JP3883207B2 - 表面張力の低い液体に特に適した液滴ディスペンシング系 - Google Patents

Description

本発明は液体製剤の液滴としてのディスペンシングに関し、とりわけ、広範な眼科的適用において有用な剤の場合のような、表面張力の低い液体をディスペンスするためのディスペンサーに関する。個々の液滴を形成し得る開口を通って容器からディスペンスされる液滴の形成において、表面張力は最も重要な因子の一つである。
よく知られているように、液体の表面は弾性シートのように挙動し、それによって液滴は表面積をできるだけ小さくする形にまとまる。無重力状態では、液滴は球を形成する。液滴内部の液体分子は分子によって全ての方向から等しく引力を受けているが、表面の分子は他の分子による内向きの力しか受けない、という事実によって、表面張力作用が生じる。
液滴外部の空気または蒸気の分子による外向きの引力ははるかに小さいので、表面の分子層は弾性皮膜のように挙動する。
表面張力は、液体表面積を小さくするように作用し、これは、表面上の単位長さの線に対して直角に作用する力として測定し得る。例えば、水の場合その力は、長さ１cmの線に対して約０．０７３ｇ重（約７２dyne）、または１フィートの線に対して約０．０７ozである。
ディスペンシングボトルに入れられた液体（例えば眼用製剤）は、ボトルの固体内壁と接触する。固体分子と液体分子との間の引力は、液体分子間の引力よりも大きいことがある。このことは、とりわけ表面張力の低い液体の場合に顕著である。
液体製剤分子と器壁との間の引力は、付着力として知られる。それにより製剤表面が引き上げられ、器壁と接触してメニスカスを形成する。
すなわち、表面張力の低い液体は、容器の内壁に対する引力が小さい。従って、ディスペンシングの初期段階においては、液体の重量によって、液体が所望の液滴を形成せずにノズルから流出し、その後、ディスペンサー内が減圧となり、残りの液体の付着力が所望の液滴ディスペンシングを可能とする。
換言すれば、ディスペンスする液体の表面張力が臨界的よりも低い場合には、大容量のディスペンシングボトルおよびノズル装置からは、液体を液滴としてディスペンスすることはできず、流出するであろう。
この問題を克服するために、通例、より容量の小さいボトルが用いられる。しかし、小さいボトルは、取り扱い、および製剤ディスペンシングのための操作（すなわち圧縮）が困難であるので、実用的でない場合がある。
小さい製剤ボトルまたはバイアルは、取り扱いが困難であることに加えて、使用法または内容物、および規制機関が要求する他の表示に関して、適正に記すことも困難である。
発明の概要
本発明の液滴ディスペンシング系は、表面張力が特定値（例えば０．０２５ｇ重／cm、２５dyne／cm）よりも低い液体製剤を含んで成る。本発明に特に適当な眼用製剤は、２５℃における表面張力が約０．０１９７ｇ重／cm（約１９．３dyne／cm）のパーフルオロデカリン製剤を包含する。
チップ（先端部）が液体製剤を液滴としてディスペンスする手段を提供し、チップと液体流通する内部ボトル手段が、液体製剤を収容し、かつ、該手段圧縮時にはチップ手段から液体製剤を押し出すように機能する。
本発明によると、ある容積の内部ボトルは、内部ボトル手段の非圧縮時に液体製剤が内部ボトル手段からチップ手段を通って流出するのを防止するための手段を提供する。すなわち、内部ボトルを反転した時に特定の表面張力（例えば０．０２５〜０．０１５ｇ重／cm、２５〜１５dyne／cm）の製剤がチップから流出しないように、内部ボトル容積を調節する。前記パーフルオロデカリン製剤に対しては、内部ボトルのサイズは約０．５〜５mlである。
内部ボトル手段を圧縮するために、外部ボトル手段を内部ボトル手段の周囲に配置する。
このような形状では、内部ボトル手段は外部ボトル手段によって環境から隔離されるが、このことは、水性製剤中の揮発性防腐剤（例えばクロロブタノール）の損失を低下するのに非常に有利である。高温地域でしばしば大きな問題となる液体（例えば水）の損失も低下する。従って、本発明の液滴ディスペンサー系は、液体製剤の貯蔵寿命を延長する。
更に、外部ボトル手段は、ラベル成分（例えば接着剤および色素）が液体製剤中に侵入するのを防止するバリアとしても機能する。これは、内部ボトルおよび外部ボトルのそれぞれで侵入が防止されるからで、本発明によらなければ液体製剤が汚染されることもある。また、外部ボトルは再生プラスチック製であり得るが、本発明でなければその使用は許容できないであろう。このことは、廃棄物処理並びに資源およびエネルギー保護に関する現在の環境問題の観点から、重要である。
本発明の他の重要な特徴は、外部ボトル手段の使用によって、取扱いの容易なサイズが提供されるということであり、これは障害者および高齢者にとって特に有利である。更に、外部ボトルを、高齢者が取扱い易い形状（例えば卵型）にすることができる。
とりわけ、本発明のディスペンシング系においては、内部および外部ボトル手段をそれらのネック部分において共に封止し、内部および外部ボトル手段のそれぞれが、互いに離れて位置するボディ部分を有する。前記のように、これによって、外部ボトル外側から内部ボトル内側への侵入の可能性が、完全にではないかも知れないが、顕著に低下する。
内部ボトルを不透明材料で製造することによって、液体製剤を更に保護し得る。また、液体製剤が酸素感受性である場合は、内部および外部ボトル手段間に不活性ガスを充填し得る。多くの眼用製剤は貯蔵中に光または酸素への曝露によって分解され、多くの場合に眼用製剤中の活性剤と容器材料との相互作用が眼用製剤の活性に悪影響を及ぼすので、前記のような保護は重要である。これに関して、光および酸素からの保護を提供するために、外部ボトルの内壁にバリアまたはライナー（例えばアルミニウムまたは樹脂）を配置し得る。
本発明によると、内部ボトル手段の圧縮に流体圧効果を提供するような形状に、外部ボトル手段を形成する。外部ボトル手段の内表面積が内部ボトル手段の外表面積よりも大きいことによって、液体圧効果が生じる。
更に、圧媒流体を内部ボトル手段との間に配置し得る。確実に純粋な流体圧効果を得るために、外部ボトル手段圧縮時に内部および外部ボトルの本体どうしが接触するのを防止するための手段を提供し得る。
本発明の一態様においては、外部ボトル手段の圧縮は、アコーディオン状の折畳の使用によって促進し得る。更に別に態様においては、内部ボトル手段と外部ボトル手段との間にニューマチッククッションを提供するために、内部および外部ボトル手段間にダイヤフラムを配置し得る。
本発明の他の態様においては、流体圧効果を更に向上および改良するために、内部ボトル手段は硬質壁部分および圧縮可能部分を有し得る。
【図面の簡単な説明】
本発明の利点および特徴は、以下の説明と添付図面とによって、より一層理解することができるであろう。
第１図は、本発明の液滴ディスペンシング系の全体的な遠近図であり、全般的に外部ボトルの全体的形状を示す。
第２図は、液滴ディスペンシング系の遠近図であり、使用者が簡単に操作するのに適当なボトルの有用性およびサイズを更に示す。
第３図は、一態様の断面図であって、内部ボトル、外部ボトル、およびそれらの間の不活性ガスなどを充填した封止空間を示す。
第４図は、本発明の他の態様であって、外部ボトルは、その圧縮を促進するように側壁にアコーディオン状の折畳を有する。
第５図は、本発明の他の態様であって、内部ボトルからのディスペンシングを調節するように内部ボトルがアコーディオン状の折畳を有する。
第６図は、本発明の他の態様の断面図であって、内部ボトルと外部ボトルとの間の容積の一部を液体が占めている。
第７図は、本発明の他の態様の断面図であって、内部ボトルと外部ボトルとの間の容積の全部を液体が占めている。
第８図は、本発明の他の態様の断面図であって、内部ボトルが硬質部分および圧縮可能部分から成る。
発明の詳細な説明
第１図には本発明の液滴ディスペンシング系１０を示し、特にキャップ１４で封止した外部ボトル１２を示す。液体製剤をチップ２２から液滴２０として示すように液滴としてディスペンスするために、使用者の指１８が圧縮および取扱い易いようなサイズおよび形状を、外部ボトル１２は有する。
外部ボトル１２のサイズ（例えば約１０cc）は、ラベル２６の適用に充分である。ラベル２６には、規制機関が要求または推奨し得るような、内容物および他の関連事項の表示２８がなされている。これは、処方された製剤の場合は、ボトル内容物を使用者が容易に正しく識別するために特に重要である。キャップ１４は、チップ２２上に成形されたねじ山２８と噛み合うねじ山（図示せず）を内側に有する。
第３図において、より明らかなように、本発明の液体ディスペンシング系１０は、外部ボトル１２およびチップ２２に加えて、内部ボトル３０を有する。内部ボトル３０は、液体製剤３２を収容するためと、内部ボトル手段圧縮時に第２図に示す液滴２０を形成するようにチップ２２から液体製剤３２を押し出すためとの手段を提供する。
重要事項として、本発明は、液体製剤３２、として、表面張力の低い（すなわち、２０℃における表面張力が約０．０７４ｇ重／cm（約７２．８dyne／cm）の水よりも顕著に低い）製剤を特に意図する。
好ましくは、表面張力が約０．０４０７ｇ重／cm（約４０dyne／cm）よりも低い液体を、本発明に従って液滴としてディスペンスし得る。特に、２５℃における表面張力が約１８〜２２dyne／cm（例えば約１９．３dyne／cm）であるパーフルオロデカリン製剤のような液体を、液滴としてディスペンスし得る。
本発明において使用するのに適当な、２５℃における表面張力の低い製剤は、例えば下記のものを包含するが、それらに制限されない：

表面張力が１９．３dyne／cmの製剤を液滴としてディスペンスするために適当なボトルサイズは、最大で約３mlであることがわかる。
しかし、そのサイズのボトル自体は、使用者が容易に取扱い、圧縮するのに適していない。しかも、外表面積が小さいので、表示または内容物の適正な印刷が極度に制限される。それ故、少しでも視力の悪い人にとっては、ボトル内容物表示を読み取るのが困難であり得る。
外部ボトル３０の容積は、内部ボトルの非圧縮時に液体製剤が内部ボトル３０からチップ２０を通って流出するのを防止するために内部ボトル容積を限定する手段を提供する。すなわち、液体製剤がチップ２２から流出するという問題は、内部ボトルサイズを小さくすることによって解決される。この場合、小さい内部ボトル３０内の減圧と、製剤の面積：体積比とが「吸い込み」減圧を生じるので、チップ２２による更なる調節が可能となる。第３図に示すように、外部ボトル１２を内部ボトル３０の周囲に配置し、後述のように、内部ボトル３０の圧縮のための手段を提供する。
外部ボトルは内表面、および内部ボトル３０の外表面３８を内包するので、第２図に示すような外部ボトル１２の圧縮による内部ボトル３０の圧縮において、流体圧効果が提供される。
第３図に示すように内部ボトル３０と外部ボトル１２との間の容積４０が圧縮可能なガスで占められている場合は、ガス４０は外部ボトル壁４２の圧縮時に一定の圧力を受け、面する表面３６、３８全体に、平方インチ当たり均一な圧力を加える。表面３８の方が面積が小さいので、内部ボトル３０にかかる全圧はより小さい。
外部ボトル壁４２に開けた、選択した直径の孔４６は、外部ボトル１２の圧縮によって内部ボトル３０に加えられる圧力を調節する手段を提供する。孔４６のサイズは当然、内部および外部ボトル３０、１２のサイズ、並びに製剤３２および外部チップ２２の物理的性質によって変化する。更なる因子は、外部ボトル壁４２および内部ボトル壁４８の厚さ、並びにボトル構成材料を包含する。
内部ボトル３０は、独立して成形した後、スナップロックによって外部ボトル内に配置するか、または内部および外部ボトル３０、１２のネック部分５２、５４において従来の方法（回転溶接を包含する）で接着することができる。
円筒形の内部および外部ボトル３０、１２を図示しているが、内部および外部ボトルは、それらの間に圧縮効果を生じる、高齢者も使用し易い卵形または他の好都合な形状を取り得ると理解すべきである。
内部および外部ボトル３０、１２の壁厚は、ディスペンシング系１０の操作にとって重要な因子である。壁厚は当然、製剤の表面張力、並びにボトル３０、１２の材質、サイズおよび形状によって変化し得る。
薬物０〜４％、懸濁剤０〜５％および賦形剤パーフルオロデカリンから成る製剤に対しては、内部ボトルは約２〜５ml、外部ボトルは約７〜２０mlで、円筒形ボトル３０、１２の壁厚は０．０２５４〜０．１２７cm（０．０１０〜０．０５０インチ）、材質は低密度ポリエチレンとすべきであることがわかった。卵形ボトルは、側部が厚く（０．０７５２〜０．１５２４cm、０．０３０〜０．０６０インチ）、端部が薄い（０．０２５４〜０．１２７cm、０．０１０〜０．０５０インチ）。
更に、製剤３２が光感受性製剤（例えばレボブノロール、ジピベフリン、エピネフリン、フェニレフリン）である場合は、内部ボトルを不透明材料で形成し得る。また、光および酸素からの保護を提供するために、内表面（または壁）３６上にバリアまたはライナー５６（例えばアルミニウムまたは樹脂）を配置し得る。更に、製剤が酸素感受性である場合は、内部および外部ボトル３０、１２の間に不活性ガスを充填し得る。この態様においては、当然、孔４６は設けない。
このようにして、レボブノロール、スルファセタミド、エピネフリンおよびフェニレフリンのような水溶液から抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、モノチオグリセロールプロピルガレート、および抗酸化剤含有トコフェロール製剤）を省くことができる。抗酸化剤は毒性および刺激性であることが知られており、抗酸化剤アレルギーを有する人もあるので、それを省略することは有利である。
透過ＣＯ₂は炭酸を生成し得、ジピベフリンのように緩衝能の低い製剤のpHを低下し得るが、不活性ガスはそのような事態をも軽減し得る。適当な不活性ガスは、窒素、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンおよびラドンなどを包含する。
本発明の他の重要な利点は、外部ボトル１２に再生し得る材料を使用するということである。従来は、眼用製剤との相互作用の故に、そのような材料は使用不可能であった。外部ボトル１２はサイズがより大きいので、本発明の大部分を環境的に有利な材料で形成し、高価な材料は眼用製剤と接触する内部ボトル３０に限定使用することができる。
チップ２２は、液滴をボトルからディスペンスするための従来の設計によるものであってよく、スナップ嵌合によって内部ボトルに取り付け得る。更に、リブ６２を、強化の目的で外部ボトルネック５４に配置し得る。また、外部ボトル１２の内表面３６と内部ボトル３０の外表面３８との接触を防止する（場合によっては望ましい）ための手段を提供する、内部ボトル３０の周囲に配置し得る硬質円筒６６も、第３図に示す。この円筒に複数の孔７０を設けて、流体の透過を促進し得る。
第４図には、本発明の他の態様１０８を示す。この態様においては、外部ボトル１１０は、外部ボディ１０の圧縮を促進する手段を提供する、アコーディオン状の折畳を有する。この態様においては、手による外部ボトル１０の圧縮に好都合なリブを提供するリブ５４を利用して、ボトルを底１１４からチップ２２に向けて上方に圧縮する。ボトル厚を適当に選択することにより、折畳１１２は、内部ボトル３０と外部ボトル１１０との間の相対圧縮力を調節するための更なる手段を提供する。
本発明の二重ボトル構造の故に、外部ボトルは、通常用いられる安価なプラスチック材料で形成することができ、内部ボトル３０の材料は、収容する液体製剤３２との反応、または毒性を有し得る成分（例えば可塑剤および抗酸化剤）の溶出を防止する特定の組成を有し得る、ということを認識すべきである。
第５図には、更に別の態様１１８を示す。この態様においては、内部ボトル１２０が、アコーディオン状の折畳を有する壁１２２を有する。この形状も、外部ボトル１１２による内部ボトル１２０の圧縮を促進するために選択し得る。
第６図および第７図に示すように、本発明のディスペンシング系１０は、内部および外部ボトル３０、１２の間に容積４０を有し得、その一部（第６図）または全部（第７図）を液体製剤８０が占め得る。
第８図に示す本発明の他の態様１２４においては、内部ボトル１２６は、硬質部分１２８と、硬質部分１２８の端１３２に封止された圧縮可能部分１３０とを有する。この態様においては、内部ボトルは、外部ボトル１２に囲まれた通常の点眼器に相当する。
本発明を有利に使用し得る方法を説明する目的で、本発明の液滴ディスペンシング系の特定の態様を説明したが、本発明はそれに制限されないと解釈すべきである。すなわち、当業者が行い得る改良、変更、または同等の態様は、いずれも、請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれると見なすべきである。

Claims (6)

1. 液体製剤（３２）をディスペンスするためのチップ（２２）と、チップ（２２）に通じている、液体製剤を収容する圧縮可能な内部ボトル（３０）と、内部ボトル（３０）の周囲に配置された外部ボトル（１２）とから成り、外部ボトル（１２）を手で圧縮することにより内部ボトル（３０）は圧縮され、内部ボトル（３０）および外部ボトル（１２）が、それらのネック部分（５２、５４）で共に封止されている液滴ディスペンシング容器（１０）であって、内部ボトル（３０）の外表面（３８）と外部ボトル（１２）の内表面（３６）との接触を防止するために円筒状部分（６６）を有する液滴ディスペンシング容器（１０）。
2. 液体製剤（３２）の表面張力は特定の値よりも小さく、内部ボトル（３０）は、内部ボトル（３０）の圧縮によらない内部ボトル（３０）からの液体製剤（３２）の流出を防止するサイズを有する請求項１記載の液滴ディスペンシング容器（１０）。
3. 液体製剤（３２）の表面張力が２５dyne／cm未満であり、内部ボトル（３０）の容積が４ml未満である請求項２記載の液滴ディスペンシング容器（１０）。
4. 円筒状部分（６６）は硬質である請求項１記載の液滴ディスペンシング容器（１０）。
5. 円筒状部分（６６）に孔（７０）を設けてある請求項４記載の液滴ディスペンシング容器（１０）。
6. 内部ボトル（３０）と外部ボトル（１２）との間の容積が空気で満たされ、外部ボトル（１２）は、外部ボトル（１２）の圧縮により内部ボトル（３０）に加えられる圧力を低下するための孔（４６）を有する請求項１、２または３記載の液滴ディスペンシング容器（１０）。

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