JP3740416B2

JP3740416B2 - 酵素免疫反応測定システム

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Publication number: JP3740416B2
Application number: JP2001397503A
Authority: JP
Inventors: 三七庄司; 望高坂; 英輝柴田; 聖彦津留崎; 純一川那辺
Original assignee: Aloka Co Ltd
Current assignee: Hitachi Ltd
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2006-02-01
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: JP2003194830A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は酵素免疫反応測定システムに関し、特に酵素免疫反応測定を行うための新しいシステム構成に関する。
【０００２】
【従来の技術】
酵素免疫反応測定システムは、サンプル（特に人体又は動物から抽出された血液、尿など）について抗原あるいは抗体などを測定するシステムである。この酵素免疫反応測定システムは、抗原抗体反応測定システムなどとして称される場合もある。
【０００３】
酵素免疫反応測定に当たっては、段階的に複数の試薬処理工程が実施される。各試薬処理工程では、１又は複数の試薬（反応用試薬の他、呈色液、反応停止液などを含む）が利用される。それぞれの試薬処理工程において、例えば、試薬分注、攪拌、インキュベーション、洗浄などの各種の処理が実施される。
【０００４】
ところで、従来の酵素免疫反応測定システムは、一般に、分注装置、攪拌装置、インキュベーション装置、洗浄装置などの装置を有する。ここで、分注装置は、マイクロプレートのウエル内にサンプルや試薬などを注入する装置である。ウエルの底面にあらかじめ固相として試薬が塗布されている場合には、一般に、ウエル内にサンプルを注入した時点から反応が開始される。攪拌装置は、一般に、マイクロプレートを周期的に水平運動させる装置であり、インキュベーション装置は、サンプルに対する加温処理あるいは恒温処理によって反応を促進するための装置である。洗浄装置は、ウエル内における試薬処理後の残液を洗浄液を利用して洗い流す装置である。
【０００５】
上述のように、一連の処理工程において、１つのサンプルに対して同一種類の処理（分注、攪拌など）が繰り返される。このため、従来の免疫反応測定システムでは、複数の試薬分注工程において、同一の分注装置が兼用されており、これは他の装置（攪拌装置、インキュベーション装置、洗浄装置など）についても同様である（例えば、特開平８−９４６３４号公報参照）。このため、当該システムに対しては、一度に例えば１枚のマイクロプレート（例えば１枚につき８×１２個のウエルを具備）しかセットできない。他の同様の装置においても、せいぜい５枚程度しかセットできない。それは、複数の試薬処理工程間において、各装置の使用が時期的に競合しないようにするためである。最初の反応開始から一連の試薬処理のタイミングが厳密に管理されており、上記競合を解消するために途中で時間調整を行うことは困難である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、従来のシステムにおいては、大量のサンプルを処理することはできない。そこで、複数台のシステムを並列稼働させることも可能であるが、単なる並列稼働では、効率的あるいは合理的な処理は期待できない。また、そのような並列稼働によると、例えば、同じ試薬を複数の装置に補充しなければならず、そのようなメンテナンス作業の負担が増大する。
【０００７】
本発明の目的は、大量のサンプルに対して合理的な試薬処理を行えるシステムを提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、各試薬処理工程間において装置使用の競合を避けることが可能なシステムを提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、サンプル間における処理条件の均一性を確保できるシステムを提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明は、プレートの各ウエル内でサンプルに対して酵素免疫反応測定のための複数の試薬処理を段階的に行う酵素免疫反応測定システムにおいて、複数の試薬処理工程に対応して設けられ、前記プレートの搬送経路上において上流側から下流側へ配列された複数の試薬処理ユニットと、前記複数の試薬処理ユニットの動作を制御する制御部と、を含み、前記各試薬処理ユニットは、前記搬送経路の一部を構成し、前記プレートを搬送するユニット内搬送ラインと、当該試薬処理ユニットが担当する試薬処理工程を分担する複数の装置であって、前記ユニット内搬送ラインによって搬送されるプレートに対して処理を実行する複数の専属装置と、を含み、前記複数の試薬処理工程の中で同一内容の処理が別々の専属装置によって並列的に実行され、前記制御部は、当該酵素免疫反応測定システムの基本サイクル時間に従って、前記複数の専属装置の動作を制御し、当該酵素免疫反応測定システムにおける複数の専属装置の内で、反応促進装置以外の専属装置については、前記基本サイクル時間で各プレートの処理が遂行されるように制御され、当該酵素免疫反応測定システムにおける複数の専属装置の内で、反応促進装置については、前記基本サイクル時間の複数倍の時間で各プレートの処理が遂行されるように制御され、前記反応促進装置装置は、複数の収容室を備え、時間差をもって複数のプレートを同時に収容する、ことを特徴とする。望ましくは、各収容室は扉を有する。
【００１１】
上記構成によれば、各試薬処理工程ごとに、専属装置を具備する専用の試薬処理ユニット（反応処理ユニット）が必要な台数分だけ設けられ、それらが並列的に動作する。したがって、各試薬処理工程間で同じ種別内容の処理があっても、それらの処理は別々の専属装置で遂行されることになる。よって、大量のサンプル（例えば、人体、動物から抽出した血液、尿など）を処理するような場合でも、複数の試薬処理工程間で個々の装置の利用上の競合は生じない。このように、本発明によれば、酵素免疫反応測定という固有の分野において、従来システムとは異なる新しいシステム構成を実現するものである。
【００１２】
望ましくは、前記複数の試薬処理ユニットの上流側には、前記プレートの各ウエルに対して少なくともサンプル分注を含む前処理を実行する前処理ユニットが接続され、各プレートごとに前記前処理の実行タイミングを管理する制御部が設けられる。この前処理ユニットとしては、上記の前処理として、更に試薬分注を行うものであってもよい。また、この前処理ユニットを複数の試薬処理ユニットの内の先頭のユニット内に組み込むことも可能である。これは制御部についても同様であり、制御部として独立したホストコンピュータを設けるようにしてもよいし、いずれかの試薬処理ユニット内に制御部を組み込むようにしてもよい。
【００１３】
望ましくは、前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の試薬分注処理が含まれ、前記複数の試薬分注処理は前記専属装置としての複数の分注装置によって実行される。また望ましくは、前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の攪拌処理が含まれ、前記複数の攪拌処理は前記専属装置としての複数の攪拌装置によって実行される。また望ましくは、前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の反応促進処理が含まれ、前記複数の反応促進処理は前記専属装置としての複数の反応促進装置によって実行される。また望ましくは、前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の洗浄処理が含まれ、前記複数の洗浄処理は前記専属装置としての複数の洗浄装置によって実行される。
【００１４】
望ましくは、前記各試薬処理ユニットは、分注装置、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置の内の少なくとも２つを前記専属装置として具備する。
【００１５】
望ましくは、前記複数の試薬処理ユニットは、前記専属装置として、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置を具備する第１構成型ユニットと、前記第１構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置を具備する少なくとも１つの第２構成型ユニットと、前記第２構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置及び反応促進装置を具備する第３構成型ユニットと、前記第３構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置及び光学測定装置を具備する第４構成型ユニットと、を含む。
【００１６】
望ましくは、前記分注装置ごとに設けられ、その分注装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第１プレートハンドリング装置と、前記攪拌装置と前記反応促進装置の組ごとに設けられ、それらの装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第２プレートハンドリング装置と、前記洗浄装置ごとに設けられ、その洗浄装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第３プレートハンドリング装置と、を含む。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。
【００１８】
図１には、本発明に係る酵素免疫反応測定システムの全体的な構成が斜視図として示されている。この酵素免疫反応測定システムは、人体や動物などから採取された血液や尿などのサンプルに対して抗原抗体反応測定を行うシステムであり、特に、大量のサンプルを処理できるシステムである。
【００１９】
図１に示されるように、本実施形態に係る酵素免疫反応測定システムは、前処理ユニット（開始分注ユニット）１０、第１反応処理ユニット１２、第２反応処理ユニット１４、第３反応処理ユニット１６、呈色反応処理ユニット１８及び測定処理ユニット２０を有している。前処理ユニット１０を上流側として、そこから下流側にかけて複数の処理工程が実行され、各処理工程ごとにユニットが設けられている。ちなみに、Ｙ方向は後述するアッセイプレート（マイクロプレート）が流される搬送ライン方向であり、それに直交する水平方向としてＸ方向が定義されている。各ユニットにおいては、装置の前面側から、試薬容器の交換や試薬の補充などのようなメンテナンス作業がなされる。ちなみにＺ方向は垂直方向である。なお、前処理ユニット１０においては、必要に応じて、その裏面側から、そのようなメンテナンス作業を行うこともできる。
【００２０】
図１には示されていないが、図示される各種のユニットの他、本実施形態においては、最後のユニットとして排出スタッカが設けられており、一連の処理工程を経た後のアッセイプレートがその排出スタッカに積み上げ収納される。また、各ユニット１０〜２０は、図示されていない制御部によって制御されており、その制御部としては例えばコンピュータなどを用いることができる。そのようなコンピュータは各ユニットとは別体に設けられ、あるいはいずれかのユニット内に設けられる。
【００２１】
図１に示すシステム構成は一例であって、酵素免疫反応測定を構成する各処理工程の内容に応じて様々なシステム構成を採用することができる。
【００２２】
図２には、本実施形態に係る酵素免疫反応測定に含まれる一連の工程がフローチャートとして示されている。ちなみに、符号１０Ａは、図１に示した前処理ユニット１０が担当する工程を示しており、符号１２Ａは、図１に示した第１反応処理ユニット１２が担当する工程を示しており、符号１４Ａは、図１に示した第２反応処理ユニット１４が担当する工程を示しており、符号１６Ａは、図１に示した第３反応処理ユニット１６が担当する工程を示しており、符号１８Ａは、図１に示した呈色反応処理ユニット１８が担当する工程を示しており、符号２０Ａは、図１に示した測定処理ユニット２０が担当する工程を示している。また、符号２２Ａは、上記の排出スタッカにおける動作を示している。
【００２３】
図２において、まずＳ１０１においては、アッセイプレートに対して具体的には、アッセイプレートに形成された各ウエルに対して、サンプルが分注される。本実施形態においては、アッセイプレートにおける各ウエルの底面にあらかじめ試薬の固相が形成されており、各ウエルに対してサンプルを分注すると、その分注タイミングをもって試薬反応が開始される。よって、ここで実行される前処理は反応開始分注に相当する。ちなみに、分注される各サンプル（元検体）は、ユーザーによってセットされるマイクロプレートの各ウエル内に収容されている。つまり、そのようなマイクロプレートの各ウエルからサンプルが吸引され、その吸引されたサンプルがアッセイプレートの１又は複数のウエルに吐出される（コピー分注）。全てのウエルに対するサンプルの分注がなされたアッセイプレートは、前処理ユニット１０から後続する各ユニットへ段階的に流される。なお、このＳ１０１の工程を先頭の第１反応処理ユニット１２において実行させることも可能である。
【００２４】
Ｓ１０２〜Ｓ１０４の各工程は、第１反応処理ユニット１２において実行される。攪拌処理Ｓ１０２は、攪拌装置にアッセイプレートをセットし、そのアッセイプレート自体を周期的に水平運動させることにより、各ウエル内におけるサンプル及び試薬を攪拌するものである。インキュベーション処理Ｓ１０３は、インキュベータ内にアッセイプレートを搬送、収容し、例えばその状態で所定温度まで加温して所定時間放置することにより試薬反応を促進する処理である。洗浄処理１０４は、アッセイプレートの各ウエルについて洗浄液を利用して洗浄を行うものであり、これによって試薬などが含まれた残液が洗い流される。
【００２５】
Ｓ１０５〜Ｓ１０８は、第２反応処理ユニット１４によって実行されるものである。それらの各工程Ｓ１０５〜Ｓ１０８と上述した第１反応処理ユニット１２における各工程Ｓ１０２〜Ｓ１０４とを対比すると、大きく違うのは、第２反応処理ユニット１４においては分注処理Ｓ１０５が含まれているということである。それ以外の各工程については、第１反応処理ユニット１２における各工程と基本的に同一であるが、試薬については基本的に各反応工程ごとに異なるものが利用され、また攪拌やインキュベーション処理などについてもそれぞれの工程ごとに定められた条件の下でその内容が実行されている。
【００２６】
Ｓ１０９〜Ｓ１１２の各工程は、第３反応処理ユニット１６によって実施されるものである。それらの各工程は第２反応処理ユニット１４における各工程Ｓ１０５〜Ｓ１０８に相当している。ただし、上述のように試薬については別のものが利用され、また、各種の処理条件についてはそれぞれ固有のものが設定されている。
【００２７】
Ｓ１１３〜Ｓ１１５の各工程は、呈色反応処理ユニット１８によって実施されるものである。Ｓ１１３の分注処理では、アッセイプレートの各ウエル内に呈色反応を行うための呈色反応試薬が分注される。攪拌処理Ｓ１１４及びインキュべーション処理Ｓ１１５については、それぞれのユニット１２，１４，１６において実施されたものと同様である。ただし、この呈色反応処理ユニット１８においては、洗浄処理は設けられていない。これは呈色反応結果をそのまま維持・保存するためである。
【００２８】
Ｓ１１６〜Ｓ１１８の各工程は、測定処理ユニット２０によって実施されるものである。ここで、分注処理Ｓ１１６は、アッセイプレートの各ウエル内に反応停止試薬を分注するものである。攪拌処理Ｓ１１７は、各ユニット１２，１４、１６、１８において実施されたものと同様である。比色（測定）処理Ｓ１１８は、呈色反応結果を光学的に測定する工程であり、これによって抗体抗原反応の結果を観察することが可能となる。この測定処理ユニット２０においては、洗浄処理は実施されない。
【００２９】
Ｓ１１９においては、排出スタッカに測定終了後の各アッセイプレートが積み上げられる。そして一連の処理が完了する。
【００３０】
ところで、従来システムにおいては、上述した各反応処理と同様の内容の処理が共通の処理装置によって実施されていた。すなわち、各反応処理工程において、分注処理は同一の分注装置によって実施され、このことは、攪拌処理、インキュベーション処理及び洗浄処理についても同様であった。これに対し、本実施形態のシステムにおいては、それぞれの反応処理工程において、それぞれの処理単位が専属の装置によって実施されており、各反応処理工程間において装置の競合は生じない。その結果、大量のサンプルを極めて効率的かつ迅速に処理することが可能となる。
【００３１】
次に、図３を用いて、図２に示した酵素免疫反応測定を構成する各工程を遂行する装置について説明する。
【００３２】
前処理ユニット１０は、プレート送り機構３０、分注機構３２、ステージ送り機構３４、プレート要素検出器３６、搬送ライン３８などを有している。それらについては後に図４〜図６などを用いて説明する。
【００３３】
第２及び第３反応処理ユニット１４，１６は、搬送ライン４０、第１ハンドリング機構４２、分注機構４４、ステージ送り機構４６、第２ハンドリング機構４８、攪拌機構５０、インキュベータ５２、第３ハンドリング機構５６、洗浄機構５８などを有している。ちなみに、第１反応処理ユニット１２は、それらの構成の内で、第１ハンドリング機構４２、分注機構４４及びステージ送り機構４６を除外したものに相当する。また、呈色反応処理ユニット１８は、それらの構成の内で、第３ハンドリング機構５６及び洗浄機構５８を除外したものに相当する。第２及び第３反応処理ユニット１４，１６の詳細な構成については、後に図７〜図１４などを用いて説明する。
【００３４】
測定処理ユニット２０は、搬送ライン６０、第１ハンドリング機構６２、分注機構６４、ステージ送り機構６６、第４ハンドリング機構６８、測定器７０などを有している。ここで、第１ハンドリング機構６２、分注機構６４及びステージ送り機構６６は、第２及び第３反応処理ユニット１４，１６における第１ハンドリング機構４２、分注機構４４及びステージ送り機構４６に相当するものである。第４ハンドリング機構６８は、光学的な測定を行う測定器７０に対してアッセイプレートを搬送するための機構であり、第２ハンドリング機構４８に類似した機構である。排出スタッカ２２は、上述したように各処理工程を経たアッセイプレートを積み上げる装置である。
【００３５】
ホストコントローラ２４は、例えばコンピュータなどによって構成され、そのホストコントローラ２４には入力器２６及び表示器２８が接続されている。ここで、入力器２６を用いてユーザーはホストコントローラ２４に対して各種の条件やデータを入力することができる。もちろん、外部のコンピュータからネットワークを介してそのようなデータをホストコントローラ２４へ与えることも可能である。
【００３６】
本実施形態において、ホストコントローラ２４は、スケジューラーとして機能しており、基本サイクル時間を例えば５分とし、その５分単位で各装置の処理が遂行されるようにそれぞれの装置の動作制御を行っている。但し、インキュベータ５２においては、反応促進処理にある程度の時間を要することから、数倍の基本サイクル時間がそこに割り当てられる。本実施形態においては、インキュベータ５２が複数の収容室を有し、それぞれの収容室に時間差をもって複数のアッセイプレートを収容し、そこにおいて反応促進処理（恒温処理）を行うことができる。
【００３７】
ちなみに、サンプルによっては、図２に示した全部の工程を実施することなく、一部の工程の実施が省略される場合もある。ホストコントローラ２４は、そのようなサンプルごとの処理内容を考慮し、全体のタイムシーケンスを制御しており、特に、前処理ユニット１０におけるアッセイプレートへの分注タイミングを管理している。
【００３８】
図３に示す構成から明らかなように、各ユニット全体として、同一の処理内容を行う装置が重複して設けられており、それぞれが並列稼動することによって各処理工程が円滑に実施されている。
【００３９】
次に、図４には、前処理ユニット１０の具体的な構成例が概念図として示されている。この前処理ユニット１０は、マイクロプレートからアッセイプレートへのサンプル分注に着目して、それをコピー分注ユニットと称することもできる。
【００４０】
図４において、符号１００は前処理ユニットの前面を表している。またＹ方向は上述したようにアッセイプレートの主たる搬送方向である。これらは各図において同じである。
【００４１】
プレート送り機構３０は、第１送り機構７２と第２送り機構７４とからなる。第１送り機構７２はスタッカ７６、第１搬送路７８及びスタッカ８０を有している。すなわち、スタッカ７６には複数枚のマイクロプレートが積層収納され、そのスタッカ７６からホストコントローラ２４によって選択されたマイクロプレートが搬送路７８に順次送り出される。そして、分注エリア９８Ｂにおいて、そのマイクロプレートに対してサンプルの吸引が段階的に行われ、サンプルの吸引がなされた後のマイクロプレートがスタッカ８０によって積層収納される。ちなみに、第１ラベルリーダー７７は、各マイクロプレートの側面に貼付けられたバーコードラベルを光学的に読み取るための装置である。
【００４２】
第２送り機構７４は、スタッカ８２、第２搬送路８４を有している。スタッカ８２には複数枚の未使用のアッセイプレートがセットされる。そして、そこから１枚ずつアッセイプレートが第２搬送路８４へ送り出される。
【００４３】
その途中における分注エリア９８Ｂにおいては、各ウエル内にサンプルが吐出される。第２ラベルリーダー８３はアッセイプレートの側面に貼付けられたバーコードラベルを光学的に読み取るための装置である。
【００４４】
第１搬送路７８及び第２搬送路８４の途中には、図３に示したプレート要素検出器３６をなすセンサ３６Ａ，３６Ｂがそれぞれ設けられている。それらのセンサはそれぞれの上方を通過する物体の有無を検知するセンサである。
【００４５】
搬送ライン３８は、分注完了後のアッセイプレートを次の第１反応処理ユニット１２へ送り出す機構である。
【００４６】
ステージ送り機構３４は、この構成例において第１送り機構８６と第２送り機構８８とからなる。それぞれの送り機構８６，８８は、ステージ９０を図においてＸ方向にスライド運動させる機構である。ここで、そのＸ方向の内で中央部すなわちノズル移動経路９８付近が装着エリア９８Ａであり、その装着エリア９８ＡからＸ方向の両端に外れたエリアが退避エリアである。各ステージ９０上には１又は複数のチップラック９２がセットされており、各チップラック９２には複数本のノズルチップ（ディスポーザブルチップ）が保持されている。そして、第１送り機構８６及び第２送り機構８８のそれぞれの作用により、ノズル移動経路９８の直下に装着対象となるチップ列が位置決めされることになる。
【００４７】
分注機構３２は、ノズル基部を搬送する搬送機構９４とノズル列９６とによって構成されている。ノズル列９６はＹ方向に並んだ例えば８固のノズルによって構成される。搬送機構９４はノズル基部をノズル移動経路９８に沿ってすなわちＹ方向に往復運動させるための機構である。
【００４８】
各ノズルは、金属製のノズル基部とその先端に装着されるノズルチップとによって構成される。最初に、ノズル基部の列が装着エリア９８Ａに位置決めされ、ノズル基部の列を下方へ移動させることによって、ノズルチップの列がノズル基部の列に装着される。すなわち、これによって８本のノズルが構成される。その後、ノズル列９６は、分注エリア９８Ｂに搬送され、まず最初に第１送り機構７２によって位置決めされたマイクロプレートに対して吸引動作が実行される。具体的には、マイクロプレートの特定のウエル列に対して吸引が実行される。一方、第２送り機構７４によって、アッセイプレートが分注エリア９８Ｂ内に位置決めされ、吸引後のノズル列９６がそのアッセイプレートの上方に位置決めされ、そこからノズル列を下方に引き下ろして、各ノズルからのサンプルが各ウエル内に吐出される。その後、図示されていないチップ取り外し機構によって各ノズル基部からノズルチップが取り外され、再び上記同様の工程が繰り返されることになる。その場合において、ステージ送り機構３４及びプレート送り機構３０は、ノズル移動経路９８の直下に、対象となるチップ列あるいはウエル列が位置決めされるように、ステップ送り動作を行っている。
【００４９】
図５には、上述したアッセイプレート１０２の構成例が示されている。図５において、紙面左上方向がプレート送り方向として示されている。
【００５０】
フレームとしての枠体１０３には、複数のプレート要素１０４がはめ込まれている。このプレート要素１０４は、Ｙ方向に整列した複数のウエル１０６を有するものであり、図５に示すプレート要素１０４はストリップである。複数のプレート要素１０４はＸ方向に整列している。図５に示す例では、各ウエル１０６の底面には試薬層としての固相が形成されている。仮に、このようなストリップ分割の構成を採用しない場合、全ウエルを使用しない時に、その使用しないウエルについては高価な試薬が無駄になってしまう。しかしながら、このようなストリップ分割の構成を採用することによって、必要個数のストリップのみを枠体１０３に組み込み、そして酵素免疫反応測定を行える。このことは公知である。
【００５１】
しかし、枠体１０３への各プレート要素１０４のはめ込みは通常手作業によって行われるため、必要なプレート要素１０４がはめ込まれないまま前処理ユニット１０に誤ってセットされてしまう可能性がある。そこで、本実施形態においては、図４に示したように搬送路８４にセンサ３６Ｂが設けられている。そのセンサ３６Ｂが形成する光ビーム１０６によって物体検知を行い、その結果に基づいてプレート要素の有無の判定を行っている。これは、マイクロプレートについても同様であり、搬送路７８上にはセンサ３６Ａが設けられており、そのセンサ３６Ａが形成する光ビーム１０６によって、プレート要素の有無の判定を行っている。
【００５２】
ここで、光ビーム１０６の照射ポイントは、各ウエル１０６の底面１０６Ａの中央部であるのが望ましい。その理由は、アッセイプレート１０２のタイプによっては、その底面１０６Ａが凸球面状に形成されており、光ビーム１０６の照射位置が中央からずれると有効な反射を得られない可能性があるからである。
【００５３】
また、本実施形態においてはプレート要素１０４としてストリップの検出を行ったが、各ウエルごとに分割可能になっている場合には、ウエル部材ごとに存在の有無を検知するようにしてもよい。
【００５４】
図６には、プレート送り機構３０の構成例が斜視図として示されている。プレート送り機構３０は、第１送り機構７２及び第２送り機構７４によって構成されている。第１送り機構７２は、第１駆動モータ７２Ａ及び第１案内機構７２Ｂを有している。第１案内機構７２Ｂはマイクロプレートを図中左方（−Ｘ方向）に搬送する機構であり、その途中には上方をマイクロプレートが通過するセンサ３６Ａが設けられている。また、第２送り機構７４は、第１駆動モータ７４Ａと第２案内機構７４Ｂとを有している。第２案内機構７４Ｂはアッセイプレート１１２を図中左方（−Ｘ方向）に搬送する機構である。その途中にはセンサ３６Ｂが設けられている。
【００５５】
第１送り機構７２及び第２送り機構７４は、プレート要素１０４ごとにステップ送りをしている。
【００５６】
本実施形態においては、センサ３６Ａ，３６Ｂは、図４に示したノズル移動経路９８の直前に設定されており、すなわち分注の直前ステップにおいてプレート要素１０４の存在が確認されている。これによって、プレート要素１０４が装着されていない場合に、誤って分注がなされてしまうことを未然に防止することができる。
【００５７】
図１５には、搬送対象の構成の良否を判定するための動作がフローチャートとして示されている。Ｓ２０１では、ホストコントローラ２４（図３参照）に登録された登録データを参照し、搬送対象すなわちマイクロプレートあるいはアッセイプレートを構成しているプレート要素が認識される。
【００５８】
Ｓ２０２では、上述したステップ送りの過程において、センサ３６Ａまたは３６Ｂによってプレート要素の有無が検出される。Ｓ２０３では、登録データと検出結果とを照合し、そこで本来プレート要素があるべきなのに存在していない場合には、Ｓ２０４でエラー処理が実行される。一方、本来あるべきプレート要素が実際に検出された場合には、Ｓ２０５において次のプレート要素があるか否かが判断され、ある場合にはＳ２０２からの各工程が繰り返し実行される。すなわちステップ送りに伴って各段階において検出及び照合が実行される。また、Ｓ２０６では、次のマイクロプレートあるいはアッセイプレートが存在していれば、Ｓ２０１からの各工程が繰り返し実行されることになる。図１５に示した動作例においては、ホストコントローラ２４に登録されたデータに基づいて照合を行ったが、そのような照合を行うことなく単にプレートの要素の有無を検知し、それを表示するようにしてもよい。いずれにしても、上記構成を採用することにより、プレート要素の構成が不良が判定された場合には適切なエラー処理を実行し、誤った分注などを未然に回避することができる。
【００５９】
次に、図７を用いて第２及び第３反応処理ユニット１４，１６の具体的な構成例について説明する。
【００６０】
搬送ライン４０はユニット内搬送ラインとして機能するものであり、アッセイプレートをＹ方向に段階的に搬送する。その搬送ライン４０上には、分注のための第１停止位置、攪拌及びインキュベーションのための第２停止位置及び洗浄のための第３停止位置が設定されている。そしてそれぞれの位置において、第１ハンドリング機構４２、第２ハンドリング機構４８、第３ハンドリング機構５６によりアッセイプレートの搬送がなされる。
【００６１】
分注機構４４は、ノズル基部を搬送する搬送機構１１１とノズル列とによって構成されている。ノズル列１１４は、本実施形態においてＹ方向に整列した８本のノズルによって構成される。各ノズルはノズル基部及びその先端に着脱自在に装着されるノズルチップによって構成される。搬送機構１１１は、Ｘ方向に伸長した２つのレール１１０Ａ，１１０Ｂと、それらのレール１１０Ａ，１１０Ｂに跨ってＸ方向に往復駆動されるアーム１１２とを有している。これによりノズル列１１４をＸ方向及び垂直方向に自在に搬送することができる。レール１１０Ａ，１１０Ｂに挟まれているエリアが装着／吸引エリアである。その両側は退避エリアである。
【００６２】
ステージ送り機構４６は、図においてＹ方向にスライド運動する２つのステージを有している。各ステージには、それぞれ複合ラック１１６が着脱自在にセットされている。一方の複合ラック１１６が装着／吸引エリアに位置決めされている状態では、他方の複合ラック１１６が退避エリアに位置決めされている。複合ラックの交換は退避エリアにおいて行うことができる。
【００６３】
装着／吸引エリアにおいて、ノズル基部の列に対してノズルチップの列が装着され、それによってノズル列１１４が構成される。そのノズル列によって試薬が吸引され、その試薬がアッセイプレートのウエル列に対して吐出される。ここで、当然のこととして、ノズル列のピッチはウエルのピッチに合わせられている。
【００６４】
図７において、ステージ送り機構４６の中央部分が装着／吸引エリアであり、その左側及び右側がそれぞれ退避エリアである。一方の複合ラック１１６が装着／吸引エリアにおいて試薬やノズルチップが利用されている場合には、他方の複合ラック１１６が退避エリアに位置決めされ、そのエリア上において、それが使用されるまで待機される。退避エリアの複合ラック１１６は、必要に応じて、交換され、また、試薬やノズルチップの補充を行える。システム全体を停止させることなく、そのような作業を行えるという利点がある。
【００６５】
複合ラック１１６は容器ラック１２４及びチップラック１２６を有している。それらについては後に図８などを用いて詳述する。
【００６６】
図７において、攪拌装置５０は載置されたアッセイプレートを水平方向に周期運動させることにより各ウエル内において試薬とサンプルとを攪拌する装置である。インキュベータ（反応促進装置）５２は、上下方向に並んだ複数の収容室を有しており、各収容室内にはそれぞれアッセイプレートが所定時間だけ収納される。そしてその収納状態で所定温度下において反応促進処理がなされる。
【００６７】
第１ハンドリング機構４２及び第３ハンドリング機構５６は、上方からアッセイプレートを複数のフィンガあるいは爪部材によってつかむ機構である。それに対し、第２ハンドリング機構４８は、水平方向に伸長した一対のアームによってアッセイプレートを挟んで保持する機構である。これについては後に図１２などを用いて詳述する。
【００６８】
第２ハンドリング機構４８は、第２停止位置にあるアッセイプレートを保持し、それを最初に攪拌装置５０にセットし、攪拌終了後、アッセイプレートをインキュベータ５２に送り込む。反応促進処理が終了した後、アッセイプレートは第２ハンドリング機構４８によってインキュベータ５２から引き出され、第２停止位置へ戻される。そして、その第２停止位置から第３停止位置へ送られる。
【００６９】
第３ハンドリング機構５６は、第３停止位置と洗浄位置との間でアッセイプレートを搬送する機構である。洗浄機構５８は、本実施形態において、一度に８個のウエルに対して洗浄を行うことができるように、８個のノズルからなるノズル列を有しており、またそのノズル列を搬送する機構を有している。
【００７０】
図８は、複合ラック１１６の上面図である。図９は複合ラック１１６の斜視図である。
【００７１】
複合ラック１１６はステージ１１８に対して着脱自在にセットされるものである。このステージ１１８は複合ラック１１６のトレイとして機能し、図８において複合ラック１１６はステージ１１８にセットされている。ステージ送り機構４６は、例えばＹ方向に伸びた２つのレール１２０Ａ，１２０Ｂを有し、ステージ１１８をＹ方向に往復運動させる。
【００７２】
複合ラック１１６は容器ラック１２４及びチップラック１２６を有している。容器ラック１２４は、図９に示されるようにＸ方向に並んだ複数のスリット１３６を有しており、各スリット１３６には試薬容器１２７が差込収容される。本実施形態においては、例えば１５個の試薬容器をＸ方向に並べて配設することができる。各試薬容器１２７に収容される試薬は基本的には別の試薬であるが、同一の試薬であってもよい。
【００７３】
チップラック１２６はマトリクス状に形成されたチップ孔アレイ１２８を有している。チップ孔アレイ１２８は多数のチップ孔１３１によって構成される。
【００７４】
ここで、ノズル列を構成するノズルの本数ｎと、試薬容器１２７の個数ｍと、一定のマージンの数ｋ×ｎ（但し、ｋは１以上の整数）とに基づいて、チップ孔アレイ１２８が作製されている。すなわち、各試薬ごとにノズル列を構成するノズルの本数分だけノズルチップを消費し、チップ装着エラーなどの発生回数はマージンの数以下であるという前提に基づくものである。具体的には、ｎ×（ｍ＋ｋ）個のチップ孔が形成されている。
【００７５】
チップ孔アレイ１２８は２つのサブアレイ１３０に分離されており、スペースの活用が図られている。図８において、サブアレイ１３０として、８個×１０列のチップ孔が作製されている。試薬容器の個数は１５であるので、本実施形態ではマージンは５回である。
【００７６】
また、容器ラック１２４の方がチップラック１２６よりも吐出エリアに近い側に設定されている。分注対象となる試薬が切り替わるまでは、同じノズルチップが繰り返し使用されるので、このような設定の方がノズルの移動量を全体として少なくできるからである。また、複合ラック１１６のＸ方向の両端に取手１３７が形成され、それらの取手１３７をもって複合ラック１１６を容易に交換することができる。つまり、本実施形態の複合ラック１１６は、容器ラック１２４及びチップラック１２６を一体的に形成したので、１つの交換作業によって２種類のラックを同時にセッティングすることができ、そのためのスライド機構も１つにすることができるという利点がある。
【００７７】
図１０及び図１１には、試薬容器１２７の一例が示されている。図１０（Ａ）は試薬容器１２７の正面図であり、図１０（Ｂ）は試薬容器１２７の側面図である。図１１は試薬容器１２７の斜視図である。試薬容器１２７は、ノズル列方向に伸長した形態を有しており、その開口幅Ｗ１はノズル列１１４の幅Ｗ２よりも大きい。すなわちノズル列１１４の全体を試薬容器１２７に差し込んで、試薬１４２の吸引を同時に行うことができる。試薬容器１２７の底壁１２７Ａは先細のテーパー状に形成されており試薬１４２が少なくなった場合においても、そのテーパー状の底面に集められる試薬１４２を余すことなく吸引することが可能である。
【００７８】
図１２は図７に示した第２ハンドリング機構４８の斜視図である。この第２ハンドリング機構４８は、一対のアーム１４２，１４４と、開閉駆動部１４８と、ストッパ１６８と、アームベース１４６とを有しており、それらはアームベース１４６に連結された搬送機構によってＺ方向及びＸ方向に搬送される。ただし、当該搬送機構については図示省略されている。
【００７９】
一対のアーム１４２，１４４は、アッセイプレートの左右端を挟んで保持するための部材である。各アーム１４２，１４４はアーム本体１５０を有している。アーム本体１５０の先端部１５０Ａは丸みを帯びた流線形状を有している。アーム本体１５０の基端部１５０Ｂに開閉駆動部１４８が取り付けられている。開閉駆動部１４８の駆動軸１４８Ａは２つの基端部１５０Ｂを貫通しており、アーム本体１５０間の距離を可変させることができる。すなわち、開閉駆動部１４８によって、２つのアーム１４２，１４４を開閉運動させることができる。
【００８０】
ただし、一対のアーム１４２，１４４がストッパ１６８の側面（外側面）に当接する間隔が最小間隔とされ、それ以上、一対のアーム１４２，１４４の間隔を狭めることはできない。
【００８１】
アームベース１４６には、上記のストッパ１６８が設けられている。このストッパ１６８は、インキュベータの収容室内に各アーム１４２，１４４を差し込んだ場合において、その収容室の出入口に当接する前面１６８Ａを有している。したがって、ストッパ１６８をばねなどによって支持し、Ｘ方向に弾性付勢させてもよい。
【００８２】
アーム本体１５０には、金具１５２，１５４が設けられている。各金具１５２，１５４の下縁は内側方向に屈曲しており、すなわち、保持されるアッセイプレートの下側に回り込む支持片１５２Ａ，１５４Ａが形成されている。支持片１５２Ａ，１５４Ａは、アッセイプレートをその下側から支えるための部材である。支持片１５２Ａ，１５４Ａの支えと、２つのアーム本体１５０の内側面１５０Ｃの挟み込みとの協働によってアッセイプレートがしっかりと保持される。
【００８３】
本実施形態においては、各金具１５２，１５４に、加わる荷重を検知するためのセンサ１６２，１６４が設けられている。すなわち各金具１５２，１５４はスプリングなどの弾性部材１６０によって垂直方向に若干可動するように支持されており、荷重が加わった場合の金具１５２，１５４の動きが、マイクロスイッチなどのセンサ１６２，１６４によって検知される。これによってそれらの金具１５２，１５４にマイクロプレートが載せられたことを確実に検知することが可能となる。もちろん、そのようなセンサは各種の可動部位に設けられているが、図１２においてはそれらが図示省略されている。
【００８４】
図１３を用いて、第２ハンドリング機構４８の作用を説明する。アッセイプレート１０２が第２ハンドリング機構４８によって保持される。
【００８５】
インキュベータ５２は、上下方向に形成された複数の収容室１７０を有する。各収容室１７０においては温度が一定に制御され、これによって反応促進のための恒温制御がなされている。各収容室１７０の前面側には、扉１７２が設けられている。その扉１７２の上縁にはヒンジ１７４が設けられ、そのヒンジ１７４を回動中心として、扉１７２は揺動運動する。具体的には、その扉１７２が垂直に垂れ下がった状態から、少なくとも奥側には跳ね上げることができるように構成されている。したがって、アッセイプレート１０２を２つのアーム本体１５０によって挟み込んだ状態で、それを収容室１７０の手前側に位置決めし、それらのアーム本体１５０を水平方向に前進運動させることにより、扉１７２を奥側に跳ね上げつつ、アッセイプレート１０２を収容室１７０の内部に差し入れることが可能である。
【００８６】
先端部１５０Ａは流線形状を有しているため、そこに扉１７２の前面が当接した場合、円滑にそれを奥側に跳ね上げることが可能である。そして跳ね上げられた扉１７２の下縁が上面１５０Ｅによって支持されることにより、その跳ね上げ状態が維持される。収容室１７０内の所定位置まで進入した段階で、２つのアームが開かれ、その位置にアッセイプレート１０２が留置される。その後、その開いたアーム本体１５０が収容室１７０から引き出される。すると、今まで上面１５０Ｅによって支持されていた扉１７２は揺動運動をして垂直に垂れ下がる。その結果、収容室１７０からの放熱を効果的に防止することが可能である。
【００８７】
なお、収容室１７０内からアッセイプレート１０２を取り出す場合には、２つのアーム本体１５０が差し込まれて、２つのアーム本体１５０の間にアッセイプレート１０２が挟まれた後、収容室１７０から引き出される。
【００８８】
したがって、収容室１７０の扉１７２を揺動運動可能とし、第２ハンドリング機構４８のアーム本体１５０を差し込み可能とすることにより、一連のアームの動きの中で、扉１７２の開閉運動を行わせることが可能となる。
【００８９】
なお、ストッパ１６８の前面１６８Ａが各収容室１７０の出入口の外面に当接したときが、アッセイプレート１０２が留置される所定位置であるようにしてもよい。
【００９０】
図１４には第２ハンドリング機構４８の変形例が示されている。
【００９１】
搬送ライン４０は、水平板としての支持板１７６と、その左右端に巻回された一対の搬送ベルトとによって構成されている。搬送ベルト１７８は、送り側を示しており、搬送ベルト１８０は、帰り側を示している。すなわち支持板１７６の上面より、搬送ベルト１７８の厚み分だけ少なくともアッセイプレート１０２は浮き上がっている。しかも、アッセイプレート１０２にはその両端側にやや下方に突出した脚部が形成されており、その結果、アッセイプレート１０２の下面側にはその両端部を除いて支持板１７６の表面との間に隙間が形成される。その隙間に支持片１５２，１５４が差し込まれる。
【００９２】
この図１４に示す変形例では、アーム本体１５０の内側面１５０Ｃに押さえ板１８２が設けられる。この押さえ板１８２は、支持片１５２，１５４上にアッセイプレート１０２が載せられた場合において、そのアッセイプレート１０２の上面レベルに合わせた高さに形成されている。この押さえ板１８２は、アッセイプレート１０２の上方への逃げを防止するものである。すなわち、この変形例は、アッセイプレート１０２の保持をさらに確実にするためのものである。
【００９３】
なお、第１反応処理ユニット１２及び呈色反応処理ユニット１８は、第２及び第３反応処理ユニット１４，１６の全体構成のうち、第１ハンドリング機構４２，分注機構４４，ステージ送り機構４６を除いた構成であるので、その説明を省略する。また、測定処理ユニット２０は、測定器を除いて、各構成要素が第２及び第３ユニット１４，１６で説明した構成要素に類似するため、その説明を省略する。
【００９４】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、大量のサンプルに対して合理的な試薬処理を行える。また、本発明によれば、各試薬処理工程間において装置使用の競合を避けることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る酵素免疫反応測定システムの全体構成を示す概略的な外観図である。
【図２】酵素免疫反応測定における一連の工程を示すフローチャートである。
【図３】本発明に係る酵素免疫反応測定システムの全体構成を示すブロック図である。
【図４】前処理ユニットの構成例を示すブロック図である。
【図５】アッセイプレート（マイクロプレート）の一例を示す斜視図である。
【図６】前処理ユニットに設けられるプレート送り機構の一例を示す斜視図である。
【図７】反応処理ユニットの構成例を示すブロック図である。
【図８】複合ラックの一例を示す上面図である。
【図９】ステージにセットされる複合ラックの一例を示す斜視図である。
【図１０】複合ラックに保持される試薬容器の一例を示す図である。
【図１１】試薬容器の一例を示す斜視図である。
【図１２】反応処理ユニットに設けられる第２ハンドリング機構の構成例を示す斜視図である。
【図１３】第２ハンドリング機構の動作例を説明するための図である。
【図１４】第２ハンドリング機構の変形例を説明するための図である。
【図１５】プレート要素検出時の動作を示すフローチャートである。
【符号の説明】
１０前処理ユニット、１２第１反応処理ユニット、１４第２反応処理ユニット、１６第３反応処理ユニット、１８呈色反応処理ユニット、２０測定処理ユニット、２４ホストコントローラ、３０プレート送り機構、３２，４４，６４分注機構、３４，４６，６６ステージ送り機構、３６プレート要素検出器、３８，４０，６０搬送ライン、４２，６２第１ハンドリング機構、４８第２ハンドリング機構（一対のアームを利用したハンドリング装置）、５２インキュベータ、５６第３ハンドリング機構、５８洗浄機構、６８第４ハンドリング機構、１０２アッセイプレート（マイクロプレート）、１１６複合ラック、１４２，１４４アーム。

Claims

プレートの各ウエル内でサンプルに対して酵素免疫反応測定のための複数の試薬処理を段階的に行う酵素免疫反応測定システムにおいて、
複数の試薬処理工程に対応して設けられ、前記プレートの搬送経路上において上流側から下流側へ配列された複数の試薬処理ユニットと、
前記複数の試薬処理ユニットの動作を制御する制御部と、
を含み、
前記各試薬処理ユニットは、
前記搬送経路の一部を構成し、前記プレートを搬送するユニット内搬送ラインと、
当該試薬処理ユニットが担当する試薬処理工程を分担する複数の装置であって、前記ユニット内搬送ラインによって搬送されるプレートに対して処理を実行する複数の専属装置と、
を含み、
前記複数の試薬処理工程の中で同一内容の処理が別々の専属装置によって並列的に実行され、
前記制御部は、当該酵素免疫反応測定システムの基本サイクル時間に従って、前記複数の専属装置の動作を制御し、
当該酵素免疫反応測定システムにおける複数の専属装置の内で、反応促進装置以外の専属装置については、前記基本サイクル時間で各プレートの処理が遂行されるように制御され、
当該酵素免疫反応測定システムにおける複数の専属装置の内で、反応促進装置については、前記基本サイクル時間の複数倍の時間で各プレートの処理が遂行されるように制御され、
前記反応促進装置は、複数の収容室を備え、時間差をもって複数のプレートを同時に収容する、
ことを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理ユニットの上流側には、前記プレートの各ウエルに対して少なくともサンプル分注を含む前処理を実行する前処理ユニットが接続され、
前記制御部は、各プレートごとに前記前処理の実行タイミングを管理することを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の試薬分注処理が含まれ、
前記複数の試薬分注処理は前記専属装置としての複数の分注装置によって実行されることを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の攪拌処理が含まれ、
前記複数の攪拌処理は前記専属装置としての複数の攪拌装置によって実行されることを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の反応促進処理が含まれ、
前記複数の反応促進処理は前記専属装置としての複数の反応促進装置によって実行されることを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理工程の全体の中には複数の洗浄処理が含まれ、
前記複数の洗浄処理は前記専属装置としての複数の洗浄装置によって実行されることを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記各試薬処理ユニットは、分注装置、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置の内の少なくとも２つを前記専属装置として具備することを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項２記載のシステムにおいて、
前記複数の試薬処理ユニットは、
前記専属装置として、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置を具備する第１構成型ユニットと、
前記第１構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置、反応促進装置及び洗浄装置を具備する少なくとも１つの第２構成型ユニットと、
前記第２構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置及び反応促進装置を具備する第３構成型ユニットと、
前記第３構成型ユニットの下流側に設けられ、前記専属装置として、分注装置、攪拌装置及び光学測定装置を具備する第４構成型ユニットと、
を含むことを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項８記載のシステムにおいて、
前記分注装置ごとに設けられ、その分注装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第１プレートハンドリング装置と、
前記攪拌装置と前記反応促進装置の組ごとに設けられ、それらの装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第２プレートハンドリング装置と、
前記洗浄装置ごとに設けられ、その洗浄装置と前記ユニット内搬送ラインとの間でプレートを搬送する第３プレートハンドリング装置と、
を含むことを特徴とする酵素免疫反応測定システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記反応促進装置が備える複数の収容室はそれぞれ扉を備えることを特徴とする酵素免疫反応測定システム。