JP3779327B2

JP3779327B2 - 組織条件下分解性材料及びそれを製造するための方法

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Publication number: JP3779327B2
Application number: JP51316097A
Authority: JP
Inventors: ポジョネン，ティモ; トルマラ，パーティ
Original assignee: リンバテックバイオマテリアルズオサケユイチア
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2016-09-27
Also published as: FI954566A0; DE69626996T2; EP0854734A1; JPH11512626A; CA2239776A1; US6503278B1; US20030083745A1; FI98136C; AU729801B2; ATE235271T1; WO1997011725A1; FI98136B; DE69626996D1; AU7087096A; EP0854734B1; CA2239776C

Description

本発明は、組織条件下分解性材料に関する。
手術においては、組織を一緒につなぐため、互いから組織を分離するため、部分的又は全体的に組織を一時的に置換するため及び組織の治癒及び成長を導くための生分解性の（組織下条件吸収性）ポリマーから製造されたインプラントを用いることが知られている。材料の結晶構造を改良し、方向づけ（配向し）、その方向における材料の強度及び剛性を増加させる様式で、繊維又は棒のような延長ブランクを引き伸ばすことによる、部分的に結晶化した熱可塑性生分解性ポリマー強インプラント材料の製造が知られている。米国特許第4,968,317号公報は、例えば骨折の固定のための種々の装置を製造する場合に用いることができる延伸技術により配向した部分的に結晶性の生分解性の生物材料を供する。EP−03211761公報は、結晶の核形成がおこるそのガラス転移温度より低い温度に、熱可塑性ポリマーを冷却することにより、その材料のガラス転移温度より高いがその融点より低い温度に材料を再度加熱することにより、及び配向を得るためにこれらの条件下で材料を引き伸ばすことにより、配向した、部分的に結晶性の生分解性材料を製造するための方法を提供する。
WPI ACC第89−220470／30号公報は、その材料中に10〜60％の結晶成分及び160〜250MPaの圧縮曲げ強さを有する分子的に配向した乳酸ポリマー又はそのグリコール酸とのコポリマーからなる手術用生物材料を供する。
部分的に結晶性の生分解性ポリマー材料は、例えば骨折又は結合組織の損傷を修復する時に用いられる例えば種々のロッド、スクリュー、プレート等を製造するために用いることができる。次の出版物：P.Rokkanenら：

は、手術に用いるこれらの型の材料の適用の結果を開示する。
上述の結晶形状は、例えば充填されない骨折の治癒のような所定の手術の実施形態において骨の手順に、用いることができるような強度及び強さの、非配向性生物分解性材料を供する

部分的に結晶性の生物分解性材料は優れた強度特性、配向した材料の場合更に優れた強度特性を有し、そしてその生体内強度保持時間は、典型的には１〜12ヶ月の期間、制御することができる。その欠点は、材料の結晶相の極めてゆっくりとした分解である。分解は結晶領域間に位置した材料のアモルファス領域において開始し、そこで最も早いので、部分的に結晶性の生物分解性材料は、最初はそれらのアモルファス（非結晶性の）部分において分解することが多数の調査で見い出されている。（例えば、E.W.Fischer, H.J.Sterzel, G.Wegner G：“Investigation of the structure of solution grown crystals of lactide copolymers by means of chemical reactions”. Kolloid-Z. Polym. 251（1973）, pp. 980〜990）。前記不均一なデグラデーションの結果として、ポリマー吸収の最後の相、主に結晶性の相において、極めてゆっくり分解する粒子が形成される。いくつかの組織において、これらの粒子は、組織の膨張及び痛みのような有害な副作用を引きおこし得る（例えばE.J.Bergsmaら：“Foreign Body Reactions to Resorbable Poly（L-lactide）Bone Plates and Screws Used for the Firation of Unstable Zygomatic Fractures”, J.Oral Mavillofac. Surg.51.（1993）, pp.666〜670)。
しかしながら、非結晶性（アモルファス）生物分解性ポリマー材料は、ゆっくり分解する結晶構造を有さないので、アモルファスポリマーのデグラデーションは部分的に結晶性のポリマーのデグラデーションより組織条件下で速く、そして結晶構造の欠如のため、例えば上述のE.J.Bergsmaらの出版物に記載されるようにアモルファスポリマーが分解する時に上述の有害な組織反応はおこり得ない。しかしながら、アモルファス生物分解性ポリマーの欠点は、それらの貧弱な機械強度特性である。その機械特性のため、アモルファス生分解性材料は、そのガラス転移温度が体温より低いなら極めて延性となり、他方そのガラス転移温度が体温より高いなら、硬くかつガラス様になる。各々の場合、アモルファスポリマーは比較的弱い強度特性を有する。
骨折固定の高頻度の破壊として、臨床的な調査において不十分な強度のアモルファスの生分解性ポリマーインプラントが見い出されている。例えば出版物K.E.Rehm, H.J.Helling, L.Claes：“Bericht der Arbeitsgruppe Biodegradable Implante”, Akt. Traumatol.24（1994）, pp.70〜74は、57の患者からの臨床結果を供する。その調査においては、格子状の骨領域における種々の骨折は、アモルファスのポリマ−Ｌ／DL−ラクチド（70／30のＬ／DL比）から製造された生分解性ロッドで固定される。患者の術後の追跡調査において、４人の患者で骨断片の転移が発見され、それはこの合併症が７％の患者で見い出されたことを示す。更に、２人の患者（3.5％の患者）で、そのロッドの頭の転移が見い出された。これにより、合併症の総数は高くなった（10.5％）。骨断片の転位及びロッドの転移は、アモルファスラクチドコポリマーの強度、特にせん断強度は安全な治癒を供するために十分でなかった。この結果は、例えばロッドが部分的に結晶性の配向した（自己補強性の）ポリ−Ｌ−ラクチドから製造された格子状骨領域における骨折の固定及び骨切り術のための対応する型のロッドを用いるH.Pihlajamakiら：“Absorbable pins of self-reinforced poly-L-lactic acid for fixation of fractures and osteomies”, J.Bone Joint Surg.（Br）Vol. 74-B,（1992）, pp.853〜857の臨床調査から明らかに異なる。その調査は、27の固定化手術した患者を含み、術後の追跡調査（８〜37ヶ月）で見い出された骨断片転位又はロッド転位はなかった。即ち合併症の程度は０％であった。部分的に結晶性の配向したポリラクチドロッドのせん断強さはアモルファスの非配向性のポリラクチドロッド（

らにより用いられたロッドのせん断強度は100〜180MPaであり、Rehmらにより用いられるロッドのせん断強度は46〜54MPaと測定された。例えば実施例１）のそれと比べて２倍であるので、Rehmらの調査における高い割合の合併症はそれらの研究に用いた材料の不十分な強度特性のためであった。他方、アモルファスポリマー中にゆっくり吸収する結晶性相は存在しなかったので、アモルファスポリマーの吸収は、その強度をゆるめた後、部分的に吸収性のポリマーの吸収より速くおこる。例えば、Rehmらの出版物によれば、アモルファスポリ−Ｌ／DL−ラクチドにより製造されたロッドは、組織条件下で２年間でほぼ全体的に吸収されたが、Bergsmaらによれば、移植後３年８ヶ月後でさえ患者の手術部位には大量の結晶性ポリ−Ｌ−ラクチドが存在していた。また、Y.Matsususeら（“In vitro and in vivo studies on bioabsorbable ultla-high-rigidity poly（L-lactide）rods, J.Biomed. Mater. Res. 26,（1992）, pp. 1553〜1567）は、インプラントの配置後18ヶ月、大量（約30％）の部分的に結晶性のポリ−Ｌ−ラクチドが研究動物中に残っていた。
生分解性インプラントはその強度を失った後、患者のシステムにおいて役立たなくなるので、インプラントはその強度を失った後できる限り早く吸収されるのが有利であろう。
これにより、結晶性の性質はその生分解性材料にその優れた最初の強度を供するが、それは、材料がその強度を失った後、ポリマーの最終的な吸収を遅らせ、そしてそれは特定の実施形態において有害な慢性合併症を引きおこすことさえある。かわりに、アモルファス材料は速く吸収されるが、その弱い機械強度のため、治癒した時に患者に危険（転位の危険）を引きおこす。
驚くことに、本発明において、周知の部分的に結晶性の、及び他方でアモルファスの生分解性の外科的インプラントの欠点は、それらの製造において、周知の材料のかわりに、延伸技術により配向され補強（自己補強）されたアモルファスの生分解性のポリマー、コポリマー又はポリマーの組合せを用いることにより、有効に除去することができる。これにより本発明は、分子的に配向され、自己補強された、アモルファスの生分解性外科用生物材料、外科用インプラントの製造におけるそれらの使用、それらの一部又は複合物、及び外科用インプラントを提供する。前記生物材料及びそれから製造されたインプラントは、組織もしくはその一部を一緒につなぐため、組織もしくはその一部を分離するため、一時的に組織を置換するため及び／又は組織の治癒もしくは成長を誘導するために手術において用いることができる。本発明による自己補強された材料及びインプラントは、驚くことに、周知の生分解性の部分的に結晶性の材料と他方でアモルファス材料との有利な特性を組み合わせ、そして同時に、材料の欠点を除去する。本発明の材料は、驚くことに、特に優れたせん断強度を有し、それらは強靱で、それらはゆっくり分解するポリマーが原材料として用いられた時に長い間（典型的に生体内で数ヶ月間）それらの強度を保持し、そしてそれらの強度を失った後、それらに周知の強い部分的に結晶性の材料に相当する生分解性材料より速く吸収される。テストした場合、補強は、全体の巨視的なものにおいて強度の増加として見ることができる。更に、本発明の材料は、それらの有利な特性をあまり失わずにγ−放射線によって滅菌することができる。
上述の目的を得るために、組織条件下において本発明による分解性材料は、主に、添付の独立の請求の範囲第１項の特徴的部分を主に特徴とする。
本発明による材料は、それらを、結合組織もしくはその一部を互いにつなげるため、互いから組織もしくはその一部を分離するため、一時的に組織を置換するため及び／又は組織の治癒もしくは成長を誘導するための種々の外科用インプラントを製造するのに用いることができるように、驚くほど強く強靱であることが判明している。この型のインプラントは、例えば種々のロッド、スクリュー、ピン、フック、骨髄内釘、プレート、ボルト、縫合固定具、ホイル、ワイヤー、チューブ、ステント、スパイラル又は例えばUS Pat. No.4,743,257. Fl Pat. No.81010, US Pat. No.4,968,317. Fl Pat. No.84137, Fl Pat. No.85223. Fl Pat. No.82805. PCT/Fl 93/00014及びPCT/Fl93/00015, US Pat. No.5,084,051, US Pat. No.5,059,211, Fl Pat. No.88111並びにEP-634152に供される対応する型のインプラントを含む。
本発明の材料は、熱可塑性のアモルファスの生分解性ポリマー、例えば大量のＤ−ラクチドユニットを含むＬ−ラクチドコポリマー（例えばＤ−ユニットの15〜85モル％を有するポリＬ／DL−ラクチド）、ラクチド及びグリコールのアモルファスコポリマー、並びにアモルファスアロイを形成するポリマーの組合せから製造することができる。本発明の材料が他のアモルファス生分解性ポリマー、例えばポリオルトエステル（例えばUS特許4,304,767を参照のこと）、プソイドポリ（アミノ酸）（例えばS.I.Ertelら、J.Biomed. Mater. Res. 29（1995）pp. 1337〜1378を参照のこと）等からも製造することができることは自明である。
更に、本発明による材料は、複合剤として、粉末様セラミック又は対応する材料、例えば骨粉、ヒドロキシアパタイト粉末、リン酸カルシウム粉末及び他の吸収性セラミック粉末又は吸収性セラミック繊維、例えば生体ガラス繊維を含み得る。
１つの有利な実施形態によれば、本発明の材料は、少なくとも１つの有機もしくは無機生物活性剤、例えば抗生物質、化学療法剤、創傷の治癒を活性化する剤（例えば脈管形成成長因子）、骨成長因子（骨形態発生タンパク質［BMP］）等も含む。このような生物活性材料は、それらは機械的効果に加えて組織治癒のために生化学的、医療的及び他の効果も有するので、臨床的な使用に特に有利である。
本発明の材料は、材料の処理を容易にするため（例えば安定化剤、酸化防止剤又は軟化剤）、その特性を変えるため（例えば軟化剤又は粉末様セラミック材料又は生物安定繊維、例えばポリアルアミド又は炭素繊維）又はその取扱いを容易にするため（例えば着色料）の種々の添加物も含み得ることが明らかである。
添付の従属クレームは、本発明による材料の特定の有利の実施形態を供する。
本発明は、組織下条件吸収材料を製造するための方法にも関する。その方法は、主に、その方法に関する添付の独立クレームの特徴的部分に供される特徴を特徴とする。
その方法の有利な実施形態は添付の独立クレームに供される。
本発明による材料を製造する場合、大規模な分子の運動が可能であるが、熱の運動は分子の熱運動からの結果として配向が緩和する程強くない温度で固体状態で機械的に生物材料を修飾することにより、分子配向が行われる。
機械的な修飾を行う最も簡単な方法は、ビレットの長軸の方向に典型的には２〜６の延伸比に、溶融処理（例えば射出成形、押出し成形又は圧縮成形）した非配向性ビレット又はプレフォームを引き伸することである。延伸は、ビレットを適切な延伸比で加熱したダイを通して引きのばすいわゆるダイ延伸（die drawing）としても行うことができる。延伸の結果として、分子鎖及び、又はその一部は材料の強度及び強靱さが延伸方向において成長する延伸方向に増加的に向けられる。延伸後、その引き伸ばされたビレットは応力下で室温まで冷却され、そして種々のインプラントは、ロッド、スクリュー、プレート、ピン、フック、ステント、スパイラル等に更に処理され得る。適切な処理方法は、例えばターニング、ミリング、せん断及び他の機械的処理方法、熱処理（熱及び圧力下での圧縮成形）又は機械的処理と熱処理との組合せである。
延伸の間、ビレット又はダイは、それに対してらせん方向が得られるビレットの長軸の周囲に向けることができる。それは例えばスクリューにおいて特に有利である。
プレート成形及びホイル様プレフォームのためには、二軸延伸を行うことができる。ここで方向は、ビレットの長軸に垂直な方向でも得られる。
本発明の材料は、いわゆるソルベント法を用いることによっても前記原材料から製造することができる。この方法においては、ポリマーの少くとも一部が適切な溶媒に溶かされ又はその溶媒によって軟化され、そしてその材料又は材料の組合せが圧力及びおそらく少しの熱を用いることによって断片に圧縮され、ここでその溶かされた又は軟化されたポリマーはその材料を肉眼で見える断片にくっつけ、それから溶媒がエバポレーションによって除かれる。BMP分子含有インプラントのようなこの型の技術は、特に感熱性酵素、ペプチド及びタンパク質を製造する場合に適切である。
以下の明細書において、本発明は実施例及び添付の図面を引用して示される。
図１は、実施例１に従う延伸比−せん断強度の関係のテスト結果を示す。
図２は、実施例１に従うテスト速度−引張り破壊エネルギー（tensile break energy）の関係のテスト結果を示す。
図３は、実施例３に従う大腿骨における骨切り術に関連した骨髄内釘の配置を２方向から示す。
図４は、実施例８に従う材料のビレットの製造を側面（４ａ）及び前面（４ｂ）から示す。
図５は、図４に従うビレットから製造された前立腺スパイラルの透視図を示す。
実施例１
２，３，４及び５mmの直径を有する円柱状ビレットを、押出し（１−スクリュー押出し機）により、ポリ−Ｌ／DL−ラクチド（Ｌ／DLモル比70／30、粘度5.8dl／ｇ、商標Resomer^▲Ｒ▼LR70ｇ、Boehringer Ingelheim Germany）から製造し、そのビレットを室温に冷やした。
せん断強度を

“Ultla-high rigidity absorbable self-reinforced polyglycolide（SR-PGA）composite rods for in ternal fixation of bone fractures”：In vitro and in vivo study”J. Biomed. Mat. Res.,25（1991）, pp. １〜22に供される方法に従って、２mmの直径（φ）を有するビレットに測定した。得られたせん断強度値は50±４MPaであった。
種々の大きさのビレットを、少くとも部分的な分子配向を得るため及び材料のせん断強度を改善するために、種々の温度で種々の延伸比で（φ２mmのロッドに）延伸した。延伸により配向され補強されたロッドのせん断強度を図１に示す。図１によれば、延伸比２でさえ、ロッドのせん断強度は非延伸ロッドに比べて1.5倍に（73MPaの値に）増加した。せん断比３〜５では、110〜118MPaのせん断強度が得られ、それらの値は部分的に結晶性の延伸されたポリラクチドロッドについて測定された値と既に同じ領域である

非延伸Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／３）ロッド及び70℃の温度で延伸比５に引っ張られた同じ材料のロッドの曲げ衝撃じん性を、３点曲げ衝撃機によりロッド（両方とも２mmの直径）の曲げ衝撃エネルギー（Ｊ／mm²）を規定することにより、室温においてテストした。非延伸ロッドを破壊するのに要求される曲げ衝撃エネルギーは0.017Ｊ／mm²であり、ロッドは脆性破壊された。延伸したロッドは全く破壊されなかったが、曲げ衝撃エネルギー値が0.093Ｊ／mm²である場合、それは延性的に曲がり、測定装置の支持を通してすべった。
これにより、延伸補強の結果として、衝撃応力におけるアモルファスResomer^▲Ｒ▼ LR708ポリマーの曲がり方は、砕けることから延性的に変化し、その材料の曲げ衝撃の耐久性は５倍超、増加した。
テスト速度（％／分）の関数として延伸テストにおいてロッドを破壊するために必要とされるエネルギーを測定することにより、対応破壊じん性テストを室温において非延伸及び延伸Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド（φ２mm）（延伸比約５、延伸温度75℃）に行った。結果を図２に示す。図２によれば、非延伸ロッドの引張り破壊エネルギーは0.2〜0.7Ｊ／mm²の間であったが、延伸ロッドの引張り破壊エネルギーは1.8〜３Ｊ／mm²の間であった。テスト条件により、材料の引張り破壊エネルギーは延伸補強の結果として2.5倍（ゆっくりとした引張り）〜15倍（衝撃的引張り）に増加した。
実施例２
実施例１に従う延伸（自己補強）Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド（長さ30〜50mm、厚さ２mm）を数日間、37℃の温度で真空下で乾燥させた。そのロッドをAlホイルバッグ内に充填し、γ−放射線（投与量2.5Mrad.）で滅菌した。
K.E.Rehmら：“Bericht der Arbeitsgruppe Biodegradable Implantate”, Akt. Traumatol 24,（1994）, pp. 70〜74の調査に対応した臨床的調査を、格子状骨領域における骨折の固定のための延伸したγ−滅菌した自己補強性SR-PLAロッド（Ｌ／DL比70／30）の使用に関して行った。表１は、（非配向の補強したＰ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド、φ２mmを用いる）Rehmらの調査の症状グループと（配向した自己補強したＰ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド：Biofix^▲Ｒ▼SR-PLA、φ２mmを用いる）相伴う臨床調査の症状グループとの間の比較を示す。本発明によるロッドの臨床調査において、Rehmらの調査で可能であるのと同様の優れた一致を示した。

表１は、非補強のPolypin^▲Ｒ▼においては、１のみの骨折転移（橈骨頭の激しい骨折）があった自己補強したBiofix^▲Ｒ▼SR-PLAロッドの臨床的使用と比較して、６倍超の量の合併症があったことを示す。両方のテストに用いた材料は化学的に同じであり、ロッドは同じ径（２mm）を有するので、本発明による自己補強されたBiofix^▲Ｒ▼SR-PLAロッドのせん断強度はPolypin^▲Ｒ▼型の材料（約50MPa）のせん断強度と比べて、２倍超、高い（＞100MPa）ことが明らかであり、そのことはBiofix^▲Ｒ▼SR-PLAロッドを臨床的な使用により適したものにする。
実施例３
３mm厚のバーを、１−スクリュー押出し機での溶融処理により、PDLLAポリマー（Ｌ／Ｄ分子比50／50、粘度5.2dl／ｇ、商標Purasorb ^▲Ｒ▼PLD, PURAC Biochem, Holland）から製造し、次にそのバーを室温まで冷やした。そのバーを、延伸比3.3及び5.5まで60℃の温度で延伸した。非延伸及び延伸バーのせん断強度を測定した（表２）。

表２によれば、材料を延伸比5.5に延伸した場合、アモルファスPDLLAはほぼ２倍に増加した。
非延伸（非補強）SR-PDLLAロッド及び5.5の延伸比に延伸された対応する延伸ロッド（自己補強）を製造した。ロッドの長さは50〜60mmであり、その長径は4.5mmであった。
20の大人のウサギを殺し、右大腿部を生化学的研究のためにとった。4.5mmの穴を顆間領域からの骨髄内管にドリルであけ、その骨髄内管を4.5mmの直径にやすりで広げた。大腿骨の骨幹領域の遠位第３（distal third）においてダイヤモンドドリルを回転することにより骨切り術を行った。その骨切り術は、骨髄内釘として非補強4.5×（50〜60）mmロッド又は自己補強4.5×（50〜60）mmロッドのいずれかを用いることによって固定した（図３）。骨髄内釘で釘付けにしたせん断した大腿骨の曲げ剛性を、３点曲げテストを用いることによって測定した。骨髄内釘として自己補強ロッドを有する大腿骨は非補強ロッドを有する大腿骨と比較しておよそ２倍、優れた曲げ剛性を有していた。これらの結果に基づいて、自己補強SR-PDLLAロッドは非補強のものより骨折の骨髄内釘により適していると結論づけられた。
実施例４
実施例２によるSR-PLAロッドを製造し（延伸比5.5、ロッド長70〜200mm、直径２mm）、そのロッドをγ滅菌した（放射線投与量＝2.5Mrad）。
10人の子供（年齢２〜７歳）の橈骨の皮質領域の骨折の固定のために、“スタック・ピンニング”技術を用いることにより、骨髄内釘としてロッドを用いた。（２又はそれ超のロッドを骨髄内管を充填するために用いた）。釘付けの後、６週間、硬膏剤固定を用いた。
骨髄内釘が供された全ての10の骨折は十分に治癒したか又は満足いくまで治癒した。
実施例５
実施例１に従う、２mm厚を有する自己補強Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド（延伸比＝５）、及び対応する大きさの非補強ロッドを製造した。
そのロッドをγ滅菌（放射線量＝2.5Mrad）し、40週間、37℃でリン酸緩衝液（pH7.4）中で加水分解した。加水分解の20週間後、自己補強ロッドの曲げ強度は開始時点とまだ同じであった（170±10MPa）のに対し、非配向ロッドはもとの強度の半分以上を失った（もとの曲げ強度120MPa、加水分解20週間後55MPa）。
前記加水分解の半減期は自己補強ロッドで32週間であり、非補強ロッドで19週間だけであった。
上述のテストは、アモルファス材料の自己補強は、その材料を、補強ロッドが臨床的使用のためにγ滅菌され得る程度までさえ、非補強材料よりγ滅菌に対してより耐久性あるものにする。これは、かわりのエチレンオキシド滅菌においてはエチレンオキシドの有害な残留物が材料内に残り得るので、患者にとってかなり有利である。
実施例６
実施例１に従って、60〜90℃の温度で延伸比４に延伸することにより、押出しＰ（Ｌ／DL）LA（70／30）ビレット（直径５mm）から自己補強ロッド（直径2.5mm、長さ70mm）を製造した。0.5mmの厚さを有するプレート（幅10mm、長さ70mm）を60〜90℃の温度で圧縮成形することにより、加熱した鉄プレート間の延伸補強ロッドから製造した。対応する大きさの非補強プレートを、フラット−ホイルダイを用いることにより、押出（１−スクリュー押出し機）によって製造した。
非延伸及び延伸補強した圧縮したプレートの機械特性を、室温における延伸及びせん断テストによって検査した。プレートの剛性へのドリル穴の効果を、プレートの一部に６つの穴（φ2.0mm）をドリルであけることにより検査した。表３は、表補強のプレートと比較した、70℃で延伸し、90℃で圧縮成形したプレートの強度値を示す。

表３によれば、ドリルで穴をあけることは、プレートの引張り強度を18％だけ悪くするが、せん断強度には大きな効果はなかった。ドリル穴をあけた後でさえ、自己補強プレートの強度は非補強プレートと比べて1.8〜2.3倍であった。
実施例７
実施例５の自己補強（延伸）Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド（長さ35mm）を20の大人のウサギの背部の筋肉組織に移植した。ウサギを４つの群に分け、その後、それらを殺した後、自己補強したロッドの生分解を、移植から６ヶ月、１，２及び３年後、組織学的方法により組織条件下で検査した。移植後６ヶ月には、２つのロッドはおそらく筋肉の動きの効果のため、２つのロッドが２又は３の断片に破壊されたが、ロッドの形状はほとんど変わらなかった。移植後１年には、全てのロッドが断片に破壊された。移植後２年には、材料はほとんど全体的に吸収され、いくらかの時折のポリマー粒子のみを筋組織内で見い出すことができた。移植後３年には、ポリマーは全体的に吸収され、組織から消滅した。
比較材料を供するために

自己補強材料（延伸技術）によって製造された部分的に結晶性の自己補強ポリ−Ｌ−ラクチドロッド（材料の製造元：PURAC Biochem, Holland,Mw：250000）をウサギの筋肉組織に移植することにより、対応する一連のテストを行った。ロッドの厚さは２mmであり長さは35mmであった。組織学的調査において、移植後６ヶ月及び１年にロッドはまだ変化していなかったことが注目された。移植後２年には、ロッドはいくつかの断片に破壊され、部分的に分解された。移植後３年には、まだ大量の分解したポリ−Ｌ−ラクチド材料（デグリス）が筋肉組織内で見い出された。
本研究は、本発明によるアモルファス自己補強インプラントが対応する部分的に結晶性の自己補強材料よりかなり速く組織内に吸収されることを証明した。
実施例８
直径1.1mmの配向したビレットを、２mmの直径を有するブランクを図４ａに示す様式で加熱した（Ｔ約80℃）ローラーを通してゆっくり延伸することにより、延伸補強技術によりＰ（Ｌ／DL）LA（70／30）材料から製造した。図４ｂに示すように、ローラーの表面は、ローラー間に1.1mmの直径のチャンネルが一緒に形成された溝を含んでいた。
図５に従う前立腺ステント（スパイラル）を、良性の前立腺の過形成のためのレーザー治療の後、前立腺領域の尿道うっ滞を除去するのに用いるために、WO90／04982に供される技術に従って、延伸したビレットから製造した。そのステントの円柱状部分の長さは55，65及び75mmであり、全長は約80〜100mmであった。
本発明によるステントを、M.Taljaら：“Biodegradable SR-PGA-uro-spiral in prevention of postoperative urinary retention after VLAP-laser prostatectomy”，J Urol.（印刷中）に従って、前立腺過形成のためのレーザー処置（VLAP−レーザー前立腺切除）後に10人の患者に挿入した。
本発明による
前立腺スパイラルを用いる場合、治癒の間に患者に尿の流れる速度の劣化は見られなかった。その追跡調査期間は12ヶ月であった。その前立腺スパイラルは吸収され、３〜９ヶ月の間、尿道に残った（内視鏡検査に基づいて見い出された）。
上述の出版物M.Taljaらに従って、自己補強された部分的に結晶性のポリグリコリド（SR-PGA）前立腺スパイラルを良性前立腺過形成のためのレーザー治療の処置後として用いた場合、スパイラルの挿入後約３週間、一時的に、22人のうち10人の患者において尿の流れの速度の低下がおこった。これはおそらく、移植後３〜４週間のスパイラルの吸収のためであった。
この比較臨床研究は、本発明によるSR-PLAスパイラルが、先行技術の部分的に結晶性の自己補強スパイラルより、良性前立腺過形成のためのレーザー処置後においてより優れた結果を供することを示した。
実施例９
実施例１に従って、２mmの厚さを有する自己補強Ｐ（Ｌ／DL）LA（70／30）ロッド（延伸比＝５）及び対応する大きさの非補強ロッドを製造した。ロッドの長さは20mmであった。自己補強及び非補強のロッドの両方を、10mmの長さの一端において、1.5mmの最小直径、1.8mmの最大直径及びねじれのピーク間0.8mmの距離を有するスクリュースレッドを旋削（turn）することにより、作った。そのねじ切りしたロッドをその頂点においてとがらせた。
1.1mm骨ドリルを用いることにより、格子状骨領域中のウシ大腿骨の遠位部分に10mmの深さの穴をドリルであけた。穴を、上述のねじ切りしたロッド部と同じ輪郭を有するねじ切り装置でねじ切りした。ねじ切りしたロッドを、ドリル機のソケット内にその平滑部分でロッドを固定し、そのロッドのスクリュースレッド部分を穴の中にねじ込むことにより、骨に作ったスレッド輪郭を有する穴にねじ込んだ。自己補強したスレッドロッドと非補強のスレッドロッドとの間の引っぱり出す力を、ドリル機を機械的テスト装置にドリル機のソケットを固定し、骨の外側へそのスレッドロッドを引っぱることにより測定した。相対的な引っぱり出す力を、次の様式で自己補強したロッドについて決定した：

５の自己補強スレッドロッドと５の非補強スレッドロッドとに対する引っぱり出す力を測定することにより、自己補強スレッドロッドの相対的な引っぱり出す力について1.4の平均値を得た。これにより、骨の中に移植された自己補強材料のねじ切りしたロッドは、非補強材料のインプラントと比較してかなり優れていた。

Claims

熱可塑性ポリマー、コポリマー又はポリマー組成物から製造された組織条件下で吸収性の材料であって、該材料は、非結晶性のアモルファス構造を有し、そして該材料は、アモルファスの分子的に配向された補強された構造を提供するよう延伸により２軸方向に機械的に改質されていることを特徴とする前記材料。
前記材料の機械的改質が、ロール延伸により、圧延により、延伸と組み合わせた圧縮、及び／又はせん断変形により又は別個の相として行われることを特徴とする、請求項１に記載の材料。
せん断強度が60MPa超であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の材料。
曲げ強さが130MPa超であることを特徴とする、請求項３に記載の材料。
前記材料が、ポリ−Ｌ／DL−ラクチド、ラクチドとグリコライドとのアモルファスコポリマー、又はポリマー混合物から形成されたアモルファスアロイであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の材料。
請求項３に記載の材料から形成された外科用インプラントであって、該外科用インプラントの形状が、ロッド、プレート、スクリュー、スパイラル、及び釘からなる群から選択されることを特徴とする外科用インプラント。
組織条件下で分解性の外科用インプラントを製造する方法であって：
−プレフォーム材料が、非結晶性のアモルファス構造を有するポリマー、コポリマー又はポリマーアロイから成る群から選択され；
−前記プレフォーム材料を分子的に配向させるプレフォーム材料の機械的改質を延伸により２軸方向に行うことにより、前記プレフォーム材料を、結晶化を引き起こさずに、補強し；そして
−外科用インプラントが前記の機械的に改質されたプレフォーム材料から形成される；
ことを特徴とする前記製造方法。
組織条件下で吸収性であり、かつ、熱可塑性のポリマー、コポリマー又はポリマー組成物から製造された外科用インプラントであって、前記外科用インプラントは非結晶性のアモルファス構造を有し、そして前記外科用インプラントはアモルファスの分子的に配向された補強された構造を提供するよう延伸により２軸方向に機械的に改質されていることを特徴とする前記外科用インプラント。
前記外科用インプラントが、ロッド、スクリュー、ピン、フック、骨髄内釘、プレート、ボルト、縫合固定具、ホイル、ワイヤー、チューブ、ステント、又はスパイラルである、請求項８に記載の外科用インプラント。