sorbitol .
3.1. Or 2. An external preparation for skin containing the aqueous silybin glycoside solution described in 1.
4.1. Or 2. The wrinkle formation inhibitor containing the silybin glycoside aqueous solution of description.
ポリオキシアルキレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、１，３−ブタンジオールのいずれかを配合することにより、経時的な褐変を抑えることができる安定したシリビン配糖体水溶液を実現することができた。また、ポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシプロピレンソルビトールなどのポリオキシプロピレン基を有する化合物を配合することにより、経時的な褐変を抑えることができる安定したシリビン配糖体水溶液を実現することができた。
安定した長期保存及び透明性に優れたシリビン高濃度水溶液が実現できたので、水溶液を使用した皮膚外用剤や化粧料などの剤型へ、実用的な適用範囲を拡大することができた。
即ち、
１．溶解性の高いシリビン配糖体を用いることにより、シリビンの作用機序を向上させた皮膚外用組成物、シワ形成抑制剤、表皮角化細胞分化抑制剤、老化防止用皮膚外用組成物、Ｉ型コラーゲン産生促進剤、日焼けによる肌荒れ改善剤を提供することが可能となった。特に、水溶解性が高く、安全性、低刺激性、使用範囲が向上する。
２．特に、シリビン配糖体として、化学式（１）に示されるシリビンマルトシドが有効である。
３．本発明で用いるシリビン配糖体は水溶性が高く、水溶液タイプの剤型として利用できる。化粧水、ジェル状美容液、乳液、クリーム、パック等の皮膚外用組成物、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状のファンデーションといったメイクアップ皮膚外用組成物、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用皮膚外用組成物、入浴剤等とすることができる。
４．本発明で用いるシリビン配糖体は、乳液やクリームなどでも、水性部分に高配合することができる。
By blending any of polyoxyalkylene diglyceryl ether, dipropylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-pentanediol, polyethylene glycol, polyoxyethylene methyl glucoside, 1,3-butanediol, A stable aqueous solution of silybin glycoside that can suppress browning was realized. Also, polyoxypropylene diglyceryl ether, dipropylene glycol, polypropylene glycol, polyoxypropylene methyl glucoside, polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin, polyoxypropylene glyceryl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxy By adding a compound having a polyoxypropylene group such as propylene sorbitol, it was possible to realize a stable aqueous solution of silybin glycoside capable of suppressing browning over time.
Since a stable high-concentration aqueous solution of silybin excellent in long-term storage and transparency could be realized, the practical application range could be expanded to dosage forms such as skin external preparations and cosmetics using the aqueous solution.
That is,
1. The composition for external use of skin with improved action mechanism of silybin by using highly soluble silybin glycoside, wrinkle formation inhibitor, epidermal keratinocyte differentiation inhibitor, composition for external application of skin to prevent aging, type I It has become possible to provide a collagen production promoter and an agent for improving rough skin caused by sunburn. In particular, water solubility is high, and safety, hypoallergenicity, and use range are improved.
2. In particular, silybin maltoside represented by the chemical formula (1) is effective as a silybin glycoside.
3. The silybin glycoside used in the present invention has high water solubility and can be used as an aqueous solution type dosage form. Skin external composition such as lotion, gel-like serum, milky lotion, cream, pack, makeup base external lotion such as makeup base lotion, makeup cream, emulsion or creamy foundation, hand cream, leg cream, It can be used as an external composition for body skin such as a body lotion, a bath agent or the like.
4). The silybin glycoside used in the present invention can be highly blended in the aqueous part even in a milky lotion or cream.
本発明のシリビン配糖体水溶液は、ポリオキシアルキレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、１，３−ブタンジオールのいずれかを含有する水溶液にシリビン配糖体が溶解しているものである。
また、本発明のシリビン配糖体水溶液は、ポリオキシプロピレン基を有する化合物を含有する水溶液にシリビン配糖体が溶解しているものである。ポリオキシプロピレン基を有する化合物としては、例えば、ポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシプロピレンソルビトールが挙げられる。
シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２２８８８−７０−６）は、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｉｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ Ｇａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳ Ｎｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの一種である。マリアアザミから抽出されるフラボノリグナンはシリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．６５６６６−０７−１）の総称で呼ばれ、シリビン以外に、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．７２５８１−７１−６）などが含まれている。
シリビンはシリマリンからクロマトグラフィーを用いて単離することが可能であり、また、試薬を購入して入手することが可能である。
The silybin glycoside aqueous solution of the present invention comprises polyoxyalkylene diglyceryl ether, dipropylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-pentanediol, polyethylene glycol, polyoxyethylene methyl glucoside, 1,3-butanediol. The silybin glycoside is dissolved in an aqueous solution containing any of the above.
Moreover, the silybin glycoside aqueous solution of the present invention is one in which the silybin glycoside is dissolved in an aqueous solution containing a compound having a polyoxypropylene group. Examples of the compound having a polyoxypropylene group include polyoxypropylene diglyceryl ether, dipropylene glycol, polypropylene glycol, polyoxypropylene methyl glucoside, polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin, polyoxypropylene glyceryl ether, polyoxypropylene Examples thereof include oxyethylene polyoxypropylene alkyl ether and polyoxypropylene sorbitol.
Silybin (CAS No. 22888-70-6) is a flavono extracted from the Asteraceae Maria Thistle (scientific name Silibam marianam Gaertn, also known as thistle, giant thistle, milk thistle; CAS No. 84604-20-6). It is a kind of lignan. Flavonolignans extracted from Maria thistle are collectively called Silymarin (CAS No. 65666-07-1), and in addition to Silybin, Silydianin (CAS No. 29782-68-1), Silychristin (Silichristin). CAS No. 33889-69-9), isosilybin (CAS No. 72581-71-6) and the like.
Silybin can be isolated from silymarin using chromatography, and a reagent can be purchased and obtained.
本発明に用いるシリビン配糖体は文献（Kren V. et al., J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2467-2474(1997)）に従って、ルイス酸を触媒として、シリビンにアセチル基で水酸基を保護した糖を結合し、脱アセチル化することにより調製できる。この反応系ではシリマリンの第一級アルコールの水酸基に糖が選択的にグリコシド結合する。 According to the literature (Kren V. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,2467-2474 (1997)), the silybin glycoside used in the present invention is a hydroxyl group with an acetyl group as a catalyst using Lewis acid. It can be prepared by linking a protected sugar and deacetylating it. In this reaction system, a sugar is selectively glycosidic bonded to the hydroxyl group of the primary alcohol of silymarin.
シリビンに、ルイス酸を触媒として、パーアセチルマルトースを反応させてグリコシド結合を生成し、脱アセチル化することにより、式（１）のシリビンマルトシドが得られる。 Silybin is reacted with peracetyl maltose using Lewis acid as a catalyst to form a glycosidic bond and deacetylated to obtain silybin maltoside of the formula (1).
具体的には、以下の手順によりシリビンマルトシドを合成できる。
〔シリビンマルトシドの合成〕
Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈの方法に従ってシリビンマルトシドを合成した。
シリビン（３．０ｇ、６．２ｍｏｌ）とオクタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マルトース（６．３ｇ、９．２ｍｏｌ）とを１８０ｍｌのジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）の溶媒中で、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体（１．１４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を窒素存在下、室温で１９時間攪拌反応させた。反応終了後、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５０ｍｌジクロロメタンで２回抽出処理し、無水硫酸ナトリウム処理後に抽出溶媒をエバポレーターにて除去した。
トリエチルアミン−メタノール−水（１：８：１）を３５℃３０時間反応させたのち、エバポレーターにより溶媒を除去した。BONDESIL-C18(Varian)を用いて精製を行い、シリビンマルトシド（１．０ｇ, 収率２０％）を得た。得られたシリビンマルトシドをＭＳスペクトルで確認し、［Ｍ＋Ｈ］＋：８０７．５のピークを検出した。
Specifically, silybin maltoside can be synthesized by the following procedure.
(Synthesis of silybin maltoside)
Silybin maltoside was synthesized according to the method of Helferich.
Silybin (3.0 g, 6.2 mol) and octa-O-acetyl-D-maltose (6.3 g, 9.2 mol) in 180 ml dichloromethane-acetonitrile (1: 1, v / v) solvent, Boron trifluoride dimethyl ether complex (1.14 ml, 12.4 mmol) was stirred and reacted at room temperature for 19 hours in the presence of nitrogen. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added while cooling with ice, and the mixture was extracted twice with 150 ml of dichloromethane. After the anhydrous sodium sulfate treatment, the extraction solvent was removed with an evaporator.
After reacting triethylamine-methanol-water (1: 8: 1) at 35 ° C. for 30 hours, the solvent was removed by an evaporator. Purification was performed using BONDESIL-C18 (Varian) to obtain silybin maltoside (1.0 g, yield 20%). The obtained silybin maltoside was confirmed by MS spectrum, and a peak of [M + H] + : 807.5 was detected.
シリビンに、ルイス酸を触媒として、パーアセチルラクトースを反応させてグリコシド結合を生成し、脱アセチル化することにより、式（２）のシリビンラクトシドが得られる。 Silybin is reacted with peracetyl lactose using a Lewis acid as a catalyst to form a glycoside bond and deacetylated to obtain silybin lactoside of formula (2).
具体的には、以下の手順によりシリビンラクトシドを合成できる。
〔シリビンラクトシドの合成〕
Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈの方法に従ってシリビンラクトシドを合成した。
シリビン（３．０ｇ、６．２ｍｏｌ）とオクタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ラクトース（６．３ｇ、９．２ｍｏｌ）とを１８０ｍｌのジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）の溶媒中で、三ふっ化ほう素ジメチルエーテル錯体（１．１４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を窒素存在下、室温で１９時間攪拌反応させた。反応終了後、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５０ｍｌジクロロメタンで２回抽出処理し、無水硫酸ナトリウム処理後に抽出溶媒をエバポレーターにて除去した。
トリエチルアミン−メタノール−水（１：８：１）を３５℃３０時間反応させたのち、エバポレーターにより溶媒を除去した。BONDESIL-C18(Varian)を用いて精製を行い、シリビンラクトシド（１．０ｇ, 収率２０％）を得た。得られたシリビンラクトシドをＭＳスペクトルで確認し、［Ｍ＋Ｈ］＋：８０７．５のピークを検出した。
Specifically, silybin lactoside can be synthesized by the following procedure.
(Synthesis of silybin lactoside)
Silybin lactoside was synthesized according to the method of Helferich.
Silybin (3.0 g, 6.2 mol) and octa-O-acetyl-D-lactose (6.3 g, 9.2 mol) in 180 ml dichloromethane-acetonitrile (1: 1, v / v) solvent, Boron trifluoride dimethyl ether complex (1.14 ml, 12.4 mmol) was stirred and reacted at room temperature for 19 hours in the presence of nitrogen. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added while cooling with ice, and the mixture was extracted twice with 150 ml of dichloromethane. After the anhydrous sodium sulfate treatment, the extraction solvent was removed with an evaporator.
After reacting triethylamine-methanol-water (1: 8: 1) at 35 ° C. for 30 hours, the solvent was removed by an evaporator. Purification was performed using BONDESIL-C18 (Varian) to obtain silybinlactoside (1.0 g, yield 20%). The obtained silybin lactoside was confirmed by MS spectrum, and a peak of [M + H] + : 807.5 was detected.
本発明のシリビン配糖体を有効成分とするシワ形成抑制剤としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等のシワ改善用皮膚外用組成物、シワ改善用の医薬部外品、シワ改善用医薬品が挙げられる。乳液やクリームであっても、水性部分にシリビン配糖体を高濃度で配合することができる。 The wrinkle formation inhibitor comprising the silybin glycoside of the present invention as an active ingredient includes a skin external composition for improving wrinkles such as lotion, emulsion, cream and pack, a quasi-drug for improving wrinkles, and a wrinkle improving pharmaceutical Is mentioned. Even in the case of milky lotion or cream, silybin glycoside can be blended at a high concentration in the aqueous part.
本発明のシリビン配糖体を有効成分とする表皮角化細胞分化抑制剤は、表皮角化細胞の分化を抑制し、増殖を維持し、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされる表皮の偏平化を防ぎ、老化した皮膚を再生する作用を有するので、老化防止用皮膚外用組成物として用いることができる。
本発明の、シリビン配糖体を有効成分とするＩ型コラーゲン産生促進剤は、皮膚のはりや弾力性を向上させ、しわやたるみを予防、防止、改善することが期待できるので、老化防止用皮膚外用組成物として用いることができる。
The epidermal keratinocyte differentiation inhibitor comprising the silybin glycoside of the present invention as an active ingredient suppresses differentiation of epidermal keratinocytes, maintains proliferation, prevents, prevents, and improves turnover delay, aging It prevents skin flattening caused by UV irradiation and regenerates aging skin, so that it can be used as an anti-aging skin external composition.
The type I collagen production promoter comprising the silybin glycoside of the present invention as an active ingredient can be expected to improve skin elasticity and elasticity and prevent, prevent and improve wrinkles and sagging. It can be used as a composition for external use on the skin.
本発明に用いるポリオキシアルキレンジグリセリルエーテルは、ジグリセリンに酸化アルキレンを付加重合して得られる化合物である。
ポリオキシアルキレンジグリセリルエーテルとしては、ジグリセリンに酸化プロピレンを付加重合したポリオキシプロピレンジグリセリルエーテル、ジグリセリンに酸化エチレンを付加重合したポリオキシエチレンジグリセリルエーテル等が挙げられる。
ポリオキシプロピレンジグリセリルエーテルは市販品を用いることができる。市販品としては、阪本薬品工業株式会社製ＳＹ−ＤＰ４（表示名称ＰＰＧ−４ジグリセリル：ジグリセリンへの酸化プロピレンの平均付加モル数が４）、ＳＹ−ＤＰ９（表示名称ＰＰＧ−９ジグリセリル：ジグリセリンへの酸化プロピレンの平均付加モル数が９）、ＳＹ−ＤＰ１４Ｔ（表示名称ＰＰＧ−１４ジグリセリル：ジグリセリンへの酸化プロピレンの平均付加モル数が１４）、ＳＣ−Ｐ４００、ＳＣ−Ｐ７５０、ＳＣ−Ｐ１０００、日油株式会社製ユニルーブＤＧＰ−７００（表示名称ＰＰＧ−９ジグリセリル：ジグリセリンへの酸化プロピレンの平均付加モル数が９）、ＤＧＰ−９５０（表示名称ＰＰＧ−１４ジグリセリル：ジグリセリンへの酸化プロピレンの平均付加モル数が１４）等が挙げられる。
ポリオキシエチレンジグリセリルエーテルは市販品を用いることができる。市販品としては、阪本薬品工業株式会社製ＳＣ−Ｅ４５０、ＳＣ−Ｅ７５０、ＳＣ−Ｅ１０００等が挙げられる。
本発明に用いるポリオキシプロピレンメチルグルコシドは、メチルグルコシドのポリプロピレングリコールエーテルであり、ＣＨ３（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）（ＯＣ（ＣＨ３）ＨＣＨ２）ｎＯＨで表される。ポリオキシプロピレンメチルグルコシドは、市販品を用いることができる。例えば日油製マクビオブライドＭＧ−１０Ｐ（ＰＯＰ(１０)メチルグルコシド 表示名称ＰＰＧ−１０メチルグルコース：エーテル結合しているポリプロピレングリコールの鎖長ｎの平均は１０）、マクビオブライドＭＧ−２０Ｐ（ＰＯＰ(２０)メチルグルコシド 表示名称ＰＰＧ−２０メチルグルコース：エーテル結合しているポリプロピレングリコールの鎖長ｎの平均は２０）、ノベオン製ＧＬＵＣＡＭ Ｐ−１０（ＰＯＰ(１０)メチルグルコシド 表示名称ＰＰＧ−１０メチルグルコース）、ＧＬＵＣＡＭ Ｐ−２０（ＰＯＰ(２０)メチルグルコシド 表示名称ＰＰＧ−２０メチルグルコース）が挙げられる。
本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリンは、グリセリンの全てのヒドロキシ基にエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドを付加して得られる化合物であり、市販品を用いることができる。例えば日油製ウィルブライドＳ−７５３（表示名称ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン）が挙げられる。
本発明に用いるポリオキシプロピレングリセリルエーテルは、グリセリンのポリプロプレングリコールエーテルであり、Ｃ３Ｈ７Ｏ２（ＯＣ（ＣＨ３）ＨＣＨ２）ｎＯＨで表される。ポリオキシプロピレングリセリルエーテルは、市販品を用いることができる。例えば日油製ユニオールＴＧ−１０００（表示名称ＰＰＧ−１６グリセリル：エーテル結合しているポリプロピレングリコールの鎖長ｎの平均は１６）、ユニオールＳＧＰ−６５（表示名称ＰＰＧ−８グリセリル：エーテル結合しているポリプロピレングリコールの鎖長ｎの平均は８）、ユニオールＴＧ−１５００（表示名称ＰＰＧ−２４グリセリル：エーテル結合しているポリプロピレングリコールの鎖長ｎの平均は２４）等が挙げられる。
本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルは、高級アルコールにエチレンオキシドとプロピレンオキシドを付加したエーテルで、Ｒ−（ＯＣ（ＣＨ３）ＣＨ２）Ｘ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ＹＯＨで表される。市販品を用いることができる。例えば日光ケミカルズ社製ＰＥＮ−４６２０（ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(６)デシルテトラデシルエーテル 表示名称ＰＰＧ−６デシルテトラデセス−２０：デシルテトラデカノールに平均６モルのプロピレンオキシドと平均２０モルのエチレンオキシドを付加重合した化合物）、ＰＥＮ−４６１２（ＰＯＥ(１２)ＰＯＰ(６)デシルテトラデシルエーテル 表示名称ＰＰＧ−６デシルテトラデセス−１２：デシルテトラデカノールに平均６モルのプロピレンオキシドと平均１２モルのエチレンオキシドを付加重合した化合物）、ＰＥＮ−４６３０（ＰＯＥ(３０)ＰＯＰ(６)デシルテトラデシルエーテル 表示名称ＰＰＧ−６デシルテトラデセス−３０：デシルテトラデカノールに平均６モルのプロピレンオキシドと平均３０モルのエチレンオキシドを付加重合した化合物）、日油製ユニルーブ５０ＭＴ−２２００Ｂ（ＰＯＥ(２４)ＰＯＰ(１３)デシルテトラデシルエーテル 表示名称ＰＰＧ−１３デシルテトラデセス−２４：デシルテトラデカノールに平均１３モルのプロピレンオキシドと平均２４モルのエチレンオキシドを付加重合した化合物）、ユニルーブ５０ＭＴ−２０００Ｂ（ＰＯＥ(１０)ＰＯＰ(２０)デシルテトラデシルエーテル 表示名称ＰＰＧ−２０デシルテトラデセス−１０：デシルテトラデカノールに平均２０モルのプロピレンオキシドと平均１０モルのエチレンオキシドを付加重合した化合物）等が挙げられる。
本発明に用いるポリオキシプロピレンソルビトールはソルビトールのポリプロピレングリコールエーテルである。市販品を用いることができ、例えば日油製ユニオールＨＳ−１６００Ｄ（ＰＯＰ(２５)ソルビトール 表示名称ＰＰＧ−２５ソルビトール：プロピレンオキシドの平均付加モル数は２５）が挙げられる。
The polyoxyalkylene diglyceryl ether used in the present invention is a compound obtained by addition polymerization of alkylene oxide to diglycerin.
Examples of the polyoxyalkylene diglyceryl ether include polyoxypropylene diglyceryl ether obtained by addition polymerization of propylene oxide to diglycerin, polyoxyethylene diglyceryl ether obtained by addition polymerization of ethylene oxide to diglycerin, and the like.
A commercially available product can be used as polyoxypropylene diglyceryl ether. Examples of commercially available products include SY-DP4 (display name: PPG-4 diglyceryl: the average number of moles of propylene oxide added to diglycerin is 4), SY-DP9 (display name: PPG-9 diglyceryl: The average addition mole number of propylene oxide to diglycerin is 9), SY-DP14T (the display name PPG-14 diglyceryl: the average addition mole number of propylene oxide to diglycerin is 14), SC-P400, SC-P750, SC-P1000, NOF Corporation Unilube DGP-700 (display name PPG-9 diglyceryl: the average number of moles of propylene oxide added to diglycerin is 9), DGP-950 (display name PPG-14 diglyceryl: di An average addition mole number of propylene oxide to glycerin is 14).
A commercial item can be used for polyoxyethylene diglyceryl ether. As a commercial item, Sakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. SC-E450, SC-E750, SC-E1000, etc. are mentioned.
The polyoxypropylene methyl glucoside used in the present invention is a methyl glycolside polypropylene glycol ether and is represented by CH 3 (C 6 H 10 O 5 ) (OC (CH 3 ) HCH 2 ) n OH. A commercially available product can be used as polyoxypropylene methyl glucoside. For example, NOF's Macbiobride MG-10P (POP (10) methyl glucoside Display name PPG-10 Methylglucose: The average chain length n of polypropylene glycol bonded with ether is 10), Macbiobride MG-20P (POP (20) Methylglucoside Display name PPG-20 Methylglucose: The average chain length n of polypropylene glycol having an ether bond is 20), GLUCAM P-10 (POP (10) methylglucoside Display name PPG-10 methylglucose manufactured by Noveon) ), GLUCAM P-20 (POP (20) methylglucoside, designated name PPG-20 methylglucose).
The polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin used in the present invention is a compound obtained by adding ethylene oxide, propylene oxide, butylene oxide to all hydroxy groups of glycerin, and commercially available products can be used. For example, NOF Wilbride S-753 (display name PEG / PPG / polybutylene glycol-8 / 5/3 glycerin) can be mentioned.
The polyoxypropylene glyceryl ether used in the present invention is a polypropylene glycol ether of glycerin and is represented by C 3 H 7 O 2 (OC (CH 3 ) HCH 2 ) n OH. A commercial item can be used for polyoxypropylene glyceryl ether. For example, NOF UNIOR TG-1000 (display name PPG-16 glyceryl: the average chain length n of polypropylene glycol having an ether bond is 16), UNIOL SGP-65 (display name PPG-8 glyceryl: ether bond) The average chain length n of polypropylene glycol is 8), Uniol TG-1500 (display name PPG-24 glyceryl: the average of chain length n of polypropylene glycol having an ether bond is 24), and the like.
The polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether used in the present invention is an ether obtained by adding ethylene oxide and propylene oxide to a higher alcohol, and is represented by R- (OC (CH 3 ) CH 2 ) X (OCH 2 CH 2 ) Y OH. The Commercial products can be used. For example, PEN-4620 (POE (20) POP (6) decyl tetradecyl ether) manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. Display name: PPG-6 decyl tetradeces-20: An average of 6 mol of propylene oxide and an average of 20 mol of ethylene oxide in decyl tetradecanol PEN-4612 (POE (12) POP (6) decyltetradecyl ether) Display name PPG-6decyltetradeces-12: 6 mol of propylene oxide and 12 mol on average in decyltetradecanol PEN-4630 (POE (30) POP (6) decyltetradecyl ether) Display name PPG-6decyltetradeceth-30: average of 6 moles of propylene oxide and average on decyltetradecanol 30 moles of ethylene oxide added weight Compound, NOF UNILUBE 50MT-2200B (POE (24) POP (13) decyl tetradecyl ether) Display name PPG-13 decyl tetradeces-24: average 13 moles of propylene oxide and 24 on average Compound obtained by addition polymerization of moles of ethylene oxide), Unilube 50MT-2000B (POE (10) POP (20) decyltetradecyl ether) Display name PPG-20decyltetradeces-10: 20 moles of propylene oxide on average in decyltetradecanol And compounds obtained by addition polymerization of an average of 10 moles of ethylene oxide).
The polyoxypropylene sorbitol used in the present invention is a polypropylene glycol ether of sorbitol. Commercially available products can be used, and examples include NOF UNIOL HS-1600D (POP (25) sorbitol, display name PPG-25 sorbitol: the average added mole number of propylene oxide is 25).
本発明に用いるジプロピレングリコール（ＤＰＧ）、１，２−ヘキサンジオール（１，２−ＨＤ）、１，２−ペンタンジオール（１，２−ＰＤ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ４０００）、ポリオキシエチレンメチルグルコシド（メチルグルセス−１０）、１，３−ブタンジオールはいずれも化粧品原料として汎用されている。
市販品としては、例えば、１，２−ヘキサンジオールは株式会社感光社製ＫＭＯ−６等を用いることができる。１，２−ペンタンジオールはシムライズ株式会社製ハイドロライト−５等を用いることができる。ポリエチレングリコールは東邦化学工業株式会社製ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ４０００等を用いることができる。ポリオキシエチレンメチルグルコシドは日本ルーブリゾール株式会社製グルカムＥ−１０、日油株式会社製マグビオブライドＭＧ−１０Ｅ等を用いることができる。
Dipropylene glycol (DPG), 1,2-hexanediol (1,2-HD), 1,2-pentanediol (1,2-PD), polyethylene glycol (PEG1540, PEG4000), polyoxyethylene used in the present invention Both methylglucoside (methylgluces-10) and 1,3-butanediol are widely used as cosmetic raw materials.
As a commercially available product, for example, KMO-6 manufactured by Photographic Co., Ltd. can be used as 1,2-hexanediol. As 1,2-pentanediol, Hydrolite-5 manufactured by Simrise Co., Ltd. can be used. As polyethylene glycol, PEG1540, PEG4000, etc. manufactured by Toho Chemical Industry Co., Ltd. can be used. As polyoxyethylene methyl glucoside, Gurucam E-10 manufactured by Nippon Lubrizol Co., Ltd., Magbiobride MG-10E manufactured by NOF Corporation, etc. can be used.
本発明のシリビン配糖体水溶液を含有する皮膚外用剤は、化粧料、医薬部外品、医薬品として用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、溶液のみならず、乳化組成物であってもよい。乳化組成物は水中油型、油中水型のいずれにも適用できる。具体的には、化粧水、乳液、クリーム、美容液、パック等の剤型とすることができる。
本発明の皮膚外用剤には、油剤、界面活性剤、防腐剤、多価アルコール、エタノール、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。また、ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
The external preparation for skin containing the aqueous silybin glycoside solution of the present invention can be used as cosmetics, quasi drugs, and pharmaceuticals. The skin external preparation of the present invention may be not only a solution but also an emulsified composition. The emulsified composition can be applied to either an oil-in-water type or a water-in-oil type. Specifically, it can be made into dosage forms such as lotion, milky lotion, cream, cosmetic liquid and pack.
The skin external preparation of the present invention includes oils, surfactants, preservatives, polyhydric alcohols, ethanol, sugars, sequestering agents, polymers such as water-soluble polymers, thickeners, powder components, ultraviolet rays. Absorbers, ultraviolet blocking agents, humectants, fragrances, pH adjusters, and the like can be included. In addition, vitamins, skin activators, blood circulation promoters, resident bacteria control agents, active oxygen scavengers, anti-inflammatory agents, whitening agents, bactericides, and other medicinal components and physiologically active components can also be contained.
１．０質量％相当量のシリビンマルトシド（岩城製薬社製）を５０質量％相当量の以下の１６種類の親水性溶媒（グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン４量体、ポリグリセリン１０量体、ポリグリセリン６量体、１，３−プロパンジオール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ＰＯＥ(１０)メチルグルコシド（ポリオキシエチレンメチルグルコシド）、ＰＥＧ１５４０（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール）、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ジプロピレングリコール、ＳＹ−ＤＰ１４Ｔ（ＰＰＧ−１４ジグリセリル：ポリオキシエチレンジグリセリルエーテル ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で１４モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物）、ＳＹ−ＤＰ９（ＰＰＧ−９ジグリセリル：ポリオキシエチレンジグリセリルエーテル ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物））に分散した後、精製水に溶解し、１％ＫＯＨ水溶液にてｐＨを５．５に調整して、１００質量％とした。
コニカミノルタ製分光測色計ＣＭ−３５００ｄを用いて、厚さ２ｍｍのガラスセル（ＣＭ−Ａ９７）に１６種類のシリビンマルトシド水溶液を入れて、透過法により測色した。
１６種類のシリビンマルトシド水溶液を５０℃で５ヶ月保存し、同様に測色し、５０℃で保存する前との色差を求めた。また、以下の基準により、５０℃５ヶ月保存後の褐変度合を目視評価した。
1.0 mass% equivalent amount of silybin maltoside (manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) and 50 mass% equivalent amount of the following 16 hydrophilic solvents (glycerin, diglycerin, polyglycerin tetramer, polyglycerin decamer, polyglycerin hexamer, 1,3-propanediol, propylene glycol, 1, 3-butanediol, POE (10) methyl glucoside (polyoxyethylene methyl glucoside), PEG 1540 (polyethylene glycol), PEG 4000 (polyethylene glycol), 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, dipropylene glycol, SY-DP14T (PPG-14 diglyceryl: polyoxyethylene diglyceryl ether) A total of 14 moles of propylene oxide is added to the hydroxy group of diglycerin. Compound), SY- Dispersed in DP9 (PPG-9 diglyceryl: polyoxyethylene diglyceryl ether, a compound in which 9 mol of propylene oxide has been added and polymerized to the hydroxy group of diglycerin)), dissolved in purified water and dissolved in 1% KOH aqueous solution. The pH was adjusted to 5.5 to 100 mass%.
Using a spectrocolorimeter CM-3500d manufactured by Konica Minolta, 16 types of silybin maltoside aqueous solutions were placed in a glass cell (CM-A97) having a thickness of 2 mm, and the color was measured by the transmission method.
Sixteen aqueous solutions of silybin maltoside were stored at 50 ° C. for 5 months, measured in the same manner, and the color difference from that before storage at 50 ° C. was determined. Further, the degree of browning after storage at 50 ° C. for 5 months was visually evaluated according to the following criteria.
目視評価の基準
○：ごくわずかに黄変、殆ど変化なし
△：やや黄変
×：褐変
結果を表１に示す。表１の結果を図１にグラフ化した。
Criteria of visual evaluation ○: Very slightly yellowing, almost no change Δ: Slightly yellowing ×: Browning The results are shown in Table 1. The results of Table 1 are graphed in FIG.
１．０質量％相当量のシリビンマルトシド（岩城製薬社製）を５０質量％相当量の以下の５種類の親水性溶媒（ジグリセリン、ＳＹ−ＤＰ４（ＰＰＧ−４ジグリセリル：ジグリセリンのヒドロキシ基に合計４モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物）、ＳＹ−ＤＰ９（ＰＰＧ−９ジグリセリル：ジグリセリンのヒドロキシ基に合計９モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物）、ＳＹ−ＤＰ１４Ｔ（ＰＰＧ−１４ジグリセリル：ジグリセリンのヒドロキシ基に合計１４モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物）、ＳＣ−Ｅ７５０（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計13モルの酸化エチレンが付加重合した化合物）に分散した後、精製水に溶解し、１％ＫＯＨ水溶液にてｐＨを５．５に調整して、１００質量％とした。
コニカミノルタ製分光測色計ＣＭ−３５００ｄを用いて、厚さ２ｍｍのガラスセル（ＣＭ−Ａ９７）に５種類のシリビンマルトシド水溶液を入れて、透過法により測色した。
５種類のシリビンマルトシド水溶液を５０℃に保存し、７日後、１４日後、２８日後に同様に測色し、５０℃で保存する前との色差を求めた。
結果を図２にグラフ化した。
1.0 mass% equivalent amount of silybin maltoside (manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) and 50 mass% equivalent amount of the following five hydrophilic solvents (diglycerin, SY-DP4 (PPG-4 diglyceryl: hydroxy of diglycerin) A compound in which a total of 4 mol of propylene oxide is addition-polymerized to a group), SY-DP9 (PPG-9 diglyceryl: a compound in which a total of 9 mol of propylene oxide is addition-polymerized to a hydroxy group of diglycerin), SY-DP14T (PPG- 14 diglyceryl: a compound in which a total of 14 mol of propylene oxide is addition-polymerized to the hydroxy group of diglycerin), and SC-E750 (a compound in which a total of 13 mol of ethylene oxide is addition-polymerized to the hydroxy group of diglycerin) Dissolved in purified water, adjusted to pH 5.5 with 1% KOH aqueous solution to 100 mass%.
Using a spectrocolorimeter CM-3500d manufactured by Konica Minolta, five types of silybin maltoside aqueous solutions were placed in a glass cell (CM-A97) having a thickness of 2 mm, and the color was measured by the transmission method.
Five types of silybin maltoside aqueous solutions were stored at 50 ° C., measured in the same manner after 7 days, 14 days, and 28 days, and the color difference from before storage at 50 ° C. was determined.
The results are graphed in FIG.
１．０質量％相当量のシリビンマルトシド（岩城製薬社製）を５０質量％相当量の以下の７種類の親水性溶媒（ＰＯＰ(１０)メチルグルコシド（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド日油製マクビオブライドＭＧ−１０Ｐ）、ＰＰＧ−１４ジグリセリル（ポリオキシエチレンジグリセリルエーテル 阪本薬品工業製ＳＹ−ＤＰ１４Ｔジグリセリンのヒドロキシ基に合計で１４モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物）、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン 日油製ウィルブライドＳ−７５３）、ＰＰＧ−１６グリセリル（ポリオキシプロピレングリセリルエーテル 日油製ユニオール ＴＧ−１０００）、ＰＰＧ−９ジグリセリル（ポリオキシエチレンジグリセリルエーテル 阪本薬品工業製ＳＹ−ＤＰ９ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加重合した化合物））、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(１６)デシルテトラデシルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル 日光ケミカルズ製ＰＥＮ−４６２０）、ＰＰＧ−２５ソルビトール（ポリオキシプロピレンソルビトール 日油製ユニオールＨＳ−１６００Ｄ）に分散した後、精製水に溶解し、１％ＫＯＨ水溶液にてｐＨを５．５に調整して、１００質量％とした。
コニカミノルタ製分光測色計ＣＭ−３５００ｄを用いて、厚さ２ｍｍのガラスセル（ＣＭ−Ａ９７）に７種類のシリビンマルトシド水溶液を入れて、透過法により測色した。
７種類のシリビンマルトシド水溶液を５０℃で３ヶ月保存し、同様に測色し、５０℃で保存する前との色差を求めた。また、以下の基準により、５０℃３ヶ月保存後の褐変度合を目視評価した。
1.0 mass% equivalent amount of silybin maltoside (Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) and 50 mass% equivalent amount of the following seven hydrophilic solvents (POP (10) methyl glucoside (polyoxypropylene methyl glucoside NOF Bride MG-10P), PPG-14 diglyceryl (polyoxyethylene diglyceryl ether, SY-DP14T diglycerin manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), PEG / PPG / poly Butylene glycol-8 / 5/3 glycerin (polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin NOF Wilbride S-753), PPG-16 glyceryl (polyoxypropylene glyceryl ether NOF UNIOR TG-1000), PPG -9 diglyceryl Oxyethylene diglyceryl ether A compound in which 9 mol of propylene oxide is added and polymerized to the hydroxy group of SY-DP9 diglycerin manufactured by Sakamoto Yakuhin Kogyo), POE (20) POP (16) decyl tetradecyl ether (polyoxyethylene poly) Oxypropylene alkyl ether PEN-4620 (manufactured by Nikko Chemicals) and PPG-25 sorbitol (polyoxypropylene sorbitol, Niol HS-1600D) were dissolved in purified water, and the pH was adjusted to 5. with 1% KOH aqueous solution. 5 to 100% by mass.
Using a spectrocolorimeter CM-3500d manufactured by Konica Minolta, seven types of silybin maltoside aqueous solutions were placed in a glass cell (CM-A97) having a thickness of 2 mm, and colorimetry was performed by a transmission method.
Seven types of silybin maltoside aqueous solutions were stored at 50 ° C. for 3 months, measured in the same manner, and the color difference from that before storage at 50 ° C. was determined. Further, the degree of browning after storage at 50 ° C. for 3 months was visually evaluated according to the following criteria.
目視評価の基準
○：ごくわずかに黄変、殆ど変化なし
△：やや黄変
×：褐変
結果を表５に示す。表５の結果を図３にグラフ化した。
Criteria for visual evaluation ○: Slightly yellowing, almost no change Δ: Slightly yellowing ×: Browning The results are shown in Table 5. The results of Table 5 are graphed in FIG.
（表５）
(Table 5)
実施例１にて、ＰＰＧ−１４ジグリセリルの５０℃保管５ヵ月後の色差は、１０．８であったが、実施例３においては、５０℃保管３ヶ月後の色差が１４．５であった。一方、実施例１にて、ＰＰＧ−９ジグリセリルの５０℃保管５ヵ月後の色差は、９．１であったが、実施例３においては、５０℃保管３ヶ月後の色差が７．３であった。この様な差が生じたのは、別時期に、別ロットのシリビンマルトシドで実験を行ったためである。
実施例１並びに実施例３に示されたように、ＰＰＧ−１４ジグリセリルとＰＰＧ−９ジグリセリルはシリビンマルトシド水溶液の経時的な褐変を抑制する効果に優れるが、同様にポリオキシエチレン基を有するＰＯＰ(１０)メチルグルコシド（ポリオキシプロピレンメチルグルコシド）、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシブチレングリセリン）、ＰＰＧ−１６グリセリルエーテル（ポリオキシプロピレングリセリルエーテル）、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(１６)デシルテトラデシルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル）、ＰＰＧ−２５ソルビトール（ポリオキシプロピレンソルビトール）についても、シリビンマルトシド水溶液の経時的な褐変を抑制する優れた効果が認められた。
In Example 1, the color difference of PPG-14 diglyceryl after 5 months storage at 50 ° C. was 10.8. In Example 3, the color difference after 3 months storage at 50 ° C. was 14.5. It was. On the other hand, in Example 1, the color difference of PPG-9 diglyceryl after 5 months of storage at 50 ° C. was 9.1, but in Example 3, the color difference after 3 months of storage at 50 ° C. was 7.3. Met. This difference occurred because the experiment was carried out with another lot of silybin maltoside at different times.
As shown in Example 1 and Example 3, PPG-14 diglyceryl and PPG-9 diglyceryl are excellent in the effect of suppressing the browning of the aqueous silybin maltoside solution over time. POP (10) methyl glucoside (polyoxypropylene methyl glucoside), PEG / PPG / polybutylene glycol-8 / 5/3 glycerin (polyoxyethylene polyoxypropylene polyoxybutylene glycerin), PPG-16 glyceryl ether (polyoxy) Propylene glyceryl ether), POE (20) POP (16) decyl tetradecyl ether (polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether), and PPG-25 sorbitol (polyoxypropylene sorbitol) are also water soluble in silybin maltoside. Excellent effect of suppressing the temporal browning of was observed.
[試験例１]
表皮角化細胞分化抑制試験・増殖維持作用
１．実験材料
１．１ ヒト正常表皮角化細胞
ヒト正常表皮角化細胞NHEK（旭テクノグラス）を表皮角化細胞用培地：ＫＧＭ（旭テクノグラス）で３７℃-５％ ＣＯ２インキュベーターにて培養した。本実験には経代数が３〜５代の細胞を利用した。
１．２ ＫＧＭ（表皮角化細胞用培地）
ＫＧＭは表皮角化細胞基礎培地にヒト上皮細胞増殖因子（０．１ｎｇ／ｍｌ）、インシュリン（５．０μｇ／ｍｌ）、ハイドロコルチゾン（０．５μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、アンフォテリシンＢ（５０μｇ／ｍｌ）、牛脳下垂体抽出液（２ｍｌ）を添加したものである。シリビン配糖体をはじめとするサンプルを細胞に添加する場合には、牛脳下垂体抽出液のみを除いた、ＫＧＭ培地を用いて実験を行った。
１．３ 添加サンプル
シリビン（ＳＢ）、シリビンマルトシド（ＳＢＭ）、シリビンラクトシド（ＳＢＬ）をＤＭＳＯ（ジメチルスフフォキシド：和光純薬）に溶解し、各種濃度にて添加した。
[Test Example 1]
Epidermal keratinocyte differentiation inhibition test / proliferation maintenance action Experimental material
1.1 Human normal epidermal keratinocytes Human normal epidermal keratinocytes NHEK (Asahi Techno Glass) were cultured in a 37 ° C.-5% CO 2 incubator with epidermal keratinocyte medium: KGM (Asahi Techno Glass). In this experiment, cells having 3 to 5 generations were used.
1.2 KGM (Medium for epidermal keratinocytes)
KGM is a keratinocyte basal medium containing human epidermal growth factor (0.1 ng / ml), insulin (5.0 μg / ml), hydrocortisone (0.5 μg / ml), gentamicin (50 μg / ml), amphotericin B (50 μg / ml) and bovine pituitary extract (2 ml) added. When samples such as silybin glycosides were added to the cells, experiments were performed using KGM medium except for bovine pituitary extract.
1.3 Added Samples Silybin (SB), silybin maltoside (SBM), and silybin lactoside (SBL) were dissolved in DMSO (dimethylsulfoxide: Wako Pure Chemical Industries) and added at various concentrations.
２．実験方法
２．１ 表皮角化細胞分化抑制試験
ＮＨＥＫをＫＧＭで５×１０４／ｍｌになるように懸濁し、４ｍｌ／ウエルで６穴プレートに播種し、２４時間培養して、プレートに細胞を接着させた。各化合物を添加した牛脳下垂体抽出液を除いたＫＧＭを４ｍｌ／ウエルで処理し、２日毎に培地交換しながら、８〜１０日間培養した。毎日顕微鏡で形態観察を行い、ＤＭＳＯ処理したコントロール細胞が分化様の形態変化（扁平化）を示した時点で、写真撮影を行い、培養を終了した。
２．２ 表皮角化細胞増殖維持試験
上記実験で得られた細胞をトリプシン処理によりプレートからはがした後に、ＫＧＭ中で２．５×１０４／ｍｌとなるように懸濁した。細胞懸濁液を２ｍｌ／ウエルで２４穴プレートに播種し、２日ごとに培地交換しながら、８日間培養した。培養後、ＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートからはがし、コールカウンター（ベックマン・コールター）により細胞数を測定した。
３．実験結果
３．１ 表皮角化細胞分化抑制試験
ＤＭＳＯを処理した比較対照群であるControl並びにＳＢ ３μＭ（シリビンを３μＭ添加した培地で培養）では、表皮角化細胞は扁平化し、分化様の形態変化を示した。それに対して、ＳＢＭ３μＭ、ＳＢＬ３μＭでは分化様の形態は認められなかった。ＳＢ、ＳＢＬ、ＳＢＭをそれぞれ１０μＭ添加した培地で培養した場合には、全て、表皮角化細胞の分化が抑制された。ＳＢ、ＳＢＬ、ＳＢＭは表皮角化細胞の分化抑制作用を有するが、ＳＢＭ、ＳＢＬはＳＢに比べて表皮角化細胞分化抑制効果に優れている。
2. experimental method
2.1 Epidermal keratinocyte differentiation inhibition test NHEK was suspended in KGM at 5 × 10 4 / ml, seeded in a 6-well plate at 4 ml / well, cultured for 24 hours, and the cells were allowed to adhere to the plate. It was. KGM excluding bovine pituitary extract to which each compound was added was treated with 4 ml / well, and cultured for 8 to 10 days while changing the medium every 2 days. Morphological observation was performed with a microscope every day. When DMSO-treated control cells showed differentiation-like morphological changes (flattening), photographs were taken and the culture was terminated.
2.2 Epidermal keratinocyte proliferation maintenance test The cells obtained in the above experiment were detached from the plate by trypsin treatment, and then suspended in KGM so as to be 2.5 × 10 4 / ml. The cell suspension was seeded in a 24-well plate at 2 ml / well and cultured for 8 days while changing the medium every 2 days. After culturing, NHEK was removed from the plate by trypsin treatment, and the number of cells was measured with a Cole counter (Beckman Coulter).
3. Experimental Results 3.1 Epidermal keratinocyte differentiation inhibition test In Control and SB 3 μM (cultured in a medium supplemented with 3 μM silybin), a control group treated with DMSO, epidermal keratinocytes were flattened and differentiated like morphological changes. showed that. In contrast, differentiation-like morphology was not observed in SBM 3 μM and SBL 3 μM. When cultured in a medium supplemented with 10 μM each of SB, SBL, and SBM, all differentiation of epidermal keratinocytes was suppressed. SB, SBL, and SBM have an inhibitory action on differentiation of epidermal keratinocytes, but SBM and SBL have an excellent inhibitory effect on differentiation of epidermal keratinocytes compared with SB.
３．２ 表皮角化細胞増殖維持試験
上記の表皮角化細胞分化抑制試験において、分化が抑制されていれば細胞は増殖能を維持し、継代作業をすることで順次増殖するはずである。分化誘導された細胞は分化が付加逆的な反応であるため増殖することはできない。
そこで上記試験で得られた細胞を経代し、維持されている増殖能を増殖した細胞の数を測定することで調べた。
3.2 Epidermal keratinocyte proliferation maintenance test In the above-mentioned epidermal keratinocyte differentiation inhibition test, if differentiation is suppressed, the cells should maintain their proliferative ability and proliferate sequentially by subculture. Differentiated cells cannot proliferate because differentiation is an additive reverse reaction.
Therefore, the cells obtained in the above test were passaged, and the number of the proliferated cells was examined by measuring the number of proliferated cells.
その結果を図４に示す。試料濃度３μＭでは、ＳＢを添加したものについて細胞増殖能は殆ど維持されていないが、ＳＢＭは試料無添加と比べて１．８倍、ＳＢＬは試料無添加と比べて１．４倍に細胞数が増加し、細胞増殖能の維持効果が認められた。試料濃度１０μＭでは、ＳＢ、ＳＢＭ、ＳＢＬともに細胞数が増加し、ＳＢは試料無添加と比べて１．５倍、ＳＢＭは試料無添加と比べて２．１倍、ＳＢＬは試料無添加と比べて１．８倍に細胞数が増加し、細胞増殖能の維持効果が認められた。ＳＢと比べて、ＳＢＭ、ＳＢＬの細胞増殖能の維持効果が高いことがわかる。 The result is shown in FIG. At the sample concentration of 3 μM, the cell proliferation ability was hardly maintained for the sample added with SB, but the cell number was 1.8 times that of SBM without addition of the sample and 1.4 times that of SBL without addition of the sample. Increased, and the effect of maintaining cell proliferation ability was observed. At a sample concentration of 10 μM, the number of cells increases for SB, SBM, and SBL. SB is 1.5 times as compared with no sample, SBM is 2.1 times as compared with no sample, and SBL is compared with no sample. The number of cells increased 1.8 times, and the effect of maintaining the cell proliferation ability was observed. It can be seen that the effect of maintaining the cell proliferation ability of SBM and SBL is higher than that of SB.
[試験例２]
Ｉ型コラーゲン産生促進作用
１．実験材料
１．１ ヒト皮膚繊維芽細胞
ヒト皮膚繊維芽細胞ＣＣＤ１０７４ＳＫ（大日本住友製薬）をＤ−ＭＥＭ中で３７℃-５％ ＣＯ２インキュベーターにて培養した。本実験には経代数が１０〜１５代の細胞を利用した。
１．２ Ｄ−ＭＥＭ
Ｄ−ＭＥＭは、Ｄ−ＭＥＭ基礎培地（ＧＩＢＣＯ）に牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を１０％になるよう添加して用いた。またサンプルを処理する際には、牛胎児血清を入れないＤ−ＭＥＭを用いて実験を行った。
２．実験方法
ヒト皮膚繊維芽細胞ＣＣＤ１０７４ＳＫを１０％牛胎児血清を含むＤ−ＭＥＭ培地で３×１０５／ｍｌになるように懸濁し、１０ｃｍシャーレに１ｍｌ播種し、２４時間培養し、プレートに細胞を接着させた。培地をＤＭＳＯに溶解させた各サンプルを各濃度で添加した牛胎児血清を入れないＤ−ＭＥＭ培地に交換した。培地交換４８時間後に細胞培養液を回収し、限外ろ過装置を用いて培養液を濃縮した。約５００ｍｌ以下に濃縮後、タンパク質定量を行い、タンパク質量をそろえた後に、細胞培養液濃縮サンプルとしてウエスタンブロティングに使用した。
１レーン当り１０μｇのタンパク質をアプライし、ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分離後、ニトロセルロース膜に転写した。転写後のニトロセルロース膜をブロッキング溶液（スキムミルクを５％の濃度になるように０．１％のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを含むＰＢＳで溶解した溶液）に浸し、４℃で一昼夜ブロッキングした。洗浄液｛０．１％のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを含むＰＢＳ｝で洗浄後、一次抗体｛洗浄液で５００ｎｇ／ｍｌに調製したＩ型コラーゲンに対するポリクローナル抗体（ロックランド）｝に浸し、室温で１時間反応させた。洗浄後、二次抗体（洗浄液で２５０ｎｇ／ｍｌに調製したホースラディッシュパーオキシダーゼ標識化抗ウサギイムノグロブリンＧ）に浸し、室温で１時間反応させた。洗浄後、ＥＣＬプラスウエスタンプロッティング検出試薬（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて検出した。
[Test Example 2]
1. Type I collagen production promoting action Experimental Material 1.1 Human Skin Fibroblasts Human skin fibroblasts CCD 1074SK (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) were cultured in D-MEM at 37 ° C.-5% CO 2 incubator. In this experiment, cells having 10 to 15 generations were used.
1.2 D-MEM
D-MEM was used by adding fetal bovine serum (Hyclone) to 10% to D-MEM basal medium (GIBCO). Moreover, when processing a sample, it experimented using D-MEM which does not put fetal calf serum.
2. Experimental method Human skin fibroblast CCD1074SK was suspended in D-MEM medium containing 10% fetal bovine serum to 3 × 10 5 / ml, seeded in 1 ml in a 10 cm dish, cultured for 24 hours, and the cells were placed on the plate. Glued. Each sample in which the medium was dissolved in DMSO was replaced with a D-MEM medium not containing fetal calf serum added at various concentrations. The cell culture solution was collected 48 hours after the medium was changed, and the culture solution was concentrated using an ultrafiltration device. After concentration to about 500 ml or less, protein quantification was performed, and after the amount of protein was aligned, it was used for Western blotting as a cell culture solution concentrated sample.
10 μg of protein was applied per lane, separated by SDS-PAGE, and transferred to a nitrocellulose membrane. The nitrocellulose membrane after transfer is immersed in a blocking solution (a solution in which skim milk is dissolved in PBS containing 0.1% polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate so as to have a concentration of 5%) at 4 ° C. overnight. Blocked. After washing with a washing solution {PBS containing 0.1% polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate}, soaked in a primary antibody {polyclonal antibody against type I collagen (Rockland) prepared to 500 ng / ml with the washing solution} The reaction was allowed to proceed for 1 hour at room temperature. After washing, it was immersed in a secondary antibody (horseradish peroxidase-labeled anti-rabbit immunoglobulin G prepared to 250 ng / ml with a washing solution) and allowed to react at room temperature for 1 hour. After washing, detection was performed using an ECL plus western plotting detection reagent (Amersham Bioscience).
実験結果
実験の結果、ＳＢと同様にＳＢＬ、ＳＢＭの両者にもＩ型コラーゲン産生促進作用が認められた。実験結果を図５に示す。
Experimental Results As a result of the experiments, both SBL and SBM showed a type I collagen production promoting effect as in SB. The experimental results are shown in FIG.
得られたバンドの強度をプログラムソフトＩｍａｇｅ Ｊにより数値化した結果、及びＤＭＳＯ処理時のＩ型コラーゲンの産生量を１とした際の比較産生量を表２に示す Table 2 shows the results of quantification of the intensity of the obtained band using the program software Image J and the comparative production amount when the production amount of type I collagen during DMSO treatment is taken as 1.
ＳＢ、ＳＢＭ、ＳＢＬともにＩ型コラーゲン産生促進作用を示した。ＳＢと比べて、ＳＢＭ、ＳＢＬはＩ型コラーゲン産生促進効果が強い。特に、試料濃度１０μＭでは、ＳＢＭ、ＳＢＬの作用効果が大きく、高濃度での顕著な作用効果が認められる。 SB, SBM, and SBL all showed type I collagen production promoting action. Compared to SB, SBM and SBL have a stronger effect of promoting type I collagen production. In particular, when the sample concentration is 10 μM, the effect of SBM and SBL is large, and a remarkable effect at a high concentration is recognized.
[試験例３]
紫外線照射による水分蒸散抑制作用シワ形成抑制作用
１．実験材料・器具
実験動物ヘアレスマウスHos;HR１ ♀ ５週齢 (星野実験材料)
１．２ 紫外線照射装置
紫外線Ａ波（ＦＬ３２ＳＢＬ／ＤＭＲ：（株）クリニカルサプライ製）
紫外線Ｂ波（ＦＬ３２ＳＥ／ＤＭＲ：（株）クリニカルサプライ製）
１．３ 経皮水分蒸散量測定装置
Vapometer（キーサイエンス社製）
１．４ レプリカ採取器具およびレプリカ解析システム
(有)アサヒバイオメッド製の反射型レプリカ採取キット及びレプリカ解析システムASA‐03RXD
[Test Example 3]
Inhibition of moisture transpiration by UV irradiation Inhibition of wrinkle formation Experimental materials and instruments Experimental animal hairless mouse Hos; HR1 週 5 weeks old (Hoshino experimental material)
1.2 Ultraviolet irradiation device Ultraviolet A wave (FL32SBL / DMR: manufactured by Clinical Supply Co., Ltd.)
Ultraviolet B wave (FL32SE / DMR: manufactured by Clinical Supply Co., Ltd.)
1.3 Transdermal moisture transpiration measuring device
Vapometer (manufactured by Key Science)
1.4 Replica collection instrument and replica analysis system
Reflective replica collection kit and replica analysis system ASA-03RXD manufactured by Asahi Biomed
２．実験方法
２．１ 飼育環境
２５℃±２℃、湿度５０％±５％、食餌は飼料MR、水道水をそれぞれ自由摂取できるコンベンショナルな飼育環境で飼育した。
一群につき５匹を群分けし同一ケージにて飼育した。
日照は午前７時〜午後７時までの１２時間ごとに昼夜を設定した。
２．２ 紫外線照射
へアレスマウスHos;HR１を１週間馴化したのち紫外線照射を開始した。紫外線照射時は、ヘアレスマウスを専用のケージに移し、１群ずつＵＶＢ２０ｍＪ／ｃｍ２およびＵＶＡ１０Ｊ／ｃｍ２の紫外線を照射した。照射は月、水および金の週３日サイクルで１０週間実施し、合計３０回紫外線を照射した。
2. Experimental Method 2.1 Breeding environment Breeding was performed in a conventional breeding environment in which food MR and tap water could be freely ingested, respectively, at 25 ° C. ± 2 ° C., humidity 50% ± 5%.
Each group was divided into 5 groups and reared in the same cage.
The sunshine set day and night every 12 hours from 7am to 7pm.
2.2 Ultraviolet irradiation Irradiation was started after acclimatizing hairless mouse Hos; HR1 for one week. When ultraviolet radiation is transferred to hairless mice in dedicated cages, it was irradiated with ultraviolet rays of UVB20mJ / cm 2 and UVA10J / cm 2 by one group. Irradiation was carried out for 10 weeks in a three-day cycle of Monday, water and gold for a total of 30 times of UV irradiation.
２．３ 群設定
紫外線照射後３０分以内にＳＢ、ＳＢＬ、ＳＢＭメタノール溶液又は溶媒（メタノール）をマウス背部皮膚全面に１００μＬ処理した。ＳＢ、ＳＢＬ、ＳＢＭ塗布の濃度設定をそれぞれ１．０％、０．３％、０．１％の３点設定し、これら全群については紫外線照射を行った。溶媒であるメタノールのみを塗布するものについて、紫外線未照射及び紫外線照射の群を設けた。溶媒にメタノールを用いたのはＳＢを溶解するためである。メタノール中において、ＳＢＭ、ＳＢＬは１％濃度においても完全に溶解していたが、ＳＢは０．１％のみが完全に溶解しているが、０．３％は若干析出が認められ、１％においては不溶物が認められた。
ＳＢメタノール溶液に不溶物が認められた場合も、そのまま実験に用いた。
2.3 Group setting Within 30 minutes after UV irradiation, 100 μL of SB, SBL, SBM methanol solution or solvent (methanol) was treated on the entire dorsal skin of the mouse. The concentration of SB, SBL, and SBM coating was set at three points of 1.0%, 0.3%, and 0.1%, respectively, and ultraviolet irradiation was performed on all these groups. About what apply | coated only methanol which is a solvent, the group of ultraviolet non-irradiation and ultraviolet irradiation was provided. The reason why methanol was used as a solvent is to dissolve SB. In methanol, SBM and SBL were completely dissolved even at a concentration of 1%, but only 0.1% of SB was completely dissolved, but 0.3% was slightly precipitated and 1% Insoluble matter was observed in.
Even when insoluble matter was observed in the SB methanol solution, it was used as it was in the experiment.
２．４ 経皮水分蒸散量の測定
経皮水分蒸散量の測定は、VapoMeter（キーストン サイエンティフィック社製）を用い、背部の尾付け根より首に向かい２ｃｍ、腰椎から右側に０．５ｃｍ部位を３回測定して平均を求めた。測定端末の開口部はＮａｉｌモード（開口部を狭くすることで、マウス皮膚の狭い範囲に対応した）を用い、１回ごとの測定時間に約１９秒を要した。測定日は、紫外線照射１０週間後に行った。
2.4 Measurement of transcutaneous moisture transpiration The transcutaneous moisture transpiration is measured using VapoMeter (manufactured by Keystone Scientific Co., Ltd.) from the tail of the back to the neck and 2 cm from the lumbar spine to the right side of 0.5 cm. Three measurements were taken to determine the average. The opening of the measuring terminal used Nail mode (corresponding to a narrow range of mouse skin by narrowing the opening), and it took about 19 seconds for each measurement time. The measurement date was 10 weeks after UV irradiation.
２．５ レプリカ画像解析
シワの形成を正確に把握するためレプリカを採取した。レプリカ画像解析は反射用レプリカ解析システムＡＳＡ−０３ＲＸＤ（(有)アサヒバイオメッド製）を使用して行った。ＡＳＡ−０３ＲＸＤを用いて、採取したレプリカに角度２７度からの平行光（ＬＥＤ光源）を照射する事により得られるシワの形状に応じた陰影画像をＣＣＤカメラで撮像し、コンピュータに取り込み画像処理することでレプリカ表面のしわ体積率（μｍ３／ｍｍ２／１００）を計測した。
2.5 Replica Image Analysis Replicas were collected to accurately grasp the formation of wrinkles. The replica image analysis was performed using a reflection replica analysis system ASA-03RXD (manufactured by Asahi Biomed). Using ASA-03RXD, a shadow image corresponding to the shape of the wrinkles obtained by irradiating the collected replica with parallel light (LED light source) from an angle of 27 degrees is captured by a CCD camera, captured in a computer, and processed. wrinkle volume ratio of the replica surface (μm 3 / mm 2/100 ) was measured by.
２．６ 統計解析
試験結果は平均値±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）で表し、有意差検定は等分散性の検定をバートレット検定により行った。等分散性の仮定が棄却されなかった時はDunnettの多重検定を行い、等分散性の仮定が棄却された時は参考データとしてDunnettの多重検定を行った。
2.6 Statistical Analysis The test results were expressed as mean value ± standard deviation (SD), and the significant difference test was performed by Bartlett's test for equivariance. Dunnett's multiple test was performed when the assumption of equal variance was not rejected, and Dunnett's multiple test was performed as reference data when the assumption of equal variance was rejected.
３．試験結果
３．１ 体重変動、外観観察
１０週間照射終了後、各群間で体重変遷に目立った違いは無かった。重篤な病変を示したマウスもいなかった。
マウス皮膚の外観を観察した結果、群２の紫外線照射メタノール処理群ではシワ形成が認められるのに対し、群４の０．３％シリビン塗布群、群６〜群８の全てのＳＢＭ塗布群、群９〜群１１の全てのＳＢＬ塗布群においてシワ抑制作用が認められた。
3. Test results 3.1 Body weight fluctuation, appearance observation After the completion of irradiation for 10 weeks, there was no noticeable difference in body weight transition among the groups. None of the mice showed severe lesions.
As a result of observing the appearance of the mouse skin, wrinkle formation was observed in the UV-irradiated methanol-treated group in Group 2, whereas 0.3% silybin-coated group in Group 4, all SBM-coated groups in Group 6 to Group 8, In all SBL application groups of Groups 9 to 11, a wrinkle suppressing action was observed.
３．２ 経皮水分蒸散量
肌荒れの指標として、紫外線照射１０週間後にVapoMeterを用いて各群の水分蒸散量を測定した。結果を表３に示す。
群１の紫外線未照射群に比べて群２の紫外線照射群では経皮水分蒸散量が高くなる。群３〜群１１のシリビン（ＳＢ）、シリビン配糖体（ＳＢＭ、ＳＢＬ）塗布群では、危険率１％以下で有意に経皮水分蒸散量の上昇が抑制されていた。
3.2 Transcutaneous moisture transpiration As a measure of rough skin, VapoMeter was used to measure the moisture transpiration of each group 10 weeks after UV irradiation. The results are shown in Table 3.
Compared with the group 1 non-irradiated group, the group 2 irradiated with ultraviolet light has a higher transdermal moisture transpiration rate. In the groups 3 to 11 of silybin (SB) and silybin glycoside (SBM, SBL) applied groups, the increase in transdermal water transpiration was significantly suppressed at a risk rate of 1% or less.
１群（紫外線非照射、メタノール塗布）の水分蒸散量を０％、２群（紫外線照射、メタノール塗布）の水分蒸散量を１００％としたとき、３〜５群（紫外線照射、ＳＢ０．１〜１％塗布）の水分蒸散量は２６〜７６％、６〜８群（紫外線照射、ＳＢＭ０．１〜１％塗布）の水分量は１１〜２１％、９〜１１群（紫外線照射、ＳＢＬ０．１〜１％塗布）の水分量は２４〜２７％となり、ＳＢ、ＳＢＭ、ＳＢＬを添加することにより水分蒸散量の上昇が抑制された。特に、シリビン配糖体であるＳＢＭ、ＳＢＬの水分蒸散量の上昇抑制効果が高い。つまり日焼けによる肌荒れを改善する効果がある。 When the moisture transpiration amount of Group 1 (non-ultraviolet irradiation, methanol application) is 0%, and the transpiration amount of Group 2 (ultraviolet irradiation, methanol application) is 100%, 3-5 groups (ultraviolet irradiation, SB0.1-0.1) 1% application) moisture transpiration amount 26-76%, 6-8 group (UV irradiation, SBM 0.1-1% application) moisture amount 11-21%, 9-11 group (UV irradiation, SBL 0.1) (1% application) was 24 to 27%, and the addition of SB, SBM, and SBL suppressed the increase in moisture transpiration. In particular, the effect of suppressing the increase in the amount of water transpiration of SBM and SBL, which are silybin glycosides, is high. In other words, it has the effect of improving rough skin caused by sunburn.
３．３ シワ体積率
１０週間照射終了後、シワの形成を正確に把握するためレプリカを採取し、画像解析によりレプリカ表面のしわ体積率（μｍ３／ｍｍ２／１００）を計測した。結果を表４に示す。
3.3 wrinkle volume of 10 weeks after end of irradiation, the formation of wrinkles were taken replica to accurately grasp was measured wrinkle volume ratio of the replica surface (μm 3 / mm 2/100 ) by image analysis. The results are shown in Table 4.
Dunnettの有意差検定を実施した結果、群２（紫外線照射メタノール塗布）に対して、群１（紫外線未照射メタノール塗布）、群４（紫外線照射 ＳＢ０．３％塗布）、群７（紫外線照射 ＳＢＭ０．３％塗布）、群１１（紫外線照射 ＳＢＬ１．０％塗布）は、それぞれ危険率５％以下で有意にシワ体積が抑制された。 As a result of conducting Dunnett's significant difference test, Group 1 (UV-irradiated methanol applied), Group 4 (UV-irradiated methanol applied), Group 4 (UV-irradiated SB 0.3% applied), Group 7 (UV-irradiated SBM0) .3% application) and Group 11 (UV irradiation SBL 1.0% application) each had a significantly reduced wrinkle volume at a risk rate of 5% or less.
〔処方例１ 化粧水〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．３
２．ＳＹ−ＤＰ９（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加
重合した化合物） ５．０
３．ジプロピレングリコール ５．０
４．水酸化カリウム 適量
５．クエン酸 適量
６．精製水 残余
（製法）
６に１〜５を溶解した。
[Prescription Example 1 Lotion]
mass%
1. Silybin maltoside 0.3
2. SY-DP9 (compound obtained by addition polymerization of 9 mol of propylene oxide to the hydroxy group of diglycerin) 5.0
3. Dipropylene glycol 5.0
4). Potassium hydroxide appropriate amount 5. Citric acid appropriate amount 6. Purified water residue (production method)
1 to 5 were dissolved in 6.
〔処方例２ 乳液〕
質量％
１．シリビンマルトシド ３．０
２．水素添加大豆リン脂質 ０．７
３．ステアリン酸デカグリセリル（HLB12） ２．０
４．ＳＹ−ＤＰ９（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加
重合した化合物） ８．０
５．オリーブ油 ８．０
６．ベヘニルアルコール １．０
７．ジプロピレングリコール ８．０
８．カルボキシビニルポリマー ０．１
９．キサンタンガム ０．２
１０．水酸化カリウム 適量
１１．クエン酸 適量
１２．精製水 残余
（製法）
１〜４及び７〜１２を８０℃で加温溶解する。これに、約８０℃に加温した５、６を加え、ホモミキサーで攪拌混合し、３０℃まで冷却し、乳液を得た。
[Prescription Example 2 Latex]
mass%
1. Silybin maltoside 3.0
2. Hydrogenated soybean phospholipid 0.7
3. Decaglyceryl stearate (HLB12) 2.0
4). SY-DP9 (compound obtained by addition polymerization of 9 mol of propylene oxide in total to the hydroxy group of diglycerin) 8.0
5. Olive oil 8.0
6). Behenyl alcohol 1.0
7). Dipropylene glycol 8.0
8). Carboxyvinyl polymer 0.1
9. Xanthan gum 0.2
10. Potassium hydroxide appropriate amount11. Citric acid appropriate amount 12. Purified water residue (production method)
1 to 4 and 7 to 12 are dissolved by heating at 80 ° C. To this, 5 and 6 heated to about 80 ° C. were added, stirred and mixed with a homomixer, and cooled to 30 ° C. to obtain an emulsion.
〔処方例３ モイスチャー美容液〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．２
２．水素添加大豆リン脂質 ０．６
３．モノオレイン酸デカグリセリル（HLB12） １．５
４．ジプロピレングリコール ７．０
５．１，３−ブタンジオール ５．０
６．ポリエチレングリコール４０００ ０．１
７．スクワラン ５．０
８．シリコーン ０．５
９．ラウロイルグルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)
０．２
１０．キサンタンガム ０．３
１１．水酸化カリウム 適量
１２．クエン酸 適量
１３．精製水 残余
（製法）
１及び１１〜１３を攪拌溶解し、４〜６、１０を添加後約８０℃に加温溶解する。
これに、約８０℃に加温した２、３、７〜９を加え、３０℃まで冷却し、モイスチャー美容液
を得た。
[Prescription Example 3 Moisture Serum]
mass%
1. Silybin maltoside 0.2
2. Hydrogenated soybean phospholipid 0.6
3. Decaglyceryl monooleate (HLB12) 1.5
4). Dipropylene glycol 7.0
5.1,3-butanediol 5.0
6). Polyethylene glycol 4000 0.1
7). Squalane 5.0
8). Silicone 0.5
9. Lauroyl glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl)
0.2
10. Xanthan gum 0.3
11. Potassium hydroxide appropriate amount 12. Citric acid appropriate amount13. Purified water residue (production method)
1 and 11 to 13 are stirred and dissolved, and 4 to 6 and 10 are added, and then heated to about 80 ° C. and dissolved.
To this, 2, 3, 7-9 heated to about 80 ° C. were added and cooled to 30 ° C. to obtain a moisturizing serum.
〔処方例４ エモリエントクリーム〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．５
２．ＳＹ−ＤＰ９（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加
重合した化合物） １０．０
３．ジプロピレングリコール ８．０
４．１，２−ペンタンジオール ０．５
５．Ｌ−セリン ０．０１
６．ジステアリン酸デカグリセリル（HLB9.5） ０．５
７．モノミリスチン酸デカグリセリル（HLB14） １．５
８．オリーブ油 １０．０
９．マカデミアナッツ油 １．０
１０．ベヘニルアルコール １．５
１１．シリコーン ２．０
１２．ホホバ油 ３．０
１３．トコフェロール ０．００１
１４．ＳＩＭＵＬＧＥＬ ＮＳ（ＳＥＰＰＩＣ社製） ２．０
１５．キサンタンガム ０．１
１６．水酸化カリウム 適量
１７．クエン酸 適量
１８．精製水 残余
（製法）
１及び１６〜１８を攪拌溶解し、２〜５を添加後約８０℃に加温溶解する。これに、約８０℃に加温した６〜１４を加え、３０℃まで冷却し、エモリエントクリームを得た。
[Prescription Example 4 Emollient Cream]
mass%
1. Silybin maltoside 0.5
2. SY-DP9 (compound obtained by addition polymerization of 9 mol of propylene oxide to the hydroxy group of diglycerin) 10.0
3. Dipropylene glycol 8.0
4.1,2-Pentanediol 0.5
5. L-serine 0.01
6). Decaglyceryl distearate (HLB9.5) 0.5
7). Decaglyceryl monomyristate (HLB14) 1.5
8). Olive oil 10.0
9. Macadamia nut oil 1.0
10. Behenyl alcohol 1.5
11. Silicone 2.0
12 Jojoba oil 3.0
13. Tocopherol 0.001
14 SIMULGEL NS (made by SEPPIC) 2.0
15. Xanthan gum 0.1
16. Potassium hydroxide appropriate amount 17. Citric acid appropriate amount 18. Purified water residue (production method)
1 and 16 to 18 are dissolved by stirring, and 2 to 5 are added and dissolved by heating to about 80 ° C. To this, 6 to 14 heated to about 80 ° C. was added and cooled to 30 ° C. to obtain an emollient cream.
〔処方例５ ボディ用乳液〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．２
２．ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（HLB14） １．５
３．ＳＹ−ＤＰ１４Ｔ（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で１４モルの酸化プロピレン
が付加重合した化合物） ９．０
４．ジプロピレングリコール ７．０
５．ヒアルロン酸Ｎａ ０．００１
６．流動パラフィン １０．０
７．シリコーン ３．０
８．オクチルドデカノール ４．０
９．(アクリル酸/アクリル酸アルキル(C10-30))コポリマー ０．２
１０．水酸化カリウム 適量
１１．クエン酸 適量
１２．精製水 残余
１３. エタノール ２．５
（製法）
１及び１０〜１２を攪拌溶解し、２〜５、９を添加後約８０℃に加温溶解する。これに、約８０℃に加温した６〜８を加え、３０℃まで冷却、１３を添加し、ボディ用乳液を得た。
[Formulation Example 5 Body Emulsion]
mass%
1. Silybin maltoside 0.2
2. PEG-60 hydrogenated castor oil (HLB14) 1.5
3. SY-DP14T (compound obtained by addition polymerization of a total of 14 moles of propylene oxide to the hydroxy group of diglycerin) 9.0
4). Dipropylene glycol 7.0
5. Hyaluronic acid Na 0.001
6). Liquid paraffin 10.0
7). Silicone 3.0
8). Octyldodecanol 4.0
9. (Acrylic acid / alkyl acrylate (C10-30)) copolymer 0.2
10. Potassium hydroxide appropriate amount11. Citric acid appropriate amount 12. Purified water Residual 13. Ethanol 2.5
(Manufacturing method)
1 and 10 to 12 are stirred and dissolved, and 2 to 5 and 9 are added and dissolved by heating to about 80 ° C. To this, 6 to 8 heated to about 80 ° C. was added, cooled to 30 ° C., and 13 was added to obtain an emulsion for the body.
〔処方例６ マッサージクリーム〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．０５
２．ＳＹ−ＤＰ４（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で４モルの酸化プロピレンが付加
重合した化合物） １０．０
３．ＰＯＥ（１０）メチルグルコシド ２．０
４．ジプロピレングリコール ７．０
５．モノステアリン酸デカグリセリル（HLB12） １．０
６．エチルヘキサン酸セチル １ ２．０
７．ベヘニルアルコール ２．０
８．ステアリン酸 ０．５
９．セピノブ EMT10（ＳＥＰＰＩＣ社製） ０．５
１０．香料 適量
１１．フェノキシエタノール ０．３
１２．水酸化カリウム 適量
１３．クエン酸 適量
１４．精製水 残余
（製法）
１及び１１〜１４を攪拌溶解し、２〜４を添加後約８０℃に加温溶解する。これに、約８０℃に加温した５〜９を加え、３０℃まで冷却、１０を添加し、マッサージクリームを得た。
[Prescription Example 6 Massage Cream]
mass%
1. Silybin maltoside 0.05
2. SY-DP4 (compound obtained by addition polymerization of a total of 4 moles of propylene oxide to hydroxy group of diglycerin) 10.0
3. POE (10) methyl glucoside 2.0
4). Dipropylene glycol 7.0
5. Decaglyceryl monostearate (HLB12) 1.0
6). Cetyl ethylhexanoate 1 2.0
7). Behenyl alcohol 2.0
8). Stearic acid 0.5
9. Sepinob EMT10 (SEPPIC) 0.5
10. Perfume proper amount11. Phenoxyethanol 0.3
12 Potassium hydroxide appropriate amount13. Citric acid appropriate amount14. Purified water residue (production method)
1 and 11 to 14 are stirred and dissolved, and 2 to 4 are added and dissolved by heating to about 80 ° C. To this, 5 to 9 heated to about 80 ° C. was added, cooled to 30 ° C., and 10 was added to obtain a massage cream.
〔処方例７ 乳化型ファンデーション〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．１
２．ＳＹ−ＤＰ９（ジグリセリンのヒドロキシ基に合計で９モルの酸化プロピレンが付加
重合した化合物） １０．０
３．ジプロピレングリコール ８．０
４．１，２−ペンタンジオール １．０
５．キサンタンガム ０．３
６．トリイソステアリン酸ポリグリセリル-２ １．０
７．シクロメチコン ８．０
８．シリコーン ５．０
９．ネオペンタン酸イソステアリル ５．０
１０．イソステアリン酸 １．５
１１．ベヘニルアルコール ０．５
１２．パルミチン酸デキストリン １．０
１３．タルク ３．０
１４．二酸化チタン ５．０
１５．ベンガラ ０．５
１６．黄酸化鉄 １．４
１７．黒酸化鉄 ０．１
１８．水酸化カリウム 適量
１９．クエン酸 適量
２０．精製水 残余
（製法）
１及び１８〜２０を攪拌溶解し、２〜５を添加後約７０℃に加温溶解する。次に、よく粉砕した１３〜１７を添加し、攪拌混合する。これに、約８０℃に加温した６〜１２を加え、３０℃まで冷却し、乳化型ファンデーションを得た。
〔処方例８ ジェル状美容液〕
質量％
１．シリビンマルトシド １．０
２．ユニルーブ ＤＧＰ−７００ ５．０
３．１，３−ブタンジオール ７．０
４．ベタイン ２．０
５．ヒアルロン酸Ｎａ（１％水溶液） １．０
６．スクレロチウムガム ０．１
７．カルボキシビニルポリマー ０．２
８．水酸化カリウム 適量
９．精製水 残余
（製法）
９に７を溶解させ、１〜６を攪拌溶解する。８を添加しジェル状美容液を得た。
〔処方例９ シート状マスク〕
質量％
１．シリビンマルトシド ０．５
２．ユニルーブ ＤＧＰ−７００ ５．０
３．ジプロピレングリコール ８．０
４．ウィルブライドＳ−７５３ １．０
５．ネオペンタン酸イソステアリル ５．０
６．ビタミンＡ油 ０．００１
７．水素添加大豆リン脂質 １．０
８．ポリソルベート６０ ０．２
９．アルカリゲネス産生多糖体 ０．１
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２
１１．水酸化カリウム 適量
１２．精製水 残余
（製法）
５〜８まで８０℃に加温溶解し、１〜４および９、１０、１２を加温溶解したものを添加し、攪拌混合する。
１１を加えて中和した後、３０℃まで冷却する。
その後、不織布に含浸させシート状マスクとする。
[Prescription Example 7 Emulsification Foundation]
mass%
1. Silybin maltoside 0.1
2. SY-DP9 (compound obtained by addition polymerization of 9 mol of propylene oxide to the hydroxy group of diglycerin) 10.0
3. Dipropylene glycol 8.0
4.1,2-Pentanediol 1.0
5. Xanthan gum 0.3
6). Polyglyceryl triisostearate-2 1.0
7). Cyclomethicone 8.0
8). Silicone 5.0
9. Isostearyl neopentanoate 5.0
10. Isostearic acid 1.5
11. Behenyl alcohol 0.5
12 Dextrin palmitate 1.0
13. Talc 3.0
14 Titanium dioxide 5.0
15. Bengala 0.5
16. Yellow iron oxide 1.4
17. Black iron oxide 0.1
18. Potassium hydroxide appropriate amount 19. Citric acid appropriate amount20. Purified water residue (production method)
1 and 18 to 20 are stirred and dissolved, and 2 to 5 are added and dissolved by heating to about 70 ° C. Next, 13-17 well pulverized are added and mixed with stirring. To this, 6-12 heated to about 80 ° C. was added and cooled to 30 ° C. to obtain an emulsified foundation.
[Prescription example 8 gel serum]
mass%
1. Silybin maltoside 1.0
2. Unilube DGP-700 5.0
3. 1,3-butanediol 7.0
4). Betaine 2.0
5. Hyaluronic acid Na (1% aqueous solution) 1.0
6). Sclerotium gum 0.1
7). Carboxyvinyl polymer 0.2
8). Potassium hydroxide appropriate amount 9. Purified water residue (production method)
7 is dissolved in 9, and 1 to 6 is dissolved with stirring. 8 was added to obtain a gel serum.
[Prescription Example 9 Sheet Mask]
mass%
1. Silybin maltoside 0.5
2. Unilube DGP-700 5.0
3. Dipropylene glycol 8.0
4). Willbride S-753 1.0
5. Isostearyl neopentanoate 5.0
6). Vitamin A oil 0.001
7). Hydrogenated soybean phospholipid 1.0
8). Polysorbate 60 0.2
9. Alkaligenes-producing polysaccharide 0.1
10. Carboxyvinyl polymer 0.2
11. Potassium hydroxide appropriate amount 12. Purified water residue (production method)
5 to 8 is heated and dissolved at 80 ° C., 1 to 4 and 9, 10 and 12 are dissolved by heating, and the mixture is stirred and mixed.
After adding 11 to neutralize, cool to 30 ° C.
Thereafter, the nonwoven fabric is impregnated to form a sheet-like mask.
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