JP3722819B2 - マクロファージ炎症蛋白変種 - Google Patents
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Description
(1)幹細胞阻害活性を有し、80(Glu)、84(Lys)、88(Asp)および90(Glu)からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸位置におけるアミノ酸置換を伴う配列番号:2のアミノ酸28からアミノ酸93までの配列を含むアミノ酸配列を有し、有意には凝集しない蛋白;
(2)配列番号:2のアミノ酸28からアミノ酸93までのアミノ酸配列を有する蛋白が凝集体として存在する条件下において、四量体、二量体または単量体として存在する(1)記載の蛋白;
(3)2個または3個のアミノ酸置換を含む(1)または(2)記載の蛋白;
(4)(i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された(1)ないし(3)のいずれかに記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
ことを特徴とする、(1)ないし(3)のいずれかにおいて定義される蛋白の製造方法;
(5)幹細胞阻害活性を有し、80(Glu)、84(Lys)、88(Asp)および90(Glu)からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸位置におけるアミノ酸置換を伴う配列番号:2のアミノ酸1からアミノ酸93までの配列を含むアミノ酸配列を有する蛋白;
(6)アミノ酸置換が荷電アミノ酸の消失を引き起こすものである(5)記載の蛋白;
(7)(i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された(5)または(6)のいずれかに記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
ことを特徴とする、(5)または(6)のいずれかにおいて定義される蛋白の製造方法;
(8)(i)(1)ないし(6)のいずれかにて定義される配列番号:2のアミノ酸配列において変化を起こさせる少なくとも1つの変化を導入するために、該アミノ酸配列をコードしているDNA配列を修飾し;
(ii)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された該修飾されたDNAを、該プロモーターに適合する宿主細胞中で発現させ;次いで、
(iii)発現により得られた蛋白を回収する
ことを特徴とする、(1)ないし(6)のいずれかにおいて定義される蛋白の製造方法;
(9)アミノ酸変化が、80(Glu)、84(Lys)、88(Asp)または90(Glu)の1つまたはそれ以上におけるものである(8)記載の蛋白
を提供するものである。
(i)SCI蛋白のアミノ酸配列において変化を起こさせる少なくとも1つの変化を導入するためにSCI蛋白をコードしているDNA配列を修飾し;
(ii)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された該DNAを、該プロモーターに適合する宿主細胞中で発現させ;次いで、
(iii)該蛋白を回収する
ことを特徴とする本発明蛋白の製造方法を提供する。
(i)上で定義した配列番号:2のアミノ酸配列において変化を起こさせる少なくとも1つの変化を導入するために、該アミノ酸配列をコードしているDNA配列を修飾し;
(ii)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された該修飾されたDNAを、該プロモーターに適合する宿主細胞中で発現させ;次いで、
(iii)発現により得られた蛋白を回収する
ことを特徴とする本発明蛋白の製造方法を提供する。
変種1:
変種2:
変種3:
変化したcDNA分子を融合蛋白発現ベクター中に連結し、変化した蛋白を得た。クロマトグラフィー法および各分子量を推定することにより、3種の変化した蛋白とともに生の状態の蛋白を分析した。
推定分子量は以下のとおり:
生の状態の蛋白 100〜150kD
蛋白(1) 35kD
蛋白(2) 18kD
蛋白(3) 8kD
よって、生の状態のMIPI−αが凝集蛋白として存在する条件下では、蛋白(1)は四量体として存在し、蛋白(2)は二量体として存在し、蛋白(3)は単量体として存在すると思われる。
標準的方法(プラグネル(Pragnell)ら,ブラッド(blood),1988年,第72巻:196頁およびロリモア(Lorimore)ら,1990年,リューケミア・リサーチ(Leukaemia Research)第14巻:481頁)を用いて、上記蛋白の生物学的活性を評価し、生物学的に活性があることがわかった。
BamHI認識部位に下線を付してある。
配列番号:11のプライマーは、配列番号:1のアミノ酸83から93までをコードしているが、位置84のリジン(84(Lys))がグルタミン(Gln)へ、88(Asp)がAsnへ、90(Glu)がGlnへと変化している。
配列番号:12のプライマーは、配列番号:1のアミノ酸78から93までをコードしているが、上記の配列番号:11について説明した3つの変化のほかに、80(Glu)のGlnへの変化を有している。
上記変化を含んでいるヒト蛋白の変種を製造するために、上記各プライマーを、配列番号:1のアミノ酸28〜35をコードしている配列番号:13
プライマーをPCRに用いて、上記変化を有する変種の全長クローンを得、変種クローンを発現ベクター中に導入して本発明の凝集していない変種蛋白を得る。 上記と同様の方法で変種の活性を試験する。
FLTNSNRQIC(配列番号:16)へと変化させる。
このプライマーおよび野生型アミノ末端プライマーを用い、さらに相補的プライマーを野生型カルボキシ末端プライマーとともに用いて、変異誘発を2つに分けて行った。次いで、該2つの反応生成物を混合し、野生型アミノおよびカルボキシ末端プライマーを用いて全長分子を製造した。その変種の活性も試験する。
Claims (16)
- 幹細胞阻害活性を有し、下記:
(i)90(Glu)から90(Gln)へ、
(ii)90(Glu)から90(Gln)へ、および88(Asp)から88(Asn)へ、ならびに
(iii)90(Glu)から90(Gln)へ、88(Asp)から88(Asn)へ、および84(Lys)から84(Gln)へ
から選択される、1個、2個または3個のアミノ酸置換を伴う配列番号:2のアミノ酸28からアミノ酸93までの配列を含むアミノ酸配列を有し、有意には凝集しない蛋白。 - 配列番号:2のアミノ酸28からアミノ酸93までのアミノ酸配列を有する蛋白が凝集体として存在する条件下において、四量体、二量体または単量体として存在する請求項1記載の蛋白。
- 2個または3個のアミノ酸置換を含む請求項1または2記載の蛋白。
- (i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された請求項1ないし3のいずれか1項記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
を特徴とする、請求項1ないし3のいずれか1項において定義される蛋白の製造方法。 - 幹細胞阻害活性を有し、下記:
(i)90(Glu)から90(Gln)へ、
(ii)90(Glu)から90(Gln)へ、および88(Asp)から88(Asn)へ、ならびに
(iii)90(Glu)から90(Gln)へ、88(Asp)から88(Asn)へ、および84(Lys)から84(Gln)へ
から選択される、1個、2個または3個のアミノ酸置換を伴う配列番号:2のアミノ酸1からアミノ酸93までの配列を含むアミノ酸配列を有する蛋白。 - アミノ酸置換が荷電アミノ酸の消失を引き起こすものである請求項5記載の蛋白。
- (i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された請求項5または6のいずれか1項記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
ことを特徴とする、請求項5または6のいずれか1項において定義される蛋白の製造方法。 - (i)請求項1ないし6のいずれか1項にて定義される配列番号:2のアミノ酸配列において変化を起こさせる少なくとも1つの変化を導入するために、該アミノ酸配列をコードしているDNA配列を修飾し;
(ii)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された該修飾されたDNAを、該プロモーターに適合する宿主細胞中で発現させ;次いで、
(iii)発現により得られた蛋白を回収する
ことを特徴とする、請求項1ないし6のいずれか1項において定義される蛋白の製造方法。 - 配列番号:2のアミノ酸28からアミノ酸93までのアミノ酸配列を有する蛋白が凝集体として存在する条件下において、四量体、二量体または単量体として存在する請求項5記載の蛋白。
- 2個または3個のアミノ酸置換を含む請求項9記載の蛋白。
- (i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された請求項9または10記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
を特徴とする、請求項9または10において定義される蛋白の製造方法。 - 幹細胞阻害活性を有し、下記:
(i)90(Glu)から90(Gln)へ
(ii)90(Glu)から90(Gln)へ、および88(Asp)から88(Asn)へ
(iii)90(Glu)から90(Gln)へ、88(Asp)から88(Asn)へ、および84(Lys)から84(Gln)へ
から選択される、1個、2個または3個のアミノ酸置換を伴う配列番号:2のアミノ酸1からアミノ酸93までの配列を含むアミノ酸配列を有し、有意には凝集しない蛋白。 - アミノ酸置換が荷電アミノ酸の消失を引き起こすものである請求項12記載の蛋白。
- 置換が保存的置換である請求項12記載の蛋白。
- (i)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された請求項12ないし14のいずれか1項記載の蛋白をコードするポリヌクレオチドを、該プロモーターに対して適合性のある宿主細胞にて発現させ;次いで、
(ii)該蛋白を回収する
を特徴とする、請求項12ないし14のいずれか1項において定義される蛋白の製造方法。 - (i)請求項9ないし15のいずれか1項にて定義される配列番号:2のアミノ酸配列において変化を起こさせる少なくとも1つの変化を導入するために、該アミノ酸配列をコードしているDNA配列を修飾し;
(ii)ベクター中でプロモーターに作動可能に連結された該修飾されたDNAを、該プロモーターに適合する宿主細胞中で発現させ;次いで、
(iii)発現により得られた蛋白を回収する
ことを特徴とする、請求項9ないし15のいずれか1項において定義される蛋白の製造方法。
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