JP3718224B2 - 時間分解分光法を用いた乳房組織の検査装置 - Google Patents
時間分解分光法を用いた乳房組織の検査装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3718224B2 JP3718224B2 JP50521695A JP50521695A JP3718224B2 JP 3718224 B2 JP3718224 B2 JP 3718224B2 JP 50521695 A JP50521695 A JP 50521695A JP 50521695 A JP50521695 A JP 50521695A JP 3718224 B2 JP3718224 B2 JP 3718224B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tissue
- pulse
- breast
- support
- coefficient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 title claims description 98
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 title description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 title 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 56
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000009607 mammography Methods 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 10
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 2
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 2
- 206010006272 Breast mass Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010759 hypertrophy of breast Diseases 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000004259 scirrhous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001161 time-correlated single photon counting Methods 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0091—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for mammography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
- A61B5/14551—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters for measuring blood gases
- A61B5/14552—Details of sensors specially adapted therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/43—Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems
- A61B5/4306—Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems for evaluating the female reproductive systems, e.g. gynaecological evaluations
- A61B5/4312—Breast evaluation or disorder diagnosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
- G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
- G01J3/28—Investigating the spectrum
- G01J3/2889—Rapid scan spectrometers; Time resolved spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
- G01N21/49—Scattering, i.e. diffuse reflection within a body or fluid
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/59—Transmissivity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N2021/1789—Time resolved
- G01N2021/1791—Time resolved stroboscopic; pulse gated; time range gated
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/47—Scattering, i.e. diffuse reflection
- G01N21/4795—Scattering, i.e. diffuse reflection spatially resolved investigating of object in scattering medium
- G01N2021/4797—Scattering, i.e. diffuse reflection spatially resolved investigating of object in scattering medium time resolved, e.g. analysis of ballistic photons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Description
背景技術
本発明は、乳房組織検査用の時間分解分光法及びその装置に関する。
乳癌は女性において最も一般的かつ最も怖れられている悪性腫瘍の一つである。乳癌の経過は予測不可能であり、治療によって肉体的・精神的に消耗する場合が多く、何年にもわたって転移拡散のリスクが持続する。発生率が高いため、理学検査やＸ線マンモグラフィーを含めて、乳癌の定期検診は現在の保健医療において重要な役割を果たす。Ｘ線マンモグラフィーでは、全腫瘤の９０％以上を発見することができ、マンモグラフィーのみによって発見される癌患者の約９５％までの１０年生存率が増大する。最新のマンモグラフィーでは低線量のＸ線が用いられるが、照射によって癌を誘発するいくらかの危険はなお存在する。磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）やガドリニウム強化ＭＲＩのようなその他の検査は、乳房腫瘍の発見に功を奏しており、今後の検診に日常的に用いられるとみられる。
乳房において小さな疑わしい腫瘤が非侵襲的状態で発見された場合は、通常、切除生検を行い、悪性腫瘍でないことを確認するか、または悪性腫瘍と診断する。生検試料は局所麻酔下で取り出し、組織病理的診断のために用いる。統計では、切除生検の約７５％において、生検組織は良性であると診断されている。このため、不要にもかかわらず、大多数の患者はこの不快で費用のかかる処置を受けていることになる。さらに、切除生検は悪性腫瘍細胞を拡散させる可能性のあることが示唆されている。
したがって、乳癌を発見し特徴を明らかにすることができる非侵襲的かつ比較的安価な方法が、単独又は上述した方法と共に現在の保健医療において用いられる余地がある。
発明の概要
本発明は、時間分解分光法を用いた乳房組織検査のための装置と方法に関する。
一般に、一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検乳房に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、乳房組織部を検査する。選択された波長で持続時間１ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの乳房組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を検出光子の到着時間にわたって蓄積する。被検乳房組織の散乱係数及び吸収係数のそれぞれの値を変更パルスの形状を基に計算する。被検乳房組織を、散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値に基づいて特徴づける。
一般に、もう一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検乳房に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、乳房組織部を検査する。選択された波長で持続時間１ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの乳房組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を、変更パルスの到着時間にわたって少なくとも２つの選択時間を別々に設けて蓄積する。被検乳房組織の吸収係数の値を変更パルスの形状を基に計算する。被検乳房組織を、吸収係数の値に基づいて特徴づける。
この態様においては、別のステップを含むことができる。変更パルスの到着時間にわたって別々に間隔をおいて選択した別の時間に対して検出光子を蓄積する。光強度の時間依存性が、それぞれの時間にわたって蓄積された光子の数に基づいて決定されると共に、被検乳房組織の散乱係数の値が測定される。被検乳房組織は、散乱係数の値に基づいて特徴づけられる。
好ましい方法では、上述したステップと共にさらに以下のステップが用いられる。
入力ポートと出力ポートを異なる位置に移動させ、別の乳房組織部を検査する。散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、新しく選択した組織部について上述したステップを繰り返すことにより再度測定する。この組織部は、散乱係数又は吸収係数のそれぞれ別の値を用いて特徴づけられる。
上述したそれぞれのステップをいくつかの組織部にわたって実施し、乳房全体を検査する。
特徴付けステップには、散乱又は吸収係数の計算値と、散乱又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
散乱及び吸収係数の選択値は、正常乳房組織、正常対側乳房組織、又は一連の同質乳房腫瘍に対応する。
特徴付けステップには、散乱係数又は吸収係数の計算値と散乱係数又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
上記の特徴付けステップにより被検組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数の値は、それぞれに対応する上記のステップを適用することにより測定される。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
以上の組織腫瘤のなかには癌、線維腺腫、又は線維のう種組織のうちの一つが含まれる。
異常組織部の大きさと位置を測定する。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を被検者の血流内に注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を異常組織へ注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択する。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。
異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
造影剤は蛍光物質又は吸収係数である。造影剤は組織腫瘤により選択的に吸収される。
上述したステップは、Ｘ線マンモグラフィー、ＭＲＩマンモグラフィー、又は針領域限定法と共に実施される。
もう一つ別の態様において、本発明は、上述した方法を実施するための装置に関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、乳房組織検査用の時間分解分光システムを示す図である。
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄは、乳房組織検査用の光ファイバ支持体の各種実施態様を示す図である。
図２は、乳房組織検査用に配列した単一光子係数ＴＲＳ装置を示す図である。
図３は、乳房組織検査用に配列したＴＲＳ有蓋車装置を示す図である。
図３Ａは、図３のタイミング図を示す図である。
図３Ｂは、図３の装置により得られた代表的な時間分解スペクトルを示す図である。
図４は、蛍光造影剤を用いた乳房組織検査を示す図である。
図４Ａ及び４Ｂは、ＭＲＩ及び時間分解分光法を用いた乳房組織検査を示す図である。
図５、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、及び５Ｆは、右乳房及び左乳房の異なる位置で測定した正常乳房組織の吸収係数及び散乱係数のそれぞれの値を示す図である。
図６Ａ及び６Ｂは、それぞれ人種的背景が異なる複数の女性の正常乳房組織の吸収係数及び散乱係数の値を示す図である。
好ましい態様の説明
図１は、乳房組織検査のために被検者の乳房５に配置した乳房組織検査システム４を示す図である。このシステムは、多数の入力ポート１４及び多数の出力ポート１６を有する光ファイバ支持体８を含む。支持体８は、入力ポート１４及び出力ポート１６が乳房５の皮膚上に照射位置及び検出位置をそれぞれ規定するように乳房５の周囲に配置される。光ファイバ１５及び１７をそれぞれ選択された入力ポート及び出力ポートに接続する。システム４ではＴＲＳ装置、すなわち、図２及び図３にそれぞれ示される有蓋車型の積分を用いた単一光子組織分解装置２０Ａ又は時間分解装置２０Ｂのいずれかが使用される。
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄを参照すると、システム４では、選択された位置において光子を導入し検出すると共に、光場を形成するように設計された異なる種類の光ファイバ支持体が用いられる。この光ファイバ支持体は可撓性又は剛性の材料で製造され、さまざまな大きさの乳房に適合するように形成されている。さらに、支持体の内面は既知の散乱特性及び吸収特性を有する材料を含むことができる。この材料は、皮膚を通って漏出する乳房組織光子に戻る（すなわち低い吸収と高い散乱）ように、又は漏出光子の検出器への別の経路を提供する（すなわち材料は実質的に正常乳房組織と同じ光学特性を有する）ように選択される。支持体は、時間分解分光計（ＴＲＳ）を単独で、あるいはＸ線マンモグラフィー、ＭＲＩ又は針領域限定法と共に使用するために設計されている。特に、図１Ａに示した光ファイバ支持体は、１０ａ、１０ｂ、及び１０ｃで示した３セットの入力ポート及び検出ポートを含む。１０ａと１０ｃのセットは、制御データを測定するために使用され、セット１０ｂは疑わしい腫瘤７を検査するために使用される。さらに、支持体９により、３セット間の距離、入力ポートと検出ポート１６（ρ）間の距離、及び胸壁から各セットまでの距離（ｄn）の正確な特徴付けが可能となる。図１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄに示した支持体１１及び１２は、Ｘ線マンモグラフィー及び針領域限定法のそれぞれと共に使用され、それぞれの機能を以下に述べる。
図２を参照すると、二重波長の時間相関単一光子計数ＴＲＳ装置２０Ａを、乳房５に位置決めした支持体１３に接続する。パルスレーザダイオード３２及び３４（Ｈａｍａｍａｔｓｕ製（日本）モデルＰＬＰ−１０）を、１００ＭＨｚパルス発生器３７に接続した５ｍＷパルサ３６により駆動し、５００ｐｓｅｃ以下のオーダーの光パルスを発生させる。レーザダイオード３２及び３４からの光を、６０Ｈｚの振動鏡３３を用いて電気機械的に時分割方式で使用し、光ファイバ１５の一端に結合させる。口径約２００μｍの光ファイバ１５は、７５４ｎｍ及び８１０ｎｍの光パルスを交互に入力ポート１４に伝導する。導入された光子は被検乳房組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。光ファイバ１７は約１０ｍｍ2の面積からの変更パルスの光子を集め、それらをＰＭＴ検出器４０に送る。
ＰＭＴ４０の出力部は、良好なパルス形状及び最適な信号対雑音比を与えるように、適切なロールオフを有する広帯域増幅器４２に接続される。増幅器４２からの出力信号は、パルスのピーク振幅の一定部分に設定したパルス受容に対する閾値を有するパルス振幅ディスクリミネータである高／低レベル弁別器４４に送られる。次に、ディスクリミネータのパルスは、時間振幅コンバータ（ＴＡＣ）４６に送られる。ＴＡＣ４６は、パルサ３６から受けた開始パルスと停止パルスとの時間差に比例する振幅を有する出力パルスを発生する。ＴＡＣパルス（４７）は、スイッチ４８により多チャネル検光子（ＭＣＡ）５０又はＭＣＡ５２のいずれかに送られる。スイッチ４８は６０Ｈｚで作動し、鏡３３で同調する。光子放出、検出周期は約１０ＭＨｚの周波数で反復される。各ＭＣＡは、組織に導入された各光パルスに対して唯一の光子のみを集める。各ＭＣＡは唯一指定された波長の光子を捕捉して合計し、被検組織の特性によって決まる形状の対応するパルスを保存する。このパルスは、少なくとも１０5カウントがパルス形状の最大限で集められるよう、約２、３分にわたって蓄積されることが好ましい。検出されたパルス形状はコンピュータ５６によって解析される。コンピュータ５６は、インタフェースモジュール５４を介してパルス発生器３７並びにＭＣＡ５０及びＭＣＡ５２に接続され、システム全体の操作を制御するよう適合させる。
また、ＴＲＳ装置２０は、図３に示したように、有蓋車ＴＲＳ装置２０Ｂを表す。パルスレーザダイオード６０は、１００ＭＨｚパルス発生器６４に接続した５ｍＷパルサにより駆動される。レーザダイオード６０は、光入力ファイバ１５に結合した７５４ｎｍ波長の一連の１００ｐｓ光パルスを発生する。この光パルスは入力ポート１４において乳房組織に導入される。導入された光子は被検組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。その移動過程において、入力パルスは被検組織の散乱特性及び吸収特性によって変化する。検出ポート１６に到着した光子は、光ファイバ１７により検出器６６（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ製光電子増倍管Ｒ９２８、Ｒ１５１７、ＭＣＰ Ｒ１７１２、Ｒ１８９２）に送られる。
検出器６６の出力部は広帯域前置増幅器／インピーダンス変換器６７において増幅され、有蓋車積分器６８に結合される。パルスゲートにより起動される積分器６８は、図３Ａに示したように、予め決められた時間間隔７５にわたって到着するすべての光子を集める。積分器の出力（７８）は、コンピュータインタフェースモジュール８０及びコンピュータ８２に送られる。コンピュータ８２は、積分器６８の収集間隔の間に検出されたカウントの総数を保存する。
積分器６８は、パルサ６２からの信号６３によりトリガーされるトリガ７０を含む。トリガ７０は遅延ゲート７２を駆動させ、遅延ゲート７２は、引き続いて、ゲート幅回路７４により指定される時間間隔中に検出されるすべての光子の計数を開始する。ゲート幅ノーマライザ７６からの出力は、アナログ信号又はデジタル信号であり、予め選択されたゲート幅間隔（７５）中に検出ポート１６に到着したすべての光子を表す。適切な積分器は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の有蓋車ＳＲ ２５０である。
使用法により、コンピュータ８２は遅延ゲート７２の遅延時間（７１）及びゲート幅回路７４のゲート幅時間（７５）を設定する。ゲート幅ノーマライザ７６は、検出される信号レベルに従って積分時間の幅を調節する。ゲート幅はｔ＞＞ｔmaxにおける信号に対して対数的に増大することができる。この場合、光子の検出数は指数的に減少し、これにより信号対雑音比が増大する。さらに、コンピュータ８２は検出パルスの全体の時間のプロファイルにわたり積分ゲート幅を走査することができる。遅延時間（７１）を走査し、ゲート幅（７５）を適切に調節することにより、コンピュータは全体の検出パルスに対応するデータを収集する。その後、コンピュータ８２は検出パルスの形状（８５）を計算し、時間依存光強度プロファイルＩ（ｔ）を保存する。
装置２０Ａ又は装置２０Ｂのいずれかにより検出されたパルス形状、Ｉ（ｔ）は、被検乳房組織の散乱特性及び吸収特性に関する情報を所有し、これを用いて散乱係数及び吸収係数を測定する。図３Ｂを参照すると、装置２０Ａで試験測定を実施し、いくらか遅い応答時間により、スペクトル８６にみられるように、検出器は反射プロファイルを広げることがわかった。このため、実験スペクトル（８７）を分解し、拡散によるプロファイル分散から機器応答を分離する。この分解（deconvolution）によって、μa値が約６％増大し、μs値が約２３％低下する。
被検組織部は、組織中の光場を形成する光子経路長の分布により規定される。光場の大きさと形状は、入力出力ポート分離（ρ）及び組織の光学特性の関数である（すなわち、吸収係数、μa、散乱係数、μs、および異方性散乱の平均余弦、ｇ）。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９５、３３０（１９９１）において、Ｅ．Ｍ．Ｓｅｖｉｃｋ、Ｂ．Ｃｈａｎｃｅ、Ｊ．Ｌｅｉｇｈ、Ｓ．Ｎｉｏｋａ、及びＭ．Ｍａｒｉｓによって解析されたように、一般拡散方程式を用いて組織中の光子移動を記述する（この文献の内容を、それを引用することによってここに組み込む）。この拡散方程式を、反射ジオメトリー、Ｒ（ρ、ｔ）、又は透過ジオメトリーＴ（ρ、ｄ、ｔ）における検出光の強度について解く。ｃｍのオーダーで入力ポートと出力ポートを分離した半無限媒体における反射ジオメトリーにおいては、吸収係数は以下のとおり反射スペクトルの関数である。
ｔ→∞の場合、吸収係数μaは次式により決定される。
式中、ρは入力ポートと検出ポート間の分離を示し、ｃは媒体中の光の速度である。しかし、この部分におけるデータは実質的な雑音を示すため、ｔ＞＞ｔmaxでの信号を測定することは困難である。このため、ｔ＞＞ｔmaxでμaを測定するには、高いカウント数でパルス形状を測定することが必要である。
無限時間の近似が無効である場合は、方程式１を修正し、以下のようにμaを求めることができる。
Ｄの値は、数値シミュレーションから得られる平均値であるか、又は測定される組織の型に特異的な値であるかのいずれかであり得る。
有効散乱係数（１−ｇ）・μsは、以下のように決定される。
式中、ｔmaxは、検出反射時間プロファイル（Ｒ（ρ、ｔ）≡Ｉ（ｔ））が最大に達する遅延時間である。被検組織に対応するパルス形状を検出したのち、コンピュータは吸収係数（μa）及び散乱係数（μs）を計算する。吸収係数は、方程式２又は３を用いて、検出パルスの減衰勾配の数値を求めることにより定着される。有効散乱係数、（１−ｇ）・μsは、方程式４より決定される。
乳房スクリーニング法は、入力ポート１４及び出力ポート１６を適切に配列した支持体を選択することにより開始する。組織の吸収特性及び散乱特性は、１組のポートについて測定され、光場は別のもう１組のポートを用いるいことにより伝達される。乳房全体は、連続的に異なるポートを選択して検査される。反射ジオメトリーにおいては、光場は三次元の「バナナ状」分布パターンで表示することができ、透過ジオメトリーにおいては、「シガレット状」分布パターンで表示することができる。「バナナ状」パターンにおいて、浅い境界は空気散乱干渉に達する光子の漏出が原因であるのに対して、より深い境界は吸収材による長経路光子の減衰が原因である。光子の浸透深さは、ポート分離（ρ）の約半分である。スクリーニング法の施行中、コンピュータは乳房全体のμa及びμsを計算し、それぞれの測定値を正常組織のμa及びμs閾値又は異なる同質腫瘍型の一連のμa及びμsの値と比較する。図５Ａから図５Ｆに示したように、被検者間には正常組織のμa及びμsにあるバラツキがみられるが、同一被検者の左乳房と右乳房との間にはバラツキがほとんどみられない。通常、高度に組織の中に灌流された癌組織は、線維性組織よりも高いμa値及びμs値を示す。比較的脂肪量が多い正常組織は、最も低いμa値及びμs値を示す。
また、μa及びμsを計算する代わりに、本システムは移動光子の平均経路長を計算することができる。検出され分解された光子強度プロファイルＲ（ｔ）から、経路長＜Ｌ＞の分布の平均経路長は、以下のように決定される。
式中、ｃは真空中の光の速度であり、
は組織の平均反射指数である。
乳房腫瘍が光場の外側にある場合は、経路長のバナナ状分布が変化することはない。光場が移動して、強い吸収性腫瘤である乳房腫瘍に接近すると、入力ポート及び検出ポートから最も遠い距離に移動した光子は吸収過程により排除される。経路長が最長の光子は腫瘤によって吸収されるため、本システムでは平均経路長の減少が検出される。光場が移動してさらに腫瘤に接近すると、一部の検出光子は吸収されずに腫瘤の周囲に移動し、これは経路長の分布の延長として検出される。このため、平均経路長の測定は、乳房腫瘤の位置を示すことができる。
スクリーニング過程において、乳房組織は、単独又は組み合わせて使用することができるいくつかの組織変数により特徴づけられる。ＴＲＳ装置２０は、１つ以上の選択波長を用いて、吸収係数、散乱係数、血液量、組織酸素化を測定する。レーザーの波長は、疾患組織により優先的に吸収される天然色素又は造影剤に感受性である。適切な天然色素は、例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍに対してそれぞれ感受性のヘモグロビン（Ｈｂ）又はオキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）である。
また、カーディオグリーン又はインドシアニングリーンのような適切な色素を単独でまたは最初の５分から１０分に腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入することができる。適切な波長を色素に対して選択する、例えば、カーディオグリーンは８０５ｎｍで最大吸収を示す。
コンピュータでは、μa、μs、血液量、ヘモグロビン飽和度等の測定値の特別な変動の地図を作成することにより乳房の「地図」を作成することができる。分解能はいくつかの組織変数の地図を作成すると増強される。血液量は、一組のコントラベスティック（contrabestic）波長（例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍ）又はアイソベスティック（isobestic）波長（すなわち、８０５ｎｍ）を用いて測定される。ヘモグロビン飽和度（Ｙ）は、２つの波長（例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍ）で測定され、これらの波長における吸収係数の比を得て、以下の方程式を用いて計算される。
式中、係数は、それぞれεHb＝０．３８ｃｍ-1ｍＭ-1、及びεHb＝０．１８ｃｍ-1ｍＭ-1である７５４ｎｍ及び８１６ｎｍにおけるヘモグロビンの吸光値、及びそれぞれΔεHbO-Hb＝０．０２５ｃｍ-1ｍＭ-1、及びΔεHbO-Hb＝０．０３ｃｍ-1ｍＭ-1であるオキシヘモグロビンとヘモグロビンとの間の吸収係数の差より測定される。
別の好ましい態様では、ＴＲＳ装置２０はＸ線マンモグラフィーと併用される。この併用法は、上述した光学法、Ｘ線マンモグラフィー、又はその他のスクリーニング法で疑わしい腫瘤が検出された場合に実施する。
図１Ｂを参照すると、Ｘ線フィルムを備えたＸ線フィルムケースとグリッド上に配置した入力ポート及び出力ポートを備えた支持体との間の水平又は垂直のいずれかの位置に乳房５を押しつける。Ｘ線マンモグラムを撮り、グリッドに対して疑わしい腫瘤７の位置を測定する。導入される光場９２が腫瘤７を包囲するように、適切な入力ポート１４及び出力ポート１６を選択する。次に、ＴＲＳ装置２０Ａ又は２０Ｂを用いて、上述した方法により、被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織又は異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤を特徴づけられる。明白な結果が得られた場合には、診査切除生検は不要となる。
別の好ましい態様では、ＴＲＳ装置２０は針領域限定法と併用される。針領域限定法は腫瘤の位置を突きとめて、これをシステム４で検査する。さらに、針領域限定法で用いられる針は、腫瘤７に直接光ファイバを導入することができる。
図１Ｃ及び１Ｄを参照すると、Ｘ線フィルムケース９０と、グリッド上に配置した入力ポート及び出力ポート及び、針９４又は９８用の中央に配置した開口部を備えた支持体１２との間に乳房５を押しつける。１枚以上のマンモグラムを撮り、グリッド及び針開口に対する疑わしい腫瘤７の位置を測定する。針を乳房に挿入し、針の先端を腫瘤７の中央に位置決めする。さらにＸ線マンモグラムを撮り、針の位置を確認又は調節することができる。
図１Ｃに示されるように、針を腫瘤７の位置決めのためだけに用いる場合は、入力ポート１４及び出力ポート１６を、それらの分離が腫瘤７の深さの２倍以上になるように選択する。この分離により、導入される光場９６が確実に腫瘤７を包囲するようになる。針９４を位置決めしたのち、極細のワイヤを腫瘤に挿入し、マーキングのためにそこに放置する。ＴＲＳ装置２０により、上述した方法を用いて被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織及び異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤７の組織を特徴づける。
図１Ｄに示したように、針９８は腫瘤７の内側に直接光入力ファイバ１５の端部９９を置く。端部９９は針からわずかに延在し、導入される光子が直接、腫瘤７に結合するようになっている。検出ポート１６の位置は光場１００を規定する。この配列において、検出される光子はすべて標的組織に移動し、これにより検査される標的組織の相対量が増大するため、システムの分離能が増大する。腫瘤７の組織を正常組織と比較するため、入力ポート及び検出ポートの同じジオメトリーを用いて対側乳房の光学特性を測定する。また、同一乳房において、針９８を腫瘤７の外側に移動させ、光ファイバ端部９９及び検出ポート１６のそれぞれの位置により、腫瘤７から完全に除外された光場が規定されるようにする。腫瘤を特徴づけるためには、腫瘤７について測定されたμa及びμsの値を同一配列で測定された正常組織のそれぞれの値、又は異なる型の疾患組織のそれぞれの値のいずれかと比較する。
別の態様では、蛍光造影剤を用いて検出コントラストを増強する。１ｎｓｅｃ未満の減衰時間を有する蛍光造影剤を腫瘍に浸し、ラベルされた腫瘍をＴＲＳ装置２０を用いて検査する。適切な造影剤（例えば、カリボシアニン色素又はポルフォリン化合物）であれば８００ｎｍから１０００ｎｍの範囲で蛍光放射線を放出する。
図４を参照すると、蛍光造影剤を単独で、又は最初は乳房腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入する。また、蛍光剤を直接、腫瘍に注入する。ＴＲＳ装置２０は、入力ポート１４における乳房５に導入される１５０ｐｓｅｃの光パルスを発生する。導入された選択励起波長の光子は腫瘍７に達しそして蛍光放射線１１０を励起し、腫瘍７から全方向に伝搬する。蛍光放射線１１０の光子は被検乳房組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。出力ポート１６は、蛍光放射線１１０の波長での光子のみを通す干渉フィルタを有する。光ファイバ１７は透過光子を集め、それらをＰＭＴ検出器に送る。システム４は同時にいくつかの出力ポートにおける蛍光放射線１１０を検出し、あるいはそれぞれのポートを光ファイバ支持体の異なる位置に移動させる。
ＴＲＳ装置は蛍光放射線１１０のパルスを検出する；これらのパルスの形状は蛍光剤の減衰時間及び腫瘍組織及び正常な乳房組織の両方に依存する。
別の態様において、図４Ａ及び４Ｂを参照すると、ＴＲＳ装置２０はＭＲＩと併用される。ＭＲＩでは、稀土類造影剤を用いて、又はこれを用いずに乳房が検査される。表面コイル１１２のネットワークを、ＭＲＩと共に使用するために構成されるファイバオプティック支持体１１４と協同的に配列する。コイル１１２及び支持体１１４のネットワークは被検乳房の周囲に適切に配置する。ＭＲＩデータが収集されると同時に、ＴＲＳ装置２０は光データを収集する。異常腫瘤が検出された場合は、ＭＲＩにより腫瘤の大きさと位置が確認される。次に光学データを用いて、腫瘤を特徴づける。光造影剤を、上述したように単独で、あるいは稀土類造影剤と組み合わせて、使用することができる。
実験の部：
予め承認されたプロトコル下、正常乳房組織を有する女性及び乳房に発見された腫瘤を有する女性の告知に基づく同意を得たのち、予備実験を実施した。
正常乳房組織の検査は、同一女性の左右乳房のいくつかの異なる位置で実施した。図２及び３を参照すると、ＲＲ、ＬＲ、ＬＲ、及びＬＬの文字は、それぞれ入力ポート及び出力ポートが配置された右乳房及び左乳房並びに右乳房側及び左乳房側を示す。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ分離ρ＝６ｃｍにおける左右乳房で測定された吸収係数（μa）及び散乱係数（μs′＝（１−ｇ）・μs）をまとめたものである。右乳房のμa及びμs′の値は、測定誤差範囲で左乳房のそれぞれの値と同一である。図５Ｃ及び５Ｄは、それぞれ各乳房の左側及び右側の組織のμa及びμs′をまとめたものであり、図５Ｅ及び５Ｆは、それぞれ胸壁から異なる距離に位置した組織のμa及びμs′をまとめたものである。図５Ａから図５Ｆに示したデータより、乳房全体にわたって測定された光学特性には有意差がないことが裏づけられる。
正常乳房組織の検査では、乳房の大きさ、乳房組織の型、被験者の年齢及び人種的背景に対応する光学特性の差異も測定した。Ｘ線背景吸収の低下に基づき、乳房組織を「濃厚」、「脂肪性」、又は両組織型の「混合」に分類した。「脂肪性」組織のμa及びμs′の値は、高い線維含量を示す「濃厚」組織のそれぞれの値よりも低い。乳房の形状は異なるため、乳房の大きさを正確に分類することは困難であった。大きさを測定するには、乳房をプレート上に安定化させ、長さを胸部から乳房の端まで測定した。幅と厚さは胸部から約１ｃｍのところで測定した。大きな乳房の組織のμa及びμs′の値は、小さな乳房のそれぞれの値よりも低値を示す。同じ傾向は、５０歳未満の女性と比べて５０歳以上の女性の所見に示された。図６Ａ及び６Ｂは、白色人種とアフリカ系アメリカ人のそれぞれμa及びμs′の値を示す。白色人種及びアフリカ系アメリカ人の正常乳房組織は、４ｃｍ分離して測定されたμs′の値を除いて実質的に同じ光学特性を示す。皮膚は、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合、被検組織の高い相対割合を形成するため、μs′の値が低いのは色素が多い皮膚の散乱係数が低いのが原因とみられる。
すべての測定において、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合には、それぞれのポートの分離が大きい場合よりも、μa及びμs′の値は大きかった。この違いは、分離がより小さい場合の半無限境界状態の妨害、すなわち光ファイバ１７により集められる前に組織表面を通って光子がより多く漏出することにより説明できる。さらに、こうした依存性が存在するのは、光子減衰の勾配が方程式１、２、及び３で表される反射データのピークから十分に離れて測定されなかったためである。この問題が起こるのは、光子カウントがピークで約１０，０００カウントの低い値を示すのが原因である。このため、測定データは低い雑音対信号比を示し、信頼できる反射データをｔ＞＞ｔmaxで得ることはできない。吸収係数における対応する誤差は、方程式７を用いて決定される。
散乱係数の誤差、
は、吸収係数の誤差により生じる。これに対応する誤差は、方程式８を用いて決定される。
方程式７及び８を用いた誤差に対して修正されたμa及びμs′の予備値を表１に示す。
異なる分離ρに対する平均μaの補正値は実質的に同じであるが、平均μsの補正値は、広がりは大きく減少したにもかからわずなおρに依存している。
異常組織を有する乳房の検査を、上述した正常乳房組織の検査と実質的に同じやり方で実施した。まず、乳房組織をＸ線マンモグラフィーで特徴づけし、腫瘤の大きさと位置を測定した。図１Ｃに示したとおり、Ｘ線フィルムケース９０と支持体１２との間に被検乳房を押しつけた。腫瘤７が光場９６に位置するように、入力ポート１４及び出力ポート１６を選択した。
腫瘍７の周囲で（図１Ａの入力出力ポートセット１０ｂを用いて）測定したμa及びμs′の値を、同じ乳房で（図１Ａの入力出力ポートセット１０ａ及び１０ｃを用いて）測定した対照データと比較した。それぞれの測定データも被検乳房の異常に関する病理情報と相関させた。異常は以下の３種類に分類された。すなわち、線維のう腫、線維腺腫、及び癌である。さらに、以上の３種類は、腫瘍の大きさに従って以下のように細分される。すなわち、直径１ｃｍ未満、及び直径１ｃｍ以上の腫瘍である。５０例を超す被験者について測定された予備データにより、正常組織と比べてμaとμs′の値が増大していることがわかるが、統計的有意性は示されていない。
その他の態様は以下の請求項の範囲内にある。
本発明は、乳房組織検査用の時間分解分光法及びその装置に関する。
乳癌は女性において最も一般的かつ最も怖れられている悪性腫瘍の一つである。乳癌の経過は予測不可能であり、治療によって肉体的・精神的に消耗する場合が多く、何年にもわたって転移拡散のリスクが持続する。発生率が高いため、理学検査やＸ線マンモグラフィーを含めて、乳癌の定期検診は現在の保健医療において重要な役割を果たす。Ｘ線マンモグラフィーでは、全腫瘤の９０％以上を発見することができ、マンモグラフィーのみによって発見される癌患者の約９５％までの１０年生存率が増大する。最新のマンモグラフィーでは低線量のＸ線が用いられるが、照射によって癌を誘発するいくらかの危険はなお存在する。磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）やガドリニウム強化ＭＲＩのようなその他の検査は、乳房腫瘍の発見に功を奏しており、今後の検診に日常的に用いられるとみられる。
乳房において小さな疑わしい腫瘤が非侵襲的状態で発見された場合は、通常、切除生検を行い、悪性腫瘍でないことを確認するか、または悪性腫瘍と診断する。生検試料は局所麻酔下で取り出し、組織病理的診断のために用いる。統計では、切除生検の約７５％において、生検組織は良性であると診断されている。このため、不要にもかかわらず、大多数の患者はこの不快で費用のかかる処置を受けていることになる。さらに、切除生検は悪性腫瘍細胞を拡散させる可能性のあることが示唆されている。
したがって、乳癌を発見し特徴を明らかにすることができる非侵襲的かつ比較的安価な方法が、単独又は上述した方法と共に現在の保健医療において用いられる余地がある。
発明の概要
本発明は、時間分解分光法を用いた乳房組織検査のための装置と方法に関する。
一般に、一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検乳房に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、乳房組織部を検査する。選択された波長で持続時間１ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの乳房組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を検出光子の到着時間にわたって蓄積する。被検乳房組織の散乱係数及び吸収係数のそれぞれの値を変更パルスの形状を基に計算する。被検乳房組織を、散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値に基づいて特徴づける。
一般に、もう一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検乳房に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、乳房組織部を検査する。選択された波長で持続時間１ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの乳房組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を、変更パルスの到着時間にわたって少なくとも２つの選択時間を別々に設けて蓄積する。被検乳房組織の吸収係数の値を変更パルスの形状を基に計算する。被検乳房組織を、吸収係数の値に基づいて特徴づける。
この態様においては、別のステップを含むことができる。変更パルスの到着時間にわたって別々に間隔をおいて選択した別の時間に対して検出光子を蓄積する。光強度の時間依存性が、それぞれの時間にわたって蓄積された光子の数に基づいて決定されると共に、被検乳房組織の散乱係数の値が測定される。被検乳房組織は、散乱係数の値に基づいて特徴づけられる。
好ましい方法では、上述したステップと共にさらに以下のステップが用いられる。
入力ポートと出力ポートを異なる位置に移動させ、別の乳房組織部を検査する。散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、新しく選択した組織部について上述したステップを繰り返すことにより再度測定する。この組織部は、散乱係数又は吸収係数のそれぞれ別の値を用いて特徴づけられる。
上述したそれぞれのステップをいくつかの組織部にわたって実施し、乳房全体を検査する。
特徴付けステップには、散乱又は吸収係数の計算値と、散乱又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
散乱及び吸収係数の選択値は、正常乳房組織、正常対側乳房組織、又は一連の同質乳房腫瘍に対応する。
特徴付けステップには、散乱係数又は吸収係数の計算値と散乱係数又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
上記の特徴付けステップにより被検組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数の値は、それぞれに対応する上記のステップを適用することにより測定される。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
以上の組織腫瘤のなかには癌、線維腺腫、又は線維のう種組織のうちの一つが含まれる。
異常組織部の大きさと位置を測定する。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を被検者の血流内に注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を異常組織へ注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択する。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常乳房組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。
異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
造影剤は蛍光物質又は吸収係数である。造影剤は組織腫瘤により選択的に吸収される。
上述したステップは、Ｘ線マンモグラフィー、ＭＲＩマンモグラフィー、又は針領域限定法と共に実施される。
もう一つ別の態様において、本発明は、上述した方法を実施するための装置に関する。
【図面の簡単な説明】
図１は、乳房組織検査用の時間分解分光システムを示す図である。
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄは、乳房組織検査用の光ファイバ支持体の各種実施態様を示す図である。
図２は、乳房組織検査用に配列した単一光子係数ＴＲＳ装置を示す図である。
図３は、乳房組織検査用に配列したＴＲＳ有蓋車装置を示す図である。
図３Ａは、図３のタイミング図を示す図である。
図３Ｂは、図３の装置により得られた代表的な時間分解スペクトルを示す図である。
図４は、蛍光造影剤を用いた乳房組織検査を示す図である。
図４Ａ及び４Ｂは、ＭＲＩ及び時間分解分光法を用いた乳房組織検査を示す図である。
図５、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、及び５Ｆは、右乳房及び左乳房の異なる位置で測定した正常乳房組織の吸収係数及び散乱係数のそれぞれの値を示す図である。
図６Ａ及び６Ｂは、それぞれ人種的背景が異なる複数の女性の正常乳房組織の吸収係数及び散乱係数の値を示す図である。
好ましい態様の説明
図１は、乳房組織検査のために被検者の乳房５に配置した乳房組織検査システム４を示す図である。このシステムは、多数の入力ポート１４及び多数の出力ポート１６を有する光ファイバ支持体８を含む。支持体８は、入力ポート１４及び出力ポート１６が乳房５の皮膚上に照射位置及び検出位置をそれぞれ規定するように乳房５の周囲に配置される。光ファイバ１５及び１７をそれぞれ選択された入力ポート及び出力ポートに接続する。システム４ではＴＲＳ装置、すなわち、図２及び図３にそれぞれ示される有蓋車型の積分を用いた単一光子組織分解装置２０Ａ又は時間分解装置２０Ｂのいずれかが使用される。
図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄを参照すると、システム４では、選択された位置において光子を導入し検出すると共に、光場を形成するように設計された異なる種類の光ファイバ支持体が用いられる。この光ファイバ支持体は可撓性又は剛性の材料で製造され、さまざまな大きさの乳房に適合するように形成されている。さらに、支持体の内面は既知の散乱特性及び吸収特性を有する材料を含むことができる。この材料は、皮膚を通って漏出する乳房組織光子に戻る（すなわち低い吸収と高い散乱）ように、又は漏出光子の検出器への別の経路を提供する（すなわち材料は実質的に正常乳房組織と同じ光学特性を有する）ように選択される。支持体は、時間分解分光計（ＴＲＳ）を単独で、あるいはＸ線マンモグラフィー、ＭＲＩ又は針領域限定法と共に使用するために設計されている。特に、図１Ａに示した光ファイバ支持体は、１０ａ、１０ｂ、及び１０ｃで示した３セットの入力ポート及び検出ポートを含む。１０ａと１０ｃのセットは、制御データを測定するために使用され、セット１０ｂは疑わしい腫瘤７を検査するために使用される。さらに、支持体９により、３セット間の距離、入力ポートと検出ポート１６（ρ）間の距離、及び胸壁から各セットまでの距離（ｄn）の正確な特徴付けが可能となる。図１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄに示した支持体１１及び１２は、Ｘ線マンモグラフィー及び針領域限定法のそれぞれと共に使用され、それぞれの機能を以下に述べる。
図２を参照すると、二重波長の時間相関単一光子計数ＴＲＳ装置２０Ａを、乳房５に位置決めした支持体１３に接続する。パルスレーザダイオード３２及び３４（Ｈａｍａｍａｔｓｕ製（日本）モデルＰＬＰ−１０）を、１００ＭＨｚパルス発生器３７に接続した５ｍＷパルサ３６により駆動し、５００ｐｓｅｃ以下のオーダーの光パルスを発生させる。レーザダイオード３２及び３４からの光を、６０Ｈｚの振動鏡３３を用いて電気機械的に時分割方式で使用し、光ファイバ１５の一端に結合させる。口径約２００μｍの光ファイバ１５は、７５４ｎｍ及び８１０ｎｍの光パルスを交互に入力ポート１４に伝導する。導入された光子は被検乳房組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。光ファイバ１７は約１０ｍｍ2の面積からの変更パルスの光子を集め、それらをＰＭＴ検出器４０に送る。
ＰＭＴ４０の出力部は、良好なパルス形状及び最適な信号対雑音比を与えるように、適切なロールオフを有する広帯域増幅器４２に接続される。増幅器４２からの出力信号は、パルスのピーク振幅の一定部分に設定したパルス受容に対する閾値を有するパルス振幅ディスクリミネータである高／低レベル弁別器４４に送られる。次に、ディスクリミネータのパルスは、時間振幅コンバータ（ＴＡＣ）４６に送られる。ＴＡＣ４６は、パルサ３６から受けた開始パルスと停止パルスとの時間差に比例する振幅を有する出力パルスを発生する。ＴＡＣパルス（４７）は、スイッチ４８により多チャネル検光子（ＭＣＡ）５０又はＭＣＡ５２のいずれかに送られる。スイッチ４８は６０Ｈｚで作動し、鏡３３で同調する。光子放出、検出周期は約１０ＭＨｚの周波数で反復される。各ＭＣＡは、組織に導入された各光パルスに対して唯一の光子のみを集める。各ＭＣＡは唯一指定された波長の光子を捕捉して合計し、被検組織の特性によって決まる形状の対応するパルスを保存する。このパルスは、少なくとも１０5カウントがパルス形状の最大限で集められるよう、約２、３分にわたって蓄積されることが好ましい。検出されたパルス形状はコンピュータ５６によって解析される。コンピュータ５６は、インタフェースモジュール５４を介してパルス発生器３７並びにＭＣＡ５０及びＭＣＡ５２に接続され、システム全体の操作を制御するよう適合させる。
また、ＴＲＳ装置２０は、図３に示したように、有蓋車ＴＲＳ装置２０Ｂを表す。パルスレーザダイオード６０は、１００ＭＨｚパルス発生器６４に接続した５ｍＷパルサにより駆動される。レーザダイオード６０は、光入力ファイバ１５に結合した７５４ｎｍ波長の一連の１００ｐｓ光パルスを発生する。この光パルスは入力ポート１４において乳房組織に導入される。導入された光子は被検組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。その移動過程において、入力パルスは被検組織の散乱特性及び吸収特性によって変化する。検出ポート１６に到着した光子は、光ファイバ１７により検出器６６（例えば、Ｈａｍａｍａｔｓｕ製光電子増倍管Ｒ９２８、Ｒ１５１７、ＭＣＰ Ｒ１７１２、Ｒ１８９２）に送られる。
検出器６６の出力部は広帯域前置増幅器／インピーダンス変換器６７において増幅され、有蓋車積分器６８に結合される。パルスゲートにより起動される積分器６８は、図３Ａに示したように、予め決められた時間間隔７５にわたって到着するすべての光子を集める。積分器の出力（７８）は、コンピュータインタフェースモジュール８０及びコンピュータ８２に送られる。コンピュータ８２は、積分器６８の収集間隔の間に検出されたカウントの総数を保存する。
積分器６８は、パルサ６２からの信号６３によりトリガーされるトリガ７０を含む。トリガ７０は遅延ゲート７２を駆動させ、遅延ゲート７２は、引き続いて、ゲート幅回路７４により指定される時間間隔中に検出されるすべての光子の計数を開始する。ゲート幅ノーマライザ７６からの出力は、アナログ信号又はデジタル信号であり、予め選択されたゲート幅間隔（７５）中に検出ポート１６に到着したすべての光子を表す。適切な積分器は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の有蓋車ＳＲ ２５０である。
使用法により、コンピュータ８２は遅延ゲート７２の遅延時間（７１）及びゲート幅回路７４のゲート幅時間（７５）を設定する。ゲート幅ノーマライザ７６は、検出される信号レベルに従って積分時間の幅を調節する。ゲート幅はｔ＞＞ｔmaxにおける信号に対して対数的に増大することができる。この場合、光子の検出数は指数的に減少し、これにより信号対雑音比が増大する。さらに、コンピュータ８２は検出パルスの全体の時間のプロファイルにわたり積分ゲート幅を走査することができる。遅延時間（７１）を走査し、ゲート幅（７５）を適切に調節することにより、コンピュータは全体の検出パルスに対応するデータを収集する。その後、コンピュータ８２は検出パルスの形状（８５）を計算し、時間依存光強度プロファイルＩ（ｔ）を保存する。
装置２０Ａ又は装置２０Ｂのいずれかにより検出されたパルス形状、Ｉ（ｔ）は、被検乳房組織の散乱特性及び吸収特性に関する情報を所有し、これを用いて散乱係数及び吸収係数を測定する。図３Ｂを参照すると、装置２０Ａで試験測定を実施し、いくらか遅い応答時間により、スペクトル８６にみられるように、検出器は反射プロファイルを広げることがわかった。このため、実験スペクトル（８７）を分解し、拡散によるプロファイル分散から機器応答を分離する。この分解（deconvolution）によって、μa値が約６％増大し、μs値が約２３％低下する。
被検組織部は、組織中の光場を形成する光子経路長の分布により規定される。光場の大きさと形状は、入力出力ポート分離（ρ）及び組織の光学特性の関数である（すなわち、吸収係数、μa、散乱係数、μs、および異方性散乱の平均余弦、ｇ）。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９５、３３０（１９９１）において、Ｅ．Ｍ．Ｓｅｖｉｃｋ、Ｂ．Ｃｈａｎｃｅ、Ｊ．Ｌｅｉｇｈ、Ｓ．Ｎｉｏｋａ、及びＭ．Ｍａｒｉｓによって解析されたように、一般拡散方程式を用いて組織中の光子移動を記述する（この文献の内容を、それを引用することによってここに組み込む）。この拡散方程式を、反射ジオメトリー、Ｒ（ρ、ｔ）、又は透過ジオメトリーＴ（ρ、ｄ、ｔ）における検出光の強度について解く。ｃｍのオーダーで入力ポートと出力ポートを分離した半無限媒体における反射ジオメトリーにおいては、吸収係数は以下のとおり反射スペクトルの関数である。
無限時間の近似が無効である場合は、方程式１を修正し、以下のようにμaを求めることができる。
有効散乱係数（１−ｇ）・μsは、以下のように決定される。
乳房スクリーニング法は、入力ポート１４及び出力ポート１６を適切に配列した支持体を選択することにより開始する。組織の吸収特性及び散乱特性は、１組のポートについて測定され、光場は別のもう１組のポートを用いるいことにより伝達される。乳房全体は、連続的に異なるポートを選択して検査される。反射ジオメトリーにおいては、光場は三次元の「バナナ状」分布パターンで表示することができ、透過ジオメトリーにおいては、「シガレット状」分布パターンで表示することができる。「バナナ状」パターンにおいて、浅い境界は空気散乱干渉に達する光子の漏出が原因であるのに対して、より深い境界は吸収材による長経路光子の減衰が原因である。光子の浸透深さは、ポート分離（ρ）の約半分である。スクリーニング法の施行中、コンピュータは乳房全体のμa及びμsを計算し、それぞれの測定値を正常組織のμa及びμs閾値又は異なる同質腫瘍型の一連のμa及びμsの値と比較する。図５Ａから図５Ｆに示したように、被検者間には正常組織のμa及びμsにあるバラツキがみられるが、同一被検者の左乳房と右乳房との間にはバラツキがほとんどみられない。通常、高度に組織の中に灌流された癌組織は、線維性組織よりも高いμa値及びμs値を示す。比較的脂肪量が多い正常組織は、最も低いμa値及びμs値を示す。
また、μa及びμsを計算する代わりに、本システムは移動光子の平均経路長を計算することができる。検出され分解された光子強度プロファイルＲ（ｔ）から、経路長＜Ｌ＞の分布の平均経路長は、以下のように決定される。
乳房腫瘍が光場の外側にある場合は、経路長のバナナ状分布が変化することはない。光場が移動して、強い吸収性腫瘤である乳房腫瘍に接近すると、入力ポート及び検出ポートから最も遠い距離に移動した光子は吸収過程により排除される。経路長が最長の光子は腫瘤によって吸収されるため、本システムでは平均経路長の減少が検出される。光場が移動してさらに腫瘤に接近すると、一部の検出光子は吸収されずに腫瘤の周囲に移動し、これは経路長の分布の延長として検出される。このため、平均経路長の測定は、乳房腫瘤の位置を示すことができる。
スクリーニング過程において、乳房組織は、単独又は組み合わせて使用することができるいくつかの組織変数により特徴づけられる。ＴＲＳ装置２０は、１つ以上の選択波長を用いて、吸収係数、散乱係数、血液量、組織酸素化を測定する。レーザーの波長は、疾患組織により優先的に吸収される天然色素又は造影剤に感受性である。適切な天然色素は、例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍに対してそれぞれ感受性のヘモグロビン（Ｈｂ）又はオキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）である。
また、カーディオグリーン又はインドシアニングリーンのような適切な色素を単独でまたは最初の５分から１０分に腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入することができる。適切な波長を色素に対して選択する、例えば、カーディオグリーンは８０５ｎｍで最大吸収を示す。
コンピュータでは、μa、μs、血液量、ヘモグロビン飽和度等の測定値の特別な変動の地図を作成することにより乳房の「地図」を作成することができる。分解能はいくつかの組織変数の地図を作成すると増強される。血液量は、一組のコントラベスティック（contrabestic）波長（例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍ）又はアイソベスティック（isobestic）波長（すなわち、８０５ｎｍ）を用いて測定される。ヘモグロビン飽和度（Ｙ）は、２つの波長（例えば、７５４ｎｍ及び８１６ｎｍ）で測定され、これらの波長における吸収係数の比を得て、以下の方程式を用いて計算される。
別の好ましい態様では、ＴＲＳ装置２０はＸ線マンモグラフィーと併用される。この併用法は、上述した光学法、Ｘ線マンモグラフィー、又はその他のスクリーニング法で疑わしい腫瘤が検出された場合に実施する。
図１Ｂを参照すると、Ｘ線フィルムを備えたＸ線フィルムケースとグリッド上に配置した入力ポート及び出力ポートを備えた支持体との間の水平又は垂直のいずれかの位置に乳房５を押しつける。Ｘ線マンモグラムを撮り、グリッドに対して疑わしい腫瘤７の位置を測定する。導入される光場９２が腫瘤７を包囲するように、適切な入力ポート１４及び出力ポート１６を選択する。次に、ＴＲＳ装置２０Ａ又は２０Ｂを用いて、上述した方法により、被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織又は異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤を特徴づけられる。明白な結果が得られた場合には、診査切除生検は不要となる。
別の好ましい態様では、ＴＲＳ装置２０は針領域限定法と併用される。針領域限定法は腫瘤の位置を突きとめて、これをシステム４で検査する。さらに、針領域限定法で用いられる針は、腫瘤７に直接光ファイバを導入することができる。
図１Ｃ及び１Ｄを参照すると、Ｘ線フィルムケース９０と、グリッド上に配置した入力ポート及び出力ポート及び、針９４又は９８用の中央に配置した開口部を備えた支持体１２との間に乳房５を押しつける。１枚以上のマンモグラムを撮り、グリッド及び針開口に対する疑わしい腫瘤７の位置を測定する。針を乳房に挿入し、針の先端を腫瘤７の中央に位置決めする。さらにＸ線マンモグラムを撮り、針の位置を確認又は調節することができる。
図１Ｃに示されるように、針を腫瘤７の位置決めのためだけに用いる場合は、入力ポート１４及び出力ポート１６を、それらの分離が腫瘤７の深さの２倍以上になるように選択する。この分離により、導入される光場９６が確実に腫瘤７を包囲するようになる。針９４を位置決めしたのち、極細のワイヤを腫瘤に挿入し、マーキングのためにそこに放置する。ＴＲＳ装置２０により、上述した方法を用いて被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織及び異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤７の組織を特徴づける。
図１Ｄに示したように、針９８は腫瘤７の内側に直接光入力ファイバ１５の端部９９を置く。端部９９は針からわずかに延在し、導入される光子が直接、腫瘤７に結合するようになっている。検出ポート１６の位置は光場１００を規定する。この配列において、検出される光子はすべて標的組織に移動し、これにより検査される標的組織の相対量が増大するため、システムの分離能が増大する。腫瘤７の組織を正常組織と比較するため、入力ポート及び検出ポートの同じジオメトリーを用いて対側乳房の光学特性を測定する。また、同一乳房において、針９８を腫瘤７の外側に移動させ、光ファイバ端部９９及び検出ポート１６のそれぞれの位置により、腫瘤７から完全に除外された光場が規定されるようにする。腫瘤を特徴づけるためには、腫瘤７について測定されたμa及びμsの値を同一配列で測定された正常組織のそれぞれの値、又は異なる型の疾患組織のそれぞれの値のいずれかと比較する。
別の態様では、蛍光造影剤を用いて検出コントラストを増強する。１ｎｓｅｃ未満の減衰時間を有する蛍光造影剤を腫瘍に浸し、ラベルされた腫瘍をＴＲＳ装置２０を用いて検査する。適切な造影剤（例えば、カリボシアニン色素又はポルフォリン化合物）であれば８００ｎｍから１０００ｎｍの範囲で蛍光放射線を放出する。
図４を参照すると、蛍光造影剤を単独で、又は最初は乳房腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入する。また、蛍光剤を直接、腫瘍に注入する。ＴＲＳ装置２０は、入力ポート１４における乳房５に導入される１５０ｐｓｅｃの光パルスを発生する。導入された選択励起波長の光子は腫瘍７に達しそして蛍光放射線１１０を励起し、腫瘍７から全方向に伝搬する。蛍光放射線１１０の光子は被検乳房組織に移動し、その一部は出力ポート１６に到着する。出力ポート１６は、蛍光放射線１１０の波長での光子のみを通す干渉フィルタを有する。光ファイバ１７は透過光子を集め、それらをＰＭＴ検出器に送る。システム４は同時にいくつかの出力ポートにおける蛍光放射線１１０を検出し、あるいはそれぞれのポートを光ファイバ支持体の異なる位置に移動させる。
ＴＲＳ装置は蛍光放射線１１０のパルスを検出する；これらのパルスの形状は蛍光剤の減衰時間及び腫瘍組織及び正常な乳房組織の両方に依存する。
別の態様において、図４Ａ及び４Ｂを参照すると、ＴＲＳ装置２０はＭＲＩと併用される。ＭＲＩでは、稀土類造影剤を用いて、又はこれを用いずに乳房が検査される。表面コイル１１２のネットワークを、ＭＲＩと共に使用するために構成されるファイバオプティック支持体１１４と協同的に配列する。コイル１１２及び支持体１１４のネットワークは被検乳房の周囲に適切に配置する。ＭＲＩデータが収集されると同時に、ＴＲＳ装置２０は光データを収集する。異常腫瘤が検出された場合は、ＭＲＩにより腫瘤の大きさと位置が確認される。次に光学データを用いて、腫瘤を特徴づける。光造影剤を、上述したように単独で、あるいは稀土類造影剤と組み合わせて、使用することができる。
実験の部：
予め承認されたプロトコル下、正常乳房組織を有する女性及び乳房に発見された腫瘤を有する女性の告知に基づく同意を得たのち、予備実験を実施した。
正常乳房組織の検査は、同一女性の左右乳房のいくつかの異なる位置で実施した。図２及び３を参照すると、ＲＲ、ＬＲ、ＬＲ、及びＬＬの文字は、それぞれ入力ポート及び出力ポートが配置された右乳房及び左乳房並びに右乳房側及び左乳房側を示す。図５Ａ及び５Ｂは、それぞれ分離ρ＝６ｃｍにおける左右乳房で測定された吸収係数（μa）及び散乱係数（μs′＝（１−ｇ）・μs）をまとめたものである。右乳房のμa及びμs′の値は、測定誤差範囲で左乳房のそれぞれの値と同一である。図５Ｃ及び５Ｄは、それぞれ各乳房の左側及び右側の組織のμa及びμs′をまとめたものであり、図５Ｅ及び５Ｆは、それぞれ胸壁から異なる距離に位置した組織のμa及びμs′をまとめたものである。図５Ａから図５Ｆに示したデータより、乳房全体にわたって測定された光学特性には有意差がないことが裏づけられる。
正常乳房組織の検査では、乳房の大きさ、乳房組織の型、被験者の年齢及び人種的背景に対応する光学特性の差異も測定した。Ｘ線背景吸収の低下に基づき、乳房組織を「濃厚」、「脂肪性」、又は両組織型の「混合」に分類した。「脂肪性」組織のμa及びμs′の値は、高い線維含量を示す「濃厚」組織のそれぞれの値よりも低い。乳房の形状は異なるため、乳房の大きさを正確に分類することは困難であった。大きさを測定するには、乳房をプレート上に安定化させ、長さを胸部から乳房の端まで測定した。幅と厚さは胸部から約１ｃｍのところで測定した。大きな乳房の組織のμa及びμs′の値は、小さな乳房のそれぞれの値よりも低値を示す。同じ傾向は、５０歳未満の女性と比べて５０歳以上の女性の所見に示された。図６Ａ及び６Ｂは、白色人種とアフリカ系アメリカ人のそれぞれμa及びμs′の値を示す。白色人種及びアフリカ系アメリカ人の正常乳房組織は、４ｃｍ分離して測定されたμs′の値を除いて実質的に同じ光学特性を示す。皮膚は、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合、被検組織の高い相対割合を形成するため、μs′の値が低いのは色素が多い皮膚の散乱係数が低いのが原因とみられる。
すべての測定において、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合には、それぞれのポートの分離が大きい場合よりも、μa及びμs′の値は大きかった。この違いは、分離がより小さい場合の半無限境界状態の妨害、すなわち光ファイバ１７により集められる前に組織表面を通って光子がより多く漏出することにより説明できる。さらに、こうした依存性が存在するのは、光子減衰の勾配が方程式１、２、及び３で表される反射データのピークから十分に離れて測定されなかったためである。この問題が起こるのは、光子カウントがピークで約１０，０００カウントの低い値を示すのが原因である。このため、測定データは低い雑音対信号比を示し、信頼できる反射データをｔ＞＞ｔmaxで得ることはできない。吸収係数における対応する誤差は、方程式７を用いて決定される。
異常組織を有する乳房の検査を、上述した正常乳房組織の検査と実質的に同じやり方で実施した。まず、乳房組織をＸ線マンモグラフィーで特徴づけし、腫瘤の大きさと位置を測定した。図１Ｃに示したとおり、Ｘ線フィルムケース９０と支持体１２との間に被検乳房を押しつけた。腫瘤７が光場９６に位置するように、入力ポート１４及び出力ポート１６を選択した。
腫瘍７の周囲で（図１Ａの入力出力ポートセット１０ｂを用いて）測定したμa及びμs′の値を、同じ乳房で（図１Ａの入力出力ポートセット１０ａ及び１０ｃを用いて）測定した対照データと比較した。それぞれの測定データも被検乳房の異常に関する病理情報と相関させた。異常は以下の３種類に分類された。すなわち、線維のう腫、線維腺腫、及び癌である。さらに、以上の３種類は、腫瘍の大きさに従って以下のように細分される。すなわち、直径１ｃｍ未満、及び直径１ｃｍ以上の腫瘍である。５０例を超す被験者について測定された予備データにより、正常組織と比べてμaとμs′の値が増大していることがわかるが、統計的有意性は示されていない。
その他の態様は以下の請求項の範囲内にある。
Claims (23)
- 被験者の乳房組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは１ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に対して感受性を有し、前記造影剤はＭＲＩ組織検査に適した磁気的に活性な材料を含む光源；
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体；
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器；
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ；および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数（μs）または吸収係数（μa）の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記支持体が、ＭＲＩ磁石中で使用されるよう構成されているとともに、ＭＲＩピックアップコイルと連結している請求項１記載の装置。
- 前記支持体が、ＭＲＩで使用するために協働的に配置、構成されたコイルのネットワークを有している請求項１記載の装置。
- 被験者の乳房組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは１ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に対して感受性を有し、前記造影剤は異常組織領域中に優先的に吸収されるよう設計されている光源；
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体；
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器；
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ；および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数（μs）または吸収係数（μa）の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 被験者の乳房組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは１ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に含まれる蛍光材料の励起波長である光源；
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体；
励起後に前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの蛍光放射線を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器；
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ；および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数（μs）または吸収係数（μa）の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記検出器がさらに、前記蛍光材料から放出された前記蛍光放射線のみを通過させるよう構成されたフィルターを有している請求項５記載の装置。
- 被験者の乳房組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは１ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知の天然色素または造影剤に対して感受性を有する光源；
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定し、さらに、少なくとも部分的に前記被検組織を包囲し、前記被検組織の外側の光子の漏出を制限するための光学材料を有する支持体；
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器；
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ；および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数（μs）または吸収係数（μa）の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記支持体が可撓性のある材料を有している請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体が剛性のある材料を有している請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、前記入力ポートおよび前記出力ポートに同じジオメトリーを与えて対側乳房の生物組織を検査するよう構成されている請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体が女性被験者の乳房の上に直接位置するよう構成され、前記入力ポートと前記出力ポートが乳房の皮膚に接触するように構成されている請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、前記入力ポートまたは前記出力ポートの移動を可能にするよう構成、配置されている請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、針領域限定法に使用される針に適応するよう構成された開口部を有している請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記支持体がＸ線マンモグラフィーで使用するよう構成されている請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記光子カウンタが、対応する光子移動時間を含む前記の検出された光子の前記電気信号を経時的に蓄積し、そこから前記の変化したパルスの形状を決定するよう構成され、かつ、前記プロセッサーが前記の変化したパルスの前記形状に基づき前記散乱係数（μs）または前記吸収係数（μa）を測定する請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記光子カウンタが、前記信号を受け取り、前記の変化したパルスの到着時間にわたって別々に間隔を置いた少なくとも２つの選択された時間間隔にわたって前記の検出された光子を積分するよう構成されたゲーテッド積分器および積分器タイミング制御器を有しており、かつ、前記プロセッサーが各時間間隔にわたって積分された光子の数に基づき前記吸収係数（μa）を計算する請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記ゲーテッド積分器、前記積分器タイミング制御器および前記プロセッサーがさらに、パルスが導入される時間と、対応する変化したパルスが最大値を有する時間との間の遅延時間（ｔmax）を測定するよう構成され、かつ、前記プロセッサーがさらに被検組織の有効散乱係数（１−ｇ）μsを測定するようプログラムされている請求項１、４、５または７に記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、前記の計算された散乱係数または吸収係数の値を、選択された散乱係数または吸収係数の値とそれぞれ比較するよう構成されている請求項１〜１７のいずれかに記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、選択された組織腫瘤の散乱係数または吸収係数の値に対応する選択された値を使用するよう構成されている請求項１８記載の装置。
- 前記組織腫瘤には、癌、繊維腺腫、および繊維のう腫組織のうちの一つが含まれる請求項１９記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、被検乳房の正常乳房組織、正常対側乳房組織、および同質乳房腫瘍のうちの一つに対応する選択された値を使用するよう構成されている請求項１８記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、被検組織にわたって散乱係数または吸収係数の計算値の地図を作成するよう構成されている請求項１〜２１のいずれかに記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、異常組織領域の大きさを測定するよう構成されている請求項１９記載の装置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/093,208 US5555885A (en) | 1988-12-21 | 1993-07-16 | Examination of breast tissue using time-resolved spectroscopy |
| US08/093,208 | 1993-07-16 | ||
| PCT/US1994/007984 WO1995002987A2 (en) | 1993-07-16 | 1994-07-15 | Examination of breast tissue using time-resolved spectroscopy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500304A JPH09500304A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3718224B2 true JP3718224B2 (ja) | 2005-11-24 |
Family
ID=22237753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50521695A Expired - Fee Related JP3718224B2 (ja) | 1993-07-16 | 1994-07-15 | 時間分解分光法を用いた乳房組織の検査装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5555885A (ja) |
| EP (1) | EP0708616A4 (ja) |
| JP (1) | JP3718224B2 (ja) |
| CN (1) | CN1253127C (ja) |
| CA (1) | CA2167179C (ja) |
| WO (1) | WO1995002987A2 (ja) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5555885A (en) * | 1988-12-21 | 1996-09-17 | Non-Invasive Technology, Inc. | Examination of breast tissue using time-resolved spectroscopy |
| US5353799A (en) * | 1991-01-22 | 1994-10-11 | Non Invasive Technology, Inc. | Examination of subjects using photon migration with high directionality techniques |
| US6671540B1 (en) | 1990-08-10 | 2003-12-30 | Daryl W. Hochman | Methods and systems for detecting abnormal tissue using spectroscopic techniques |
| US6397099B1 (en) | 1992-05-18 | 2002-05-28 | Non-Invasive Technology, Inc. | Non-invasive imaging of biological tissue |
| US5853370A (en) * | 1996-09-13 | 1998-12-29 | Non-Invasive Technology, Inc. | Optical system and method for non-invasive imaging of biological tissue |
| DE4330460C2 (de) * | 1993-09-08 | 1996-05-23 | Siemens Ag | Vorrichtung zur Untersuchung von Gewebe mit Licht unterschiedlicher Wellenlängen |
| US5730133A (en) * | 1994-05-20 | 1998-03-24 | Dynamics Imaging, Inc. | Optical functional mamoscope |
| DE69534233T2 (de) * | 1994-09-16 | 2005-10-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc., Cincinnati | Vorrichtungen zum bestimmen und markieren von gewebe |
| JP3725156B2 (ja) * | 1995-01-03 | 2005-12-07 | ノン−インヴェイシヴ テクノロジイ，インク． | 生物組織の生体内検査用の光学カプラ |
| US5813988A (en) * | 1995-02-03 | 1998-09-29 | Research Foundation | Time-resolved diffusion tomographic imaging in highly scattering turbid media |
| US5919140A (en) | 1995-02-21 | 1999-07-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Optical imaging using time gated scattered light |
| US6345194B1 (en) | 1995-06-06 | 2002-02-05 | Robert S. Nelson | Enhanced high resolution breast imaging device and method utilizing non-ionizing radiation of narrow spectral bandwidth |
| US5692511A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Grable; Richard J. | Diagnostic tomographic laser imaging apparatus |
| US6195580B1 (en) | 1995-07-10 | 2001-02-27 | Richard J. Grable | Diagnostic tomographic laser imaging apparatus |
| US6108576A (en) * | 1996-03-18 | 2000-08-22 | The Research Foundation Of City College Of New York | Time-resolved diffusion tomographic 2D and 3D imaging in highly scattering turbid media |
| US5931789A (en) * | 1996-03-18 | 1999-08-03 | The Research Foundation City College Of New York | Time-resolved diffusion tomographic 2D and 3D imaging in highly scattering turbid media |
| JP3660761B2 (ja) * | 1996-10-03 | 2005-06-15 | 技術研究組合医療福祉機器研究所 | 散乱体の吸収情報の計測方法及び装置 |
| US5894844A (en) * | 1996-11-07 | 1999-04-20 | Rohrberg; Roderick G. | Three-dimensional floatation-enhanced body examination system |
| US6029077A (en) * | 1996-11-08 | 2000-02-22 | Imaging Diagnostic Systems, Inc. | Device for determining the perimeter of the surface of an object being scanned and for limiting reflection from the object surface |
| US6044288A (en) * | 1996-11-08 | 2000-03-28 | Imaging Diagnostics Systems, Inc. | Apparatus and method for determining the perimeter of the surface of an object being scanned |
| US7054674B2 (en) * | 1996-11-19 | 2006-05-30 | Astron Clinica Limited | Method of and apparatus for investigating tissue histology |
| US6119031A (en) * | 1996-11-21 | 2000-09-12 | Boston Scientific Corporation | Miniature spectrometer |
| US5876339A (en) * | 1997-01-09 | 1999-03-02 | Lemire; Robert | Apparatus for optical breast imaging |
| US5952664A (en) | 1997-01-17 | 1999-09-14 | Imaging Diagnostic Systems, Inc. | Laser imaging apparatus using biomedical markers that bind to cancer cells |
| US6185443B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-02-06 | Boston Scientific Corporation | Visible display for an interventional device |
| US5984861A (en) | 1997-09-29 | 1999-11-16 | Boston Scientific Corporation | Endofluorescence imaging module for an endoscope |
| US6238348B1 (en) | 1997-07-22 | 2001-05-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Miniature spectrometer system and method |
| US6096065A (en) | 1997-09-29 | 2000-08-01 | Boston Scientific Corporation | Sheath for tissue spectroscopy |
| US6324418B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-11-27 | Boston Scientific Corporation | Portable tissue spectroscopy apparatus and method |
| JP4043530B2 (ja) * | 1997-11-22 | 2008-02-06 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 混濁媒体中の対象を画像化する方法 |
| US6055451A (en) | 1997-12-12 | 2000-04-25 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for determining tissue characteristics |
| US6289229B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-09-11 | Scimed Life Systems, Inc. | Readable probe array for in vivo use |
| US6014204A (en) * | 1998-01-23 | 2000-01-11 | Providence Health System | Multiple diameter fiber optic device and process of using the same |
| DE69934482T2 (de) * | 1998-02-11 | 2007-09-27 | Non-Invasive Technology, Inc. | Nachweis, abbildung und kennzeichnung von brustumoren |
| EP1054619B1 (en) * | 1998-02-11 | 2007-11-21 | Non-Invasive Technology, Inc. | Imaging and characterization of brain tissue |
| US6148226A (en) * | 1998-02-13 | 2000-11-14 | Aerospace Research Technologies Inc. | Optical imaging through scattering media: fit to an inhomogeneous diffusion model for differentiation |
| US6174291B1 (en) | 1998-03-09 | 2001-01-16 | Spectrascience, Inc. | Optical biopsy system and methods for tissue diagnosis |
| ATE397887T1 (de) * | 1998-04-07 | 2008-07-15 | Cytyc Corp | Vorrichtungen zur lokalisierung von läsionen in festem gewebe |
| US6381018B1 (en) * | 1998-07-28 | 2002-04-30 | The Regents Of The University Of California | Method for measuring changes in light absorption of highly scattering media |
| US6662042B1 (en) | 2000-08-22 | 2003-12-09 | Richard J. Grable | Diagnostic tomographic laser imaging apparatus |
| US6332093B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-12-18 | Art Recherches Et Technologies Avancees Inc./Art Advanced Research Technologies, Inc. | Scanning module for imaging through scattering media |
| US6949081B1 (en) | 1998-08-26 | 2005-09-27 | Non-Invasive Technology, Inc. | Sensing and interactive drug delivery |
| US7517348B2 (en) * | 1998-09-03 | 2009-04-14 | Rubicor Medical, Inc. | Devices and methods for performing procedures on a breast |
| US6678541B1 (en) * | 1998-10-28 | 2004-01-13 | The Governmemt Of The United States Of America | Optical fiber probe and methods for measuring optical properties |
| US6122542A (en) | 1998-11-25 | 2000-09-19 | Rubicor Medical, Inc. | Breast stabilization devices and imaging and interventional methods using the same |
| US6205353B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-03-20 | Research Foundation Of Cuny | Time-resolved optical backscattering tomographic image reconstruction in scattering turbid media |
| US9669113B1 (en) | 1998-12-24 | 2017-06-06 | Devicor Medical Products, Inc. | Device and method for safe location and marking of a biopsy cavity |
| US6356782B1 (en) | 1998-12-24 | 2002-03-12 | Vivant Medical, Inc. | Subcutaneous cavity marking device and method |
| US6371904B1 (en) | 1998-12-24 | 2002-04-16 | Vivant Medical, Inc. | Subcutaneous cavity marking device and method |
| CA2259900A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-22 | Art Aerospace Research Technologies Inc. | Depth discrimination |
| CN1325022C (zh) * | 1999-04-01 | 2007-07-11 | 成象诊断系统公司 | 使用约束肿瘤细胞的生化标记的激光成像装置 |
| US6167297A (en) * | 1999-05-05 | 2000-12-26 | Benaron; David A. | Detecting, localizing, and targeting internal sites in vivo using optical contrast agents |
| US7006676B1 (en) | 2000-01-21 | 2006-02-28 | Medical Optical Imaging, Inc. | Method and apparatus for detecting an abnormality within a host medium utilizing frequency-swept modulation diffusion tomography |
| US7091487B2 (en) * | 2000-06-02 | 2006-08-15 | Lattice Intellectual Property Limited | Non-dispersive ir measurement of gases using an optical filter |
| US6801648B2 (en) * | 2000-08-04 | 2004-10-05 | Xuefeng Cheng | Optical imaging system with symmetric optical probe |
| US6516209B2 (en) | 2000-08-04 | 2003-02-04 | Photonify Technologies, Inc. | Self-calibrating optical imaging system |
| US6597931B1 (en) | 2000-09-18 | 2003-07-22 | Photonify Technologies, Inc. | System and method for absolute oxygen saturation |
| US6587703B2 (en) | 2000-09-18 | 2003-07-01 | Photonify Technologies, Inc. | System and method for measuring absolute oxygen saturation |
| JP4781548B2 (ja) * | 2001-03-14 | 2011-09-28 | 浜松ホトニクス株式会社 | 乳がん検出装置 |
| US6678049B1 (en) * | 2001-07-16 | 2004-01-13 | Art, Advanced Research Technologies Inc. | Optical detection system and method |
| DE10156178A1 (de) * | 2001-11-15 | 2003-06-05 | Philips Intellectual Property | Mammographie-Zusatz für MR-Elastographie |
| US6780179B2 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-24 | Rubicor Medical, Inc. | Methods and systems for in situ tissue marking and orientation stabilization |
| WO2004010118A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Astron Clinica Limited | Method and apparatus for investigating histology of epithelial tissue |
| US20040064169A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Briscoe Kathleen E. | User interface for medical device |
| US7087075B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-08-08 | Medtronic Emergency Response Systems, Inc. | Feedback system for rapid induction of mild hypothermia |
| US7179279B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-02-20 | Medtronic Physio Control Corp. | Rapid induction of mild hypothermia |
| US7056282B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-06-06 | Medtronic Emergency Response Systems, Inc. | Coolant control for rapid induction of mild hypothermia |
| US20050027173A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Briscoe Kathleen E. | Brain injury protocols |
| IL164030A0 (en) | 2003-09-12 | 2005-12-18 | Revital Pery Shechter | Photoacoustic analyzer of a region of interest in a human body |
| JP2005287964A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Olympus Corp | 生体・臓器・組織の観察装置 |
| JP2005334298A (ja) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | 異常陰影検出方法および装置並びにプログラム |
| US8565862B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-10-22 | Softscan Healthcare Group Ltd. | Optical imaging method for tissue characterization |
| WO2006055471A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Imaging Diagnostic Systems, Inc. | Apparatus and method for acquiring time-resolved measurements |
| US10413188B2 (en) * | 2004-11-17 | 2019-09-17 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Assessment of tissue or lesion depth using temporally resolved light scattering spectroscopy |
| US8072595B1 (en) * | 2005-08-29 | 2011-12-06 | Optech Ventures, Llc | Time correlation system and method |
| US7736382B2 (en) * | 2005-09-09 | 2010-06-15 | Lockheed Martin Corporation | Apparatus for optical stimulation of nerves and other animal tissue |
| US8709078B1 (en) | 2011-08-03 | 2014-04-29 | Lockheed Martin Corporation | Ocular implant with substantially constant retinal spacing for transmission of nerve-stimulation light |
| US8475506B1 (en) | 2007-08-13 | 2013-07-02 | Lockheed Martin Corporation | VCSEL array stimulator apparatus and method for light stimulation of bodily tissues |
| US8012189B1 (en) | 2007-01-11 | 2011-09-06 | Lockheed Martin Corporation | Method and vestibular implant using optical stimulation of nerves |
| US8744570B2 (en) | 2009-01-23 | 2014-06-03 | Lockheed Martin Corporation | Optical stimulation of the brainstem and/or midbrain, including auditory areas |
| US8929973B1 (en) | 2005-10-24 | 2015-01-06 | Lockheed Martin Corporation | Apparatus and method for characterizing optical sources used with human and animal tissues |
| US8792978B2 (en) | 2010-05-28 | 2014-07-29 | Lockheed Martin Corporation | Laser-based nerve stimulators for, E.G., hearing restoration in cochlear prostheses and method |
| US8945197B1 (en) | 2005-10-24 | 2015-02-03 | Lockheed Martin Corporation | Sight-restoring visual prosthetic and method using infrared nerve-stimulation light |
| US8956396B1 (en) | 2005-10-24 | 2015-02-17 | Lockheed Martin Corporation | Eye-tracking visual prosthetic and method |
| US20080077200A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Aculight Corporation | Apparatus and method for stimulation of nerves and automated control of surgical instruments |
| ATE426154T1 (de) * | 2005-11-23 | 2009-04-15 | Koninkl Philips Electronics Nv | Vorrichtung zur abbildung des inneren eines truben mediums |
| DE202006012071U1 (de) * | 2006-05-05 | 2007-09-20 | Mevitec Gmbh | Vorrichtung zur optischen Untersuchung eines biologischen Gewebes |
| WO2007149971A2 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | General Hospital Corporation | Cancer detection by optical measurement of compression-induced transients |
| DE102006029809B3 (de) * | 2006-06-28 | 2007-11-08 | Ltb Lasertechnik Berlin Gmbh | Ortsaufgelöstes Messverfahren für die Detektion von Melanin in Fluorophorgemischen in einer Festkörperprobe |
| US8160696B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-04-17 | Lockheed Martin Corporation | Nerve stimulator and method using simultaneous electrical and optical signals |
| US8498699B2 (en) * | 2008-10-03 | 2013-07-30 | Lockheed Martin Company | Method and nerve stimulator using simultaneous electrical and optical signals |
| US8996131B1 (en) | 2006-09-28 | 2015-03-31 | Lockheed Martin Corporation | Apparatus and method for managing chronic pain with infrared light sources and heat |
| US7883536B1 (en) | 2007-01-19 | 2011-02-08 | Lockheed Martin Corporation | Hybrid optical-electrical probes |
| US8442608B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-05-14 | Covidien Lp | System and method for estimating physiological parameters by deconvolving artifacts |
| US20100016732A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Lockheed Martin Corporation | Apparatus and method for neural-signal capture to drive neuroprostheses or control bodily function |
| US8433382B2 (en) | 2008-09-30 | 2013-04-30 | Covidien Lp | Transmission mode photon density wave system and method |
| US8386000B2 (en) | 2008-09-30 | 2013-02-26 | Covidien Lp | System and method for photon density wave pulse oximetry and pulse hemometry |
| US8945511B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-02-03 | Paul Weinberger | Sensitive methods for detecting the presence of cancer associated with the over-expression of galectin-3 using biomarkers derived from galectin-3 |
| US8788001B2 (en) | 2009-09-21 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Time-division multiplexing in a multi-wavelength photon density wave system |
| US8494604B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-07-23 | Covidien Lp | Wavelength-division multiplexing in a multi-wavelength photon density wave system |
| US8401608B2 (en) * | 2009-09-30 | 2013-03-19 | Covidien Lp | Method of analyzing photon density waves in a medical monitor |
| CA2745796C (en) * | 2010-07-09 | 2018-11-06 | Niculae Mincu | Method and system for collecting optical data for use in time resolved optical imaging of a turbid media |
| JP2010234091A (ja) * | 2010-07-26 | 2010-10-21 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 放射線画像取得装置 |
| EP2554115B1 (en) * | 2011-08-05 | 2015-02-25 | Canon Kabushiki Kaisha | Apparatus and method for acquiring information on subject |
| US9788730B2 (en) | 2012-03-08 | 2017-10-17 | Dermasensor, Inc. | Optical process and apparatus for non-invasive detection of melanoma |
| US9833146B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-12-05 | Covidien Lp | Surgical system and method of use of the same |
| US9739663B2 (en) * | 2012-04-30 | 2017-08-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Spectrometric systems and methods for improved focus localization of time- and space-varying measurements |
| CN103340621B (zh) * | 2013-06-04 | 2014-12-03 | 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 | 运动伪影消除装置及其消除运动伪影的方法 |
| JP6358573B2 (ja) * | 2014-05-15 | 2018-07-18 | 国立大学法人浜松医科大学 | 乳房計測装置の作動方法及び乳房計測装置 |
| TWI765885B (zh) * | 2016-04-21 | 2022-06-01 | 美商菲歐普提斯公司 | 利用黑色素校正之測定組織氧飽和度的方法和裝置 |
| US20200337633A1 (en) * | 2018-01-18 | 2020-10-29 | Briteseed Llc | System and method for detecting and/or determining characteristics of tissue |
| CN113588585A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-11-02 | 张玉芝 | 一种用于复合气体组分的快速检测方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281645A (en) * | 1977-06-28 | 1981-08-04 | Duke University, Inc. | Method and apparatus for monitoring metabolism in body organs |
| US4515165A (en) * | 1980-02-04 | 1985-05-07 | Energy Conversion Devices, Inc. | Apparatus and method for detecting tumors |
| JPS5940830A (ja) * | 1982-08-31 | 1984-03-06 | 浜松ホトニクス株式会社 | レ−ザ光パルスを用いた癌の診断装置 |
| US5139025A (en) * | 1983-10-14 | 1992-08-18 | Somanetics Corporation | Method and apparatus for in vivo optical spectroscopic examination |
| US4570638A (en) * | 1983-10-14 | 1986-02-18 | Somanetics Corporation | Method and apparatus for spectral transmissibility examination and analysis |
| US4817623A (en) * | 1983-10-14 | 1989-04-04 | Somanetics Corporation | Method and apparatus for interpreting optical response data |
| US4768516A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-06 | Somanetics Corporation | Method and apparatus for in vivo evaluation of tissue composition |
| US5140989A (en) * | 1983-10-14 | 1992-08-25 | Somanetics Corporation | Examination instrument for optical-response diagnostic apparatus |
| JPS60209146A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Olympus Optical Co Ltd | 螢光スペクトル分析装置 |
| US4895156A (en) * | 1986-07-02 | 1990-01-23 | Schulze John E | Sensor system using fluorometric decay measurements |
| DE3872545T2 (de) * | 1987-02-23 | 1993-02-11 | Sumitomo Electric Industries | Vorrichtung zur messung des metabolismus eines gewebes. |
| US4972331A (en) * | 1989-02-06 | 1990-11-20 | Nim, Inc. | Phase modulated spectrophotometry |
| US5111821A (en) * | 1988-11-08 | 1992-05-12 | Health Research, Inc. | Fluorometric method for detecting abnormal tissue using dual long-wavelength excitation |
| US5353799A (en) * | 1991-01-22 | 1994-10-11 | Non Invasive Technology, Inc. | Examination of subjects using photon migration with high directionality techniques |
| US5187672A (en) * | 1989-02-06 | 1993-02-16 | Nim Incorporated | Phase modulation spectroscopic system |
| US5555885A (en) * | 1988-12-21 | 1996-09-17 | Non-Invasive Technology, Inc. | Examination of breast tissue using time-resolved spectroscopy |
| US5119815A (en) * | 1988-12-21 | 1992-06-09 | Nim, Incorporated | Apparatus for determining the concentration of a tissue pigment of known absorbance, in vivo, using the decay characteristics of scintered electromagnetic radiation |
| US5090415A (en) * | 1989-02-14 | 1992-02-25 | Hamamatsu Photonics Kabushiki Kaisha | Examination apparatus |
| US4945239A (en) * | 1989-03-29 | 1990-07-31 | Center For Innovative Technology | Early detection of breast cancer using transillumination |
| DE4037387A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Kari Dr Richter | Verfahren zur bildgebenden darstellung eines objekts |
| JP3247694B2 (ja) * | 1991-01-24 | 2002-01-21 | ノン―インヴェイシヴ テクノロジイ，インク． | 低酸素症を測定する時間及び周波数領域分光装置 |
| US5348018A (en) * | 1991-11-25 | 1994-09-20 | Alfano Robert R | Method for determining if tissue is malignant as opposed to non-malignant using time-resolved fluorescence spectroscopy |
-
1993
- 1993-07-16 US US08/093,208 patent/US5555885A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CN CN94192720.2A patent/CN1253127C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 EP EP94923510A patent/EP0708616A4/en not_active Withdrawn
- 1994-07-15 JP JP50521695A patent/JP3718224B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-15 CA CA2167179A patent/CA2167179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-15 WO PCT/US1994/007984 patent/WO1995002987A2/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,982 patent/US5899865A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5899865A (en) | 1999-05-04 |
| WO1995002987A2 (en) | 1995-02-02 |
| CN1126945A (zh) | 1996-07-17 |
| US5555885A (en) | 1996-09-17 |
| EP0708616A1 (en) | 1996-05-01 |
| CA2167179A1 (en) | 1995-02-02 |
| CN1253127C (zh) | 2006-04-26 |
| WO1995002987A3 (en) | 1995-04-06 |
| JPH09500304A (ja) | 1997-01-14 |
| CA2167179C (en) | 2010-04-20 |
| EP0708616A4 (en) | 1999-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3718224B2 (ja) | 時間分解分光法を用いた乳房組織の検査装置 | |
| JP3665061B2 (ja) | 時間分解分光法を用いた定量および定性生体内組織分析 | |
| US9566030B2 (en) | Optical system for detection and characterization of abnormal tissue and cells | |
| JP3568992B2 (ja) | 組織診断器具、胸の組織内の腫瘍を特徴付ける器具及び異常組織を乳房ｘ線造影検査法により特徴付ける方法 | |
| JP4474050B2 (ja) | マルチモード光学組織診断システム | |
| JP4733264B2 (ja) | 胸部腫瘍の検出、画像形成および特徴表示 | |
| US6922583B1 (en) | Method for measuring tissue morphology | |
| US8886284B2 (en) | Devices and methods for combined optical and magnetic resonance imaging | |
| JP5406205B2 (ja) | 混濁媒体の内部における不均質性の存在を検出するための方法及び、混濁媒体の内部を画像化するための装置 | |
| CN100477955C (zh) | 用于光电检测肿瘤的装置 | |
| JPH10511875A (ja) | 生物組織の生体内検査用の光学カプラ | |
| JP2009538156A (ja) | 組織のラマン分析 | |
| US11076784B2 (en) | System for analyzing tissue | |
| Rinneberg et al. | Scanning time-domain optical mammography: detection and characterization of breast tumors in vivo | |
| JP2010509973A (ja) | 蛍光体を含むマーカーを有した拡散光トモグラフィ | |
| Heusmann et al. | Spectral transillumination of female breasts and breast tissue-like material | |
| Taroni et al. | Multi-wavelength time domain optical mammography | |
| JP4463404B2 (ja) | 光測定装置 | |
| Selb et al. | Diffuse optical tomography: time domain | |
| Steinkellner et al. | Recording of artifact-free reflection data with a laser and fluorescence scanning mammograph for improved axial resolution | |
| Taroni et al. | Clinical trial on time-resolved optical mammography at four wavelengths (680-975 nm) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040517 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040628 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040817 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041214 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050311 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050425 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050614 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050809 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050902 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090909 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100909 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110909 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110909 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120909 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120909 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130909 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |