JP3856818B2 - アセトアミノフェンにおける着色の抑制および安定性の改良 - Google Patents

Description

関連出願
本発明は出願中の米国特許出願第０８／０５４，７３１号（１９９３年４月２９日出願）の部分継続出願である。
発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）−−アセトアミノフェンとしても知られている−−を精製するための改良法に関するものである。ＡＰＡＰは周知の店頭販売用の鎮痛薬および解熱薬である。
関連先行技術の説明
以下の先行技術文献は３７ ＣＦＲ １．５６，１．９７および１．９８の条件に従って示される。
米国特許第３，０４２，７１９号明細書（１９６２年７月３日、ハーンらに付与）には、ＡＰＡＰの水溶液を鉱酸で酸性化し、溶液を熱時濾過し、アルカリ性還元剤である亜硫酸塩、たとえばハイドロサルファイト（亜ジチオン酸ナトリウム）を添加しながら濾液を冷却することにより、粗製の変色(discolored)ＡＰＡＰを精製することが示されている。“脱色用(decoloring)”カーボンを高温溶液に添加してもよい。
米国特許第３，１１３，１５０号明細書（１９６３年１２月３日、ヤングに付与）は、無水酢酸とｐ−アミノフェノールおよび水の混合物とを反応させ、反応混合物を冷却してＡＰＡＰを沈殿させ、濾過して過剰の酢酸を除去し、湿潤ＡＰＡＰを水酸化アンモニウムで中和し、得られた溶液をカーボンブラックと共に撹拌することによる、“純粋な”ＡＰＡＰの製造を教示している。
米国特許第３，７４８，３５８号明細書（１９７３年７月２４日、バロンに付与）には、ＡＰＡＰを水溶液中において、予め酸性溶液で処理されたカーボンにより処理することによる、ＡＰＡＰの精製が示されている。
米国特許第３，７８１，３５４号明細書（１９７３年１２月２５日、コザックに付与）は、ＡＰＡＰを高温溶液中において塩化第二鉄で処理し、そして有色副生物を活性炭に吸着させることによる、ＡＰＡＰの精製を教示している。
米国特許第４，５２４，２１７号明細書（１９８５年６月１８日、ダーベンポートらに付与）は、フェノールをフリーデル−クラフツ反応によりアセチル化し、または酢酸フェニルをフリース転位（Fries rearrangement)させて、４−ヒドロキシアセトフェン（４−ＨＡＰ）を製造し、４−ＨＡＰをヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩と反応させて４−ＨＡＰオキシムを形成し、そしてこのオキシムをベックマン転位させてＡＰＡＰを形成することよりなる、ＡＰＡＰ製造のための統合された方法を教示している。
以上に述べた米国特許明細書のすべてを、それらの記載全体を含めて本明細書に参考として引用する。
追加の背景情報
ＡＰＡＰを既知のいずれの方法で製造する際にも、有色体(color body)および有色体前駆物質が生成し、これらが製品に不都合な着色外観をもたせ、またはのちに発現させることが認められている。このため他の不純物のほかに有色体をも除去するＡＰＡＰ精製のための種々の方法が開発され、従って精製された製品は実質的に純白色の外観をもつ。これらの方法は、有色体を含有する高温ＡＰＡＰ水溶液に周知の脱色剤である吸着剤カーボンを添加することを含む場合がしばしばある。これらの方法のうち若干は、先に引用した文献の幾つかの説明中に記載されている。
粗製ＡＰＡＰの高温水溶液を吸着剤カーボンと接触させることによるＡＰＡＰ脱色法の欠点は、このような処理の結果としてある種の不純物が初めて出現し、または増加することである。これらの不純物は以前は、すなわち精製前の粗製ＡＰＡＰ中には存在しなかったものである。ＡＰＡＰの主要な用途が薬剤としてであるという事実からみて、これらの不純物の存在は、それらの形成を阻止するか、またはカーボン処理後にそれらの大部分を除去するか、またはこれらの不純物を実質的に非有色体(non-color body)に変換することにより、極めて低い実用最大量に維持しなければならない。
発明の概要
本発明によれば、不都合な有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製ＡＰＡＰに、粗製ＡＰＡＰの水溶液または有機溶液（または混合物）を調製し、次いで不都合な有色体を非有色体または非着色体(non-color-causing body)に変換するのに十分な期間、該溶液を化学量論的量未満(substoichiometric quantities)のアセチル化剤と接触させる工程を含む精製処理を施し；このアセチル化剤の量はＡＰＡＰが実質的に全く他の化合物に変換されないものである。アセチル化剤による粗製ＡＰＡＰ水溶液の処理は、粗製ＡＰＡＰの製造に際して生成することが観察されている不都合な有色体（不純物）を実質的に減少させることが見出された。
好ましい態様の説明
アセチル化剤処理が施される、有色体を含有するＡＰＡＰ水溶液は、大部分の場合少なくとも４重量％のＡＰＡＰを含有し、かつ溶液は少なくともＡＰＡＰを実質的に完全に溶解するのに十分なほど高温、たとえば少なくとも約４０℃、好ましくは約６０−約１３０℃であろう。本発明方法は、ＡＰＡＰの生産に用いられた製造方法とは関係なく、比較的純粋な脱色ＡＰＡＰの製造に有用である。本方法はＡＰＡＰの製造に際して生成する不純物または不都合な有色体の減少を達成するからである。従ってＡＰＡＰは、たとえば先に引用した米国特許第４，５２４，２１７号の記載に関する前記の説明において概説したようにその明細書の例に示される方法により、またはたとえば先に引用した米国特許第３，１１３，１５０号明細書に記載されるようにｐ−アミノフェノール（ＰＡＰ）と無水酢酸を反応させることにより製造することができる。
先に述べたように、本明細書に記載した先行技術方法によるＡＰＡＰの製造に際しては不都合な有色体または不純物が生成する。この色彩安定性の問題に関与する主要な不純物の１つは、ｐ−アミノフェノール（ＰＡＰ）である。本発明者らは、ＡＰＡＰ結晶化に際して少量、すなわち化学量論的量未満のアセチル化剤の添加により、ＰＡＰ水準が実質的に低下し、従って総カラーインデックス（ＴＣＩ）によって測定して、より色彩安定性の大きい製品が得られることを見出した。
本明細書に記載する先行技術方法のうち１または２以上により粗製ＡＰＡＰが製造されると、その材料を別個の容器に装入し、そこで水に溶解させることができる。前処理したい場合は、高温の水溶液状の粗製ＡＰＡＰをカーボン、たとえば活性炭で処理することができる。ＡＰＡＰおよびカーボンを混合したのち、カーボンを濾去し、得られた高温の粗製ＡＰＡＰ水溶液を結晶化装置と定めた別個の容器に装入し、ＡＰＡＰ結晶を形成させるために冷却を行う。この時点で、粗製ＡＰＡＰを含有する水溶液は、すべての粗製ＡＰＡＰがそれに溶解しているために十分なほど高温であることが望ましい。
好ましくは粗製ＡＰＡＰ水溶液の温度は少なくとも４０℃、またはより好ましくは約６０−約１３０℃である。この時点で結晶化装置内において冷却を開始し、次いで高温の粗製ＡＰＡＰ水溶液に十分な量のアセチル化剤を添加し、得られた混合物を、不都合な有色体（不純物）、たとえばＰＡＰまたはそれから生じる可能性のある誘導体が非攻撃的物質、すなわち不利な、または希望しない着色を促進しないものに確実に変換される期間、撹拌する。
アセチル化剤は基本的には、ＰＡＰもしくはそれから生じる可能性のある有機誘導体または他の有機アミンを、ＡＰＡＰそのほか、酸化および／または重合に対して安定な、かつそれの着色汚染または不利な着色促進を生じないいずれかの化学物質に変換しうる物質である。本発明のいかなる仮説によっても制限されることは望まないが、アセチル化剤は芳香族アミンおよび関連の有色体前駆物質を“不動化(tie-up)”し、これにより色彩安定性の問題を軽減する機能をもつと仮定しうる。このカテゴリーに属し、従って本発明に使用しうるアセチル化剤には、無水酢酸、無水酢酸プロピオン酸、塩化アセチル、酢酸フェニル、ケテンおよびそれらの混合物が含まれる（ただしこれらに限定されない）。“アセチル化剤”という語にはアシル化剤、たとえば無水プロピオン酸、メチルケテン、プロピオン酸フェニル、無水酢酸蟻酸およびそれらの混合物が含まれると解すべきである。
この精製法に用いられるアセチル化剤の量は、ＡＰＡＰが他の化合物、たとえば４−アセトキシアセトアニリド（４−ＡＡＡ）に変換される可能性があるため、重要である。従ってアセチル化剤は化学量論的量未満、すなわち存在する粗製ＡＰＡＰの全重量に対して一般に２．０重量％未満の量で使用される。好ましくはその量は約０．００１−約１．５重量％である。２．０％より多い量、たとえば２．０−５．０％を用いることも、それを希望する場合、かつこのような多量が目的とする最終生成物（ＡＰＡＰ）にほとんど、または全く影響を及ぼさない場合には、本発明の範囲に含まれる。
本発明の他の面においては、多量、すなわち＞４００ｐｐｍではＡＰＡＰ結晶構造の不都合な形態変化を生じる可能性のある４−ＡＡＡの形成を抑制する工程が提供される。ＡＰＡＰのアセチル化により４−ＡＡＡが生成するのは当技術分野で周知である；International Journal of Pharmaceutics, 24(1985)239-258参照、その全体を本明細書に参考として引用する。
本発明のこの面においては、有色体を減少させるほか、４−ＡＡＡの形成を抑制することが望ましい。意外にも、この抑制はＡＰＡＰの結晶化に際してアセチル化剤を粗製ＡＰＡＰ水溶液に制御下に添加することにより達成しうることが見出された。この工程において、かつすべての粗製ＡＰＡＰを高められた温度で水に溶解したのち、溶液を溶液の凝固点よりわずかに高い温度、たとえば約−２℃にまで冷却し、この冷却サイクルに際してアセチル化剤を水溶液と接触させる。この接触を３種類の異なる状況で実施しうることが見出された。第１に、アセチル化剤をＡＰＡＰ溶液と１回の添加により一度に接触させることができる。第２に、アセチル化剤をＡＰＡＰ溶液と、２つの異なる温度範囲でその２回の異なる添加により接触させることができる。これら後者の条件下では、アセチル化剤の約２５−約５０重量％を約８０−約１１０℃の温度にあるＡＰＡＰ溶液に添加し、次いで残りの試薬、すなわち約５０−約７５重量％を約５０−約７０℃の温度にあるＡＰＡＰ溶液に添加する。アセチル化剤を冷却サイクルにおいて３以上の段階的添加および異なる温度水準で添加することも、この第２工程の範囲に含まれる。第３の場合、アセチル化剤を冷却サイクル（結晶化）において、その連続添加によりＡＰＡＰ溶液と接触させる。
互いに独立した上記３種類の工程において、なぜ４−ＡＡＡが抑制され、かつＰＡＰ含量が最低であるかについてのメカニズムおよび／または仮説は明確には分かっていない。しかしこれは試験した時点では全く予想外であった。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
実施例１−４
無水酢酸を添加した実験および添加しない実験
一連の４回の実験を、３ガロンの容器を用いて小規模パイロットプラント型の操作で行った。最初の２実験は無水酢酸を用いずに行われた。次の２実験は、結晶化工程で着色抑制剤として無水酢酸を用いた。
ここに記載する各実験において、水４７００ｇ中における約１３００ｇの粗製ＡＰＡＰを容器に装填した。無水酢酸（０または１５．７ｇ）をこの混合物に添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。この温度に約１０分間保持したのち、次の３時間にわたって容器を１５℃に冷却し、その間にＡＰＡＰは溶液から晶出した。この期間が終了した時点で、残りのＡＰＡＰは溶液から晶出していた。固体ＡＰＡＰを溶液から遠心機により分離し、乾燥させた。
これらの実験で得られた最終ＡＰＡＰ製品は、下記に示すように卓越した着色結果を与えた：

上記のデータは、無水酢酸を添加した最終製品においてＰＡＰ水準が低下していることを示す。同様に無水酢酸処理を伴う製品のＴＣＩ試験は、より低い０．０３２および０．０４７の数値を示した。無水酢酸を添加しない実験では、この操作に典型的な０．０６４および０．０６５のＴＣＩ値が得られた。
無水酢酸を添加しない実験の初期ＩＣは低い（０．００６ないし０．００７）。無水酢酸を添加した実験の初期ＩＣ値は、操作上の微小な変動のためこれよりわずかに高い範囲にある（０．０１２ないし０．０２０）。
不純物成分（４−ＡＡＡ）４−アセトキシアセトアニリドは無水酢酸を添加しない実験においては検出されなかったが、無水酢酸を添加した実験においては高い水準にあった（１８５ないし２０７ｐｐｍ）。これは１５．７ｇの無水酢酸を結晶化工程で用いた場合に起こった。この４−ＡＡＡ不純物は総有機不純物水準を約４２０ｐｐｍの水準にまで高めたが、これは許容しうる。
実施例５−１３
結晶化工程で２ｇの無水酢酸を用いた統計的プロセス管理（ＳＰＣ）実験
溶解および再結晶の前に１５．７ｇの無水酢酸の添加を伴う前記実験に続いて、各実験において２ｇの無水酢酸（装填した粗製ＡＰＡＰの０．１３％）の添加を採用して、９回の反復実験を行った。これらのＳＰＣ実験の理由は、精製プロセスでわずか２ｇの無水酢酸を導入したのちのＡＰＡＰ製品の品質および色彩安定性をさらに評価すること、ならびに４−ＡＡＡの含量が＜１００ｐｐｍの製品を製造することであった。全般的に、これらの実験で得られた最終ＡＰＡＰ製品は良好な品質のものであり、かつＴＣＩにより測定して良好な色彩安定性を維持していた。結果を下記に示す：

これら９実験のＩＣは０．００５−０．０１１であり、これらは許容しうる。ＴＣＩは０．０２６−０．０５２、平均０．０３８であり、これは無水酢酸を用いなかった場合に観察されたもののほぼ半分である。これらの結果は色彩安定性の向上したＡＰＡＰ製品を示す。
ＰＡＰ水準も７−１６ｐｐｍ、平均１０ｐｐｍの低い範囲にあった。新たな成分（４−ＡＡＡ）４−アセトキシアセトアニリドの水準は３２−５８、平均４２であった。これらの４−ＡＡＡ水準は許容しうる。
総有機不純物は満足すべきものであった。それらは１１７−１８３ｐｐｍ、平均１４３ｐｐｍであり、これは工業規格限界より低い。
全般的にこれらの結果は、２ｇの無水酢酸の使用に関して高品質のＡＰＡＰ製品を製造しうることを示す。この処理は最終ＡＰＡＰ製品において４−ＡＡＡ成分をわずかに高めるが、ＰＡＰおよびＴＣＩ水準を著しく低下させる。
上記に基づけば、精製工程で無水酢酸を使用すると卓越した色彩安定性の製品が得られることが容易に認められる。
実施例１４−１７
前記実施例１−１３をそれらに提示したものと同じ条件を採用して反復し、ただしアセチル化剤は無水酢酸の代わりに無水酢酸プロピオン酸、塩化アセチル、酢酸フェニルおよびケテンである。結果は無水酢酸を用いて得たものと実質的に同じであり、全般的に良好な色彩安定性の製品が製造されることを証明する。
全精製操作中の他の工程でアセチル化剤を添加するのも本発明の範囲に含まれる。ただしそのアセチル化剤は、ＡＰＡＰ製造に際して基礎反応が実施された後に初めて、すなわち反応帯域の下流で添加されることが重要である。従って、アセチル化剤をたとえば下記のプロセス時点で用いるのは本発明の概念に包含される：（１）粗生成物の濾過、中和および溶解工程；（２）カーボン処理工程；（３）カーボン除去のための濾過工程；（４）ＡＰＡＰ結晶固体を沈殿させるための結晶化工程；（５）ＡＰＡＰ固体を母液から分離するための遠心分離工程；ならびに（６）湿潤ＡＰＡＰを乾燥させて最終製品を得る乾燥工程。
従って本発明の範囲において、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するための、無水酢酸とｐ−アミノフェノールおよび水の混合物とを反応させ、反応混合物を冷却してＡＰＡＰを沈殿させ、濾過して過剰の酢酸を除去し、湿潤ＡＰＡＰを塩基性物質、たとえば水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムで中和し、得られた溶液をカーボンブラックと共に撹拌する工程を含む方法であって、粗製ＡＰＡＰ形成後の任意の時点で化学量論的量未満のアセチル化剤を粗製ＡＰＡＰに添加し、これにより粗製ＡＰＡＰ中の有色体またはそれらの前駆物質が実質的に非有色体（安定な無色物質）に変換され；ただしＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されないことを含む改良方法が提供される。
さらに本発明の範囲において、Ｎ−アシル−ヒドロキシ芳香族アミンを製造するための、ヒドロキシ芳香族ケトンをヒドロキシルアミン塩および塩基と反応させて該ケトンのケトオキシムを形成し、そして該オキシムをベックマン転位触媒と接触させて有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製芳香族アミンを形成させる工程を含む方法であって、粗製芳香族アミンを化学量論的量未満のアセチル化剤で、有色体またはそれらの前駆物質が実質的に非有色体（安定な無色物質）に変換されるのに十分であり、ただしＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されない期間処理することにより粗製芳香族アミンを精製することを含む改良方法が提供される。
また本発明の範囲において、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するための、４−ヒドロキシアセトフェノンをヒドロキシルアミン塩および塩基と接触させて４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを形成し、次いで４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを触媒の存在下でベックマン転位させて有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製ＡＰＡＰを形成させる工程を含む方法であって、粗製ＡＰＡＰを化学量論的量未満のアセチル化剤で、有色体またはそれらの前駆物質が実質的に非有色体（安定な無色物質）に変換されるのに十分であり、ただしＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されない期間処理することにより粗製ＡＰＡＰを精製することを含む改良方法が提供される。
上記に概説した３方法に関して、“ＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されない”という語は、粗製ＡＰＡＰをアセチル化剤で処理することにより形成される可能性のある４−ＡＡＡが４００ｐｐｍ(parts per million)未満であることを意味する。
実施例１８および１９
前記の実施例３および４（実験３および４）を反復し、ただし無水酢酸を結晶化（冷却）工程で２つの異なる温度、すなわち９５℃および６５℃において粗製ＡＰＡＰに添加した。９５℃の水準では無水酢酸の約１／３（たとえば５．２ｇ）を添加し、次いで６５℃の水準では無水酢酸の残り約２／３（たとえば１０．５ｇ）を添加した。４−ＡＡＡ含量を除いて、結果は実質的に同じであった。反復した実験３においては４−ＡＡＡ含量は４０ｐｐｍであり、実験４においてはそれは４１ｐｐｍであった；これは実施例３および４における４−ＡＡＡ含量２０７ｐｐｍおよび１８５ｐｐｍと対比される。段階的な添加の採用による４−ＡＡＡの実質的な減少は全く予想外であった。
ＡＰＡＰの水性混合物または水溶液にアセチル化剤を添加することに関して本発明を記載したが、ＡＰＡＰおよび有機溶剤の混合物をアセチル化剤で処理することも本発明の範囲に含まれる。有機溶剤はＡＰＡＰおよびアセチル化剤と反応性でない限り、いずれも使用しうる。たとえば本発明は、ジオキサン中で結晶化しつつある粗製ＡＰＡＰに化学量論的量未満の無水酢酸を添加することにより実施しうる。１９９２年８月７日に付与され、Chemical Abstracts 117(24):239864fに引用されているフランス特許第２６７２２１２号明細書を参照されたい。この文献全体を本明細書に参考として引用する。

Claims (25)

1. 有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を精製する方法であって、粗製ＡＰＡＰの溶液を調製し、次いで有色体またはそれらの前駆物質を実質的に安定な無色物質に変換するのに十分な期間、該溶液を化学量論的量未満のアセチル化剤と接触させることを含み；供給されるアセチル化剤の量はＡＰＡＰが実質的に全く他の化合物に変換されないものであることを特徴とする方法。
2. アセチル化剤が無水酢酸プロピオン酸である、請求項１に記載の方法。
3. アセチル化剤が塩化アセチルである、請求項１に記載の方法。
4. アセチル化剤が酢酸フェニルである、請求項１に記載の方法。
5. アセチル化剤がケテンである、請求項１に記載の方法。
6. アセチル化剤が無水酢酸である、請求項１に記載の方法。
7. アセチル化剤が粗製ＡＰＡＰの重量に対して０．００１−２％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
8. 粗製ＡＰＡＰの溶液をまずカーボンで処理し、そして粗製ＡＰＡＰをアセチル化剤と接触させる前にカーボンを除去する、請求項１に記載の方法。
9. Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するための、無水酢酸とｐ−アミノフェノールおよび水の混合物とを反応させ、反応混合物を冷却して粗製ＡＰＡＰを沈殿させ、濾過して過剰の酢酸を除去し、湿潤ＡＰＡＰを塩基性物質で中和し、得られた溶液をカーボンブラックと共に撹拌する工程を含む方法であって、粗製ＡＰＡＰ形成後の任意の時点で化学量論的未満のアセチル化剤を粗製ＡＰＡＰに添加し、これにより粗製ＡＰＡＰ中の有色体またはそれらの前駆物質が実質的に安定な無色物質に変換され、かつＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されないことを含む改良方法。
10. Ｎ−アシル−ヒドロキシ芳香族アミンを製造するための、ヒドロキシ芳香族ケトンをヒドロキシルアミン塩および塩基と接触させて該ケトンのケトオキシムを形成し、そして該オキシムをベックマン転移触媒と接触させて有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製Ｎ−アシル−ヒドロキシ芳香族アミンを形成させる工程を含む方法であって、粗製芳香族アミンを化学量論的量未満のアセチル化剤で、有色体またはそれらの前駆物質が実質的に安定な無色物質に変換されるのに十分であり、かつＮ−アシル−ヒドロキシ芳香族アミンは実質的に全く他の化合物に変換されない期間、精製することを含む改良方法。
11. Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（ＡＰＡＰ）を製造するための、４−ヒドロキシアセトフェノンをヒドロキシルアミン塩および塩基と反応させて４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを形成し、次いで４−ヒドロキシアセトフェノンオキシムを触媒の存在下でベックマン転移させて有色体またはそれらの前駆物質を含有する粗製ＡＰＡＰを形成させる工程を含む方法であって、粗製ＡＰＡＰを化学量論的量未満のアセチル化剤で、有色体またはそれらの前駆物質が実質的に安定な無色物質に変換されるのに十分であり、かつＡＰＡＰは実質的に全く他の化合物に変換されない期間処理することにより粗製ＡＰＡＰを精製することを含む改良方法。
12. アセチル化剤が無水酢酸プロピオン酸である、請求項１１に記載の方法。
13. アセチル化剤が塩化アセチルである、請求項１１に記載の方法。
14. アセチル化剤が酢酸フェニルである、請求項１１に記載の方法。
15. アセチル化剤がケテンである、請求項１１に記載の方法。
16. アセチル化剤が無水酢酸である、請求項１１に記載の方法。
17. アセチル化剤が粗製ＡＰＡＰの重量に対して０．００１−２％の量で存在する、請求項１１に記載の方法。
18. 粗製ＡＰＡＰをまずカーボンで処理し、そして粗製ＡＰＡＰをアセチル化剤と接触させる前にカーボンを除去する、請求項１１に記載の方法。
19. アセチル化剤をＡＰＡＰと１回の添加により一度に接触させる、請求項１に記載の方法。
20. アセチル化剤をＡＰＡＰと、２つの異なる温度範囲でその２回の異なる添加により接触させる、請求項１に記載の方法。
21. ＡＰＡＰを溶液中で冷却することにより結晶化する追加工程が含まれ、ＡＰＡＰの結晶化に際して、アセチル化剤をその連続添加によりＡＰＡＰと接触させる、請求項１に記載の方法。
22. 接触を８０−１１０℃の第１温度範囲および５０−７０℃の第２温度範囲で行う、請求項２０に記載の方法。
23. アセチル化剤が無水プロピオン酸である、請求項１に記載の方法。
24. 溶液が水溶液である、請求項１に記載の方法。
25. 溶液が有機溶剤溶液である、請求項１に記載の方法。