JPH05507051A - 無菌の液体を保存し及び一部分ずつ分注するための方法及び包装 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 無菌の液体を保存し及び一部分ずつ分注するための方法及び包装本発明は包装産 業に関し、より具体的には、点眼液のように一部分ずつ分注されるための無菌の 物質の包装に関する。

このタイプの物質は、分離されたドロッパーと共に硬質の容器に、次いてドロッ パーノズルを備えた弾性変形可能な容器に包装されてきており、大気との接触の 後に次の使用のため容器内に保持されている不使用の液体の汚染の危険を常に伴 っていた。従って、内容物の無菌性が、セラミック要素よりなるものであってよ いが殆どの場合特にフランス特許第２．４２２．５６９号に記述されているよう なプラスチック材料の微細多孔性膜よりなるものである、容器の開口内に挿入さ れた滅菌フィルターによって保存される容器を使用することが提案されてきた。

しかしながら放出後は不可避的に少量の液体が膜の外側に留まりこの液体はこう して、液体の次の放出まで外部の汚染から逃れられず、無菌状態に保たれていた 液体は外側に留まっていた前記液体によって汚染されることとなる。

微細多孔性膜によって構成される滅菌フィルターは、高い圧力下にある場合を除 き、濡れた状態では空気に対して不透過性になるという性質を有する。この性質 はこれまで欠点と考えられており、フランス特許第２．４２２．４６９号は、例 えば水性液体の場合にはシリコンによる局部的な防水化によって、膜中に液体に 対しては不透過性であるが空気に対しては透過性である区域を形成し、それによ って弾性変形可能な容器に、放出された液体の体積を補償して最初の形状を回復 するための空気を吸引することを可能にすることを提案している。しかし、空気 を吸引することを許容する膜の両側に対する差圧は、液体の吸引を許容する圧力 よりも小さく、その結果、膜を通過した液体が回収されて無菌状態に保たれると いうことは起こりえない。

もし空気に対して又は液体に対して透過性である各区域を有する膜か使用されな いなら、このフランス特許第２．４．２２．５６９号は、例えば行われた放出の 数に比例して減少する体積を有する薄いアルミニウムの、非弾性的変形の可能な 容器の使用の可能性を述べている。

しかしながら、このタイプの容器は、膜を通過しそして放出後にこれに接触して 留まっている液体を吸引することができない。

本発明は逆に、放出後に微細多孔性膜に接触して留まっている液体のいかなる損 失及び汚染も回避するために、この欠点といわれていたものを利用している。

この目的は、後に続く各放出の間は膜を液体によって濡らした状態に保ち従って 空気に対しては不透過性に保ちつつ、膜に液体の吸引の差圧（その値は濡れた膜 を通した空気の強制的な吸引を許容するには十分でない）を持続的にかけること によって達成される。

空気が濡れた微細多孔性膜を通過するのを許容する最小限の差圧は、通常いわゆ る「バブルポイント」テストによって測定され、それによれば濡れた膜の片面は 増大する空気圧に付され、ここにおいて「バブルポイント」どいわれる固有の値 は、膜の下流に連続的な泡の流れの出現を引き起こす差圧をいう。バブルポイン ト値は、各タイプの膜に固有であり、通常、それらの製造業者によって提示され ている。

本発明は、このように、液体に対しては透過性であるが濡れているときには空気 に対しては不透過性である、首内に挿入されたマイクロフィルター膜の制御の下 に、各放出の間に残存する液体を汚染することなしに容器に封入された無菌の液 体を一部分ずつ分注する方法に関する。本方法は、最初の放出に先立って膜が容 器の内部の液体で濡れているという、容器内の液体に圧を加えることによって膜 を通して所望の液量が放出されるという、放出後、膜の外面に接触して留まる液 体がいかなる空気の吸入も伴うことなく選択的に容器内に吸引されるという、及 び続く各投与の間に膜が濡れた状態に保たれるという事実によって際立っている 。

本方法によれば、液体は、手によって弾性変形可能な容器であって変形後の形状 復帰の結果として膜の両面間に該層のバブルポイントより低いが少なくとも該層 を通して液体を吸入するために必要な値に等しい差圧を生み出す容器内に貯蔵さ れることができる。

代わりに、液体に対して不活性なある量の気体が液体と共に容器内に封入される ことができ、そして手による容器の変形による気体の体積の圧縮は、膜を通して 実際上液体の全量を放出することを許容する。

事実、慣用の容器は、特に首においては、完全な弾性変形をすることができず、 これらの場合には、変形可能な壁に加えられた圧力を、液体と共に容器に封入さ れた空気又は他の気体の十分量によって液体に伝達することによる以外は、変形 可能な部分に単に圧力を加えるのみでは液体の全量を排出することは不可能であ る。

本発明はまた、本発明の方法を実施し、無菌の液体、特に空気との接触に対して 敏感な液体を分注するための、手による圧迫によって弾性変形可能な壁、液体に 対しては透過性であるが濡れた状態では空気に対しては不透過性であるマイクロ フィルター膜によって制御された放出開口を有する容器を含む、包装にも関する 。該包装は、手による変形の後の容器壁の弾性的形状復帰の力が、膜の両面に、 濡れた膜を通る空気の流れを許容するバブルポイントの差圧より低い差圧を生み 出し、その結果、容器に外部から加えられた圧力の作用の下で膜を通した液体の 外部への排出の後に膜の外面に接触して留まっている液体が、外圧がもはや作用 していないときに壁の形状復帰によって容器内に生み出された除圧の作用の下で 、外部の空気を同時に吸引する可能性を全く伴わずに、吸引によって膜を通して 容器内に選択的に戻る、という事実によって際立っている。

このタイプの包装においては、膜のバブルポイントの差圧は、通常４バールであ り、一方、変形後の容器の弾性的形状復帰は約０゜００３バールである。

有利な具体例の一つにおいては、膜はその外側を、膜を通過して毛細管分注ノズ ルへと向かう液体の排出を許容しつつ膜の外側の面を、その一体性を損ない易い いかなる変形からも防護するディスペンサーヘッドで覆われており、膜の外面と ノズルの先端との間の液体の最大体積は約１乃至３滴である。

本発明の包装の一つは、有利的には、液体ディスペンサーヘッドをシールするよ う働きそして倒立した状態における容器の貯蔵の間基礎を構成し、そうして容器 内の液体を膜との永続的な接触状態に保つ、末端キャップを含む。

本発明による包装の好ましい具体例の一つにおいては、この後者は、ディスペン サーヘッドを閉じるための末端キャップが所定位置に嵌まっていない場合の長期 間の貯蔵の間においてさえ膜が濡れた状態に保たれることを保証するよう、有利 的には、倒立位置における貯蔵を強いるよう設計された手段が備えられている。

上述の手段は、有利的には、ディスペンサーヘッドが真上を向いている位置にお いては包装に不安定さを提供し、好ましくは包装に倒立位置における安定性を賦 与するのに適合した支持手段に関連している。

前記手段を提供するという事実は、特に、もし使用者が長期間の貯蔵の間ディス ペンサーヘッドを末端閉鎖キャップで再閉鎖することを忘れていた場合に、特に 蒸発による膜の乾燥という問題を回避することを可能とする。他の構成形態にお いては、これはまた、末端閉鎖キャップを備えることの必要性を回避することを も可能にする。

本発明による包装の特に有利的な特徴に従って、弾性変形可能な壁を有する前記 容器は、倒立させた状態での貯蔵を強いる働きをする、不安定な支持表面を構成 する背面を有する。

本発明の包装は、有利的には弾性変形可能な壁を有する前記容器を保護するため の硬質の鞘を有し、倒立以外のいかなる位置においても容器の不安定さを維持す るよう、弛緩位置においては容器が鞘を超えて突き出すように、鞘は好ましくは 後部末端において開いている。

本発明の包装の代わりの具体例においては、硬質の鞘は、鞘が包装の貯蔵のため の支持表面を提供しないことを保証するよう、例えば斜角付き末端部分を形成す るように広く切断することによって、後部末端から切り取られる。この場合には 、鞘自体が、倒立状態での貯蔵を強いるよう設計された手段を構成する。

代わりに、包装は、容器の底へと下方に延び、且つ、膜を含んだディスペンサー ヘッド中に終止する外部のグースネック状の延長部を有するものであるチューブ を有することかできる。

他の代わり具体例においては、包装は、液体に対してのみ透過性である膜を通し て液体を放出する、膜のバブルポイントより低い力に調整された弾性的復帰力に 対抗する選択的な逆止弁を形成する、何等の機械的弁も備えずそしてシュリンク 可能な容器に組み込まれたハンドポンプを有する。

本発明のよりよい理解は、当業者の能力範囲内における、本発明の膨大な実施、 応用および変形形態のうちから単に例示として選択した多数の具体例を示した添 付の図面の詳細な記載を検討することによって得られるであろう。

これらの図面において： 図１は、本発明の包装の第１の具体例の軸に沿った立面断面の概要図であり、 図２は、図１に類似の図であり、第２の実施例を示し、図３は、図２に示した包 装の代わりの具体例を示し、図４は、先行のものと類似の図であり、第４の具体 例を示し、図５は、放出チューブを９０°置き換えた以外は図４のものと同一で ある包装の概念的な上面図を示す。

これらの図において、対応する要素は、索引により後づけることのできる同一の 参照数字によって示されている。図面の読み易さを高めるために、これらの要素 のそれぞれの寸法及び比率は記載しない。

図１に示した無菌液体分注用の包装は、主として、その後部２にアコーディオン と同じ仕方で軸に対して横断方向にひだが付けられている、ブロー成形されたプ ラスチックの円筒形の容器ｌよりなり、前部３は、円筒形であり首を取り囲む環 状フランジ４に終止している。

容器１は、開いた鞘５によって部分的に取り囲まれており、鞘の後部６は、斜角 付きの末端部分を形成するよう広く切り取られており、こうして容器のひだ付き 部分２への自由なアクセスを提供する。鞘の前部７は円筒形であり、容器の前部 ３を固い嵌め合いで受けており、該前部３の環状フランジ４は、鞘５の最上部の 縁の端面に接着、熱溶接、超音波溶接又は摩擦溶接によって取りつけられている 。

開いた環状のプラグ８が容器の前部３内に液密的底め合いにより挿入されている 。前記プラグの外側開口は、プラグ８の開口の端面の外周に接着、熱溶接又は超 音波溶接によりシールされているマイクロフィルター膜９によって閉じられてい る。

ドロッパーノズル１０は、プラグ８の開口の側面の縁に液密的なしかたてスナッ プ固定され、その基部の外周は容器１の環状フランジ４に当接しており、こうし てその平らな底１５と膜９との間に液体の流れのための小さいスペースを残して いる。

脱着可能な管状の盲末端キャップ１１が、鞘５の円筒状先端部７上に単なる嵌め 合いにより挿入されている。その基部１２には内側に、ドロッパーノズル１０の 開口末端を覆って液密的底め合いによりかみ合う環状隆起１４が備えられている 。外側には、図１に示すように基部１２は延長して、テーブル又は他の平らな表 面に包装を倒立位置に置くための基部として働く円錐台形のフレアによって取り 囲まれており、一方、鞘５の斜角付き基部は、このタイプの平らな表面上に鞘の 自由末端によって提供される支持表面は小さ過ぎることから、包装を他の方きに 垂直に置くことを不可能にしている。

こうして、膜９は各使用の期間の間、容器の液体によって濡れた状態に保たれる 。

例えば点眼液を包装するためには、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｓ、Ａ、として知られ ているフランスの会社によってＭＦ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ｔｙｐｅ　ＧＳの商 品名で販売されているタイプの、セルロースエステルよりなる、直径約１ｃｍで ０，２２μｍ±０．０２のポアサイズを有し３．８７バールのバブルポイントを 有する、円形のディスク形態の親水性マイクロフィルター膜を使用することが有 利である。膜は、例えば約１５ｍｍの外径を有し約１０　ｃｍ’の有効容量を有 するブロー成形した低密度ポリエチレンと関連させられよう。前記容器は、約１ ２ｍｍの内径及び約０．５ｍｍの平均壁厚を育する、約１０個の横断的ベローズ ひだを有する。ベローズひだの軸方向の圧縮の後に前記容器の形状復帰により生 み出される部分的な真空は、約０．００２乃至０゜００４バールである。

膜とドロッパーノズルの開口との間で画される体積は、１乃至３滴であり、好ま しくは１滴である。

図２及び３に示した具体例においては、再び図１の第１の具体例のものと類似の 多くの要素が示されている。すなわち、アコーディオン式ひだ付き容器１ａは末 端キャップｌｌａによって覆われた鞘５ａによって囲まれている。しかし、この 場合には、円筒状の鞘は使用者か当該スロットを通して１本の指を通過させるこ とのできるような幅を有する長手方向の側面スロット１６のみを備える。図２に 示したこの具体例においては、前記鞘は、鞘の開いた末端において、図２に示し たようにテーブル又は他の平らな表面上に包装を正立位置に支持するに十分な半 円形の塵２４を残している。

図３に示した代わりの具体例においては、鞘５ａは、容器１ａの後部末端が鞘の 開いた末端を超えて突出しそして容器１ａの後部末端が、結果として包装を倒立 位置において貯蔵することが必要となるよう不安定な支持表面を構成する後部表 面２８に終止するように長さが与えられている。

膜９ａは、容器１ａの円筒形の上側部分３ａ内を液密的な仕方でスライドするプ ラグ８ａの末端に固定している。該プラグは、その間に液体に可溶性であるか又 は特定の成分を修飾しまたは吸収するための物質１９を収容することのできる２ つの篩１８．１８°によって形成される内部ハウジング１７を有するかごを構成 する。該プラグの基部は、隔壁２０で閉じられており、側面開口２Ｉが篩１８′ 　と隔壁２０との間に配置されている。篩１８はその全有用表面にわたって膜９ ａの支持体として働き、ドロッパーノズル１０ａには、液体の流れを妨害するこ となく膜に接触してこれを所定位置に保持しているスプライン２２が備えられて いる。

最初の使用の前には底の隔壁２０がハウジング１７とその内容物を容器内の液体 から隔離することを保証するよう、末端キャップ１１ａは、部分的にのみねじ込 まれており、プラグ８ａは部分的にのみ容器１ａの首に挿入されている。末端キ ャップｌｌａは、ドロッパーノズル１０ａの導管内に液密的な仕方で挿入されて 膜とハウジング１７とを外部から隔離している軸方向の突起１３ａを有する。

末端キャップはまた、最初の使用のために、図２及び３に示したように、容器の 環状の端面４ａに当接するまで容器のくび内にねじ込むことによってドロッパー ノズル並びにプラグ８ａをもを挿入し、それによりプラグの内部を容器の内部と 連通させるための、ドロッパーノズルの外面を圧迫する内側の放射状ヒレ２３を 有する。

包装の貯蔵期間の間、軸方向の突起１３ａは、ドロッパーのノズル導管１０ａ内 に液密的な仕方でかみ合っており、こうして、膜が濡れた状態に保たれ、外部か らくる空気によって乾燥されにくいことを保証する。

係止チャンバーを形成する移動式かごを備えたこのタイプの一つの装置はヨーロ ッパ特許出願第８９４０２９１６４号に記載されている。

図３に示した具体例においては、末端キャップｌｌａは、倒立位置にて包装の貯 蔵をするための支持表面１４ａに終止する。

図４及び５に示された第４の具体例においては、膜９ｂは、一方はドロッパーヘ ッドｔａｂから導かれた、そして他方は、その対向する末端が軸方向に、容器の 周囲に対称的にその軸と平行な方向に延びる２つのベローズひだ２ｂ、２ｂ”を 含む、一般的に長方形の断面を有する容器１ｂの底へと下方に延びるものである チューブ２６の末端から導かれた、２つの組み合わせられたフランジプレート２ ５．２５′　の間に固定される。点線は、容器が側面から図４の矢印の方向に圧 迫されたときのベローズひだの変形を示す。チューブ２６は、使用者の要求に応 じてベローズひだと平行な方向（図４）又は横断方向（図５）に向きを変えるこ とができる一方、容器の首を密に閉じるシール用ディスク２７を液密的な仕方で 通って入る。

容器を液体で完全に満たすことの可能性について検討を加えることができるが、 液体の実際上全量の取り出しを許容するため、無菌状態において空気又は他の気 体、特に窒素で満たされる自由な空間を保持するために、それらを部分的、例え ば２分の１又は半分のみ満たすことのほうがより実際的であると思われる。液体 で濡れた膜は気体の漏呂を阻止する。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．液体に対しては透過性であるが濡れた状態においては空気に対して不透過性 であるマイクロフィルター膜であって各放出の間に残存する液体の汚染を伴うこ となしに前記膜が首内に挿入されているものである膜の制御のもとで、容器中に 封入された無菌の液体を一部分ずつ分注するための方法であって、該方法が、最 初の放出の前には該容器の内部の液体で膜が濡れていることと、該容器内の液体 に圧力を加えることによって該液体の所望量が該膜を通して放出されることと、 放出後に該膜の外表面に接触して残存する液体が空気の吸引を伴うことなく選択 的に容器内に吸引されることと、そしてその後の各放出の間に該膜が液体で濡れ た状態に保たれることとを特徴とするものである方法。
2. ２．該液体が、手によって弾性変形可能であって且つ変形後の形状復帰の結果と して該膜の両面の間に、膜のバブルポイントの値より低いが少なくとも該膜を通 して該液体を吸引するために必要な値に等しいものである差圧を生み出す容器に 貯蔵されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. ３．該液体に対して不活性な気体が該液体と共に該容器内に封入されており手に よる該容器の変形による該気体の体積の圧縮が、該膜を通して液体の実際上全量 の放出を許容するものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. ４．液体に対しては透過性だが濡れた状態においては空気に対しては不透過性で あるマイクロフィルター膜（９、９ａ、９ｂ）によってその放出開口が制御され ているのもである、手による圧縮により弾性変形可能な壁を有する容器（１、１ ａ、１ｂ）を含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法に従って無菌の液体 、特に空気との接触に敏感な液体を分注するための包装であって、手による変形 の後の該容器（１、１ａ、１ｂ）の壁の弾性的形状復帰の力が該膜（９、９ａ、 ９ｂ）の両面の間に、濡れた膜を空気が通ることを許容するバブルポイントの差 圧より低い差圧を生み出し、その結果、該容器に外側から加えられた圧力の作用 の下で該膜を通して該液体を外部へ排除した後、該膜の外面に接触して留まって いる液体が、外側からの圧力がもはや加わっていないときに、壁の形状復帰によ って該容器内に生み出された陰圧の作用の下で、同時に外気を吸引する可能性を 伴うことなく吸引によって該膜を通して該容器内へと選択的に戻ることを特徴と するものである包装。
5. ５．倒立位置での貯蔵を強いるよう設計された手段を含むことを特徴とする、請 求項４に記載の包装。
6. ６．前記容器（１、１ａ）が、不安定な支持表面を構成する後部表面（２８）を 有することを特徴とする、請求項５に記載の包装。
7. ７．弾性変形可能な壁を有する前記容器（１、１ａ）を保護するための硬質の鞘 （５、５ａ）を有し、該鞘が、該液体の一部を放出するため適当な圧力を加える ために容器にアクセスすることを許容するよう切り取られているものであること を特徴とする、請求項４又は５に記載の包装。
8. ８．前記硬質の鞘（５ａ）が後部末端において開いており、その結果、前記容器 （１ａ）が弛緩位置において該鞘を超えて突出していることを特徴とする、請求 項６又は７に記載の包装。
9. ９．前記鞘（５ｂ）が、該包装の貯蔵のために支持表面を提供しないことを保証 するために切り取られていることを特徴とする、請求項７又は８に記載の包装。
10. １０．前記鞘（５）が、その後部末端から斜角付き部分を形成するよう広く切り 取られていることを特徴とする、請求項９に記載の包装。
11. １１．該膜（９、９ａ）が外側を、毛細管分注ノズルへ向かって該膜を通過した 液体の放出を許容しつつ該膜の外面をその一体性を損ない易いいかなる変形から も防護するディスペンサーヘッド（１０、１０ａ）によって覆われており、該膜 の外面と該ノズルの先端との間の液体の総量が約１乃至３滴であることを特徴と する、請求項４乃至１０のいずれかに記載の包装。
12. １２．該液体ディスペンサーヘッド（１０、１０ａ）をシールする働きをし且つ 容器を倒立位置にて貯蔵するための基部（１４、１４ａ）を構成するする末端キ ャップ（１１、１１ａ）を含み、それにより該容器内の液体を該膜と永続的な接 触状態に保つことを特徴とする、請求項４乃至１１のいずれかに記載の包装。
13. １３．該容器の底へと下方へ延び且つ該膜（９ｂ）を含むディスペンサーヘッド （１０ｂ）に終止する外側のグースネック状延長部を有するチューブ（２）を有 することを特徴とする、請求項４又は１１に記載の包装。
14. １４．いかなる機械的弁をも有さずシュリンク可能な容器に導入されたハンドポ ンプであって、液体のみに対して透過性である膜を通して該容器の液体を放出し 、該膜のバブルポイントの圧力よりも低い圧力に調整された弾性的復帰力の作用 に対して選択的逆止弁を形成するものであるハンドポンプを有することを特徴と する、請求項４乃至１３のいずれかに記載の包装。
15. １５．該膜（９、９ａ、９ｂ）のバブルポイントの差圧が約４バールであり変形 後の該容器（１、１ａ、１ｂ）の弾性的形状復帰が約０．００３バールであるこ とを特徴とする、請求項４乃至１４のいずれかに記載の包装。