JP3710136B2 - 各種神経痛の診断および治療 - Google Patents

Description

発明の利用分野
本発明は、本明細書中に記載し、請求するところの化合物の投与による特定の各種神経痛の診断および治療に関するものであり、該化合物はこれらの神経痛に伴う痛みを大きく軽減するかまたは消滅させる。
発明の背景
神経障害性の痛みは、末梢および中枢神経系の疾患に関連する様々な痛みの症候群が含まれる。神経障害性の痛みに対する病態生理学的機構は推測されているが、これらの痛みの真実の根本的な病態生理学は不明瞭なままである。それは、特に、神経障害性の痛み症状が、灼熱痛，電撃痛，疼痛または感電痛、身体の歪み感、異痛および痛覚過敏など、症状や異常感が多様性をもって現れる場合に言える。神経の異常に対する治療法がないのみならず、対症療法は、臨床医による神経障害性の痛みの治療および管理上、しばしば大きな問題をひきおこすため、効果的ではない。さらに、神経障害性の痛みを経験する多数の患者は標準的な治療法では処置しにくい状況であるため、特定の患者に適合する特定の治療を見付けることは臨床医にとつて困難である。このことが、神経障害性の痛み症候群の診断に係る特別の問題の原因となるものである。
１．神経障害性の痛みの管理
各種神経障害性の痛みは２つのグループ、すなわち神経痛と反射交感神経ジストロフィーに分けられるが、これらは臨床医にとって治療上および痛みの管理上、共通の問題を抱えている。神経痛とは、１つ以上の神経経路に沿って広がる発作性の痛みである。多数の神経痛が存在するけれども、ヘルペス後神経痛（Postherpetic Neuralgia：ＰＨＮと略す）は、患者を最も無能力化する神経痛のひとつである。ＰＨＮは帯状ヘルペスの主要な慣性合併症である。帯状ヘルペスは、潜伏性の帯状ヘルペスウイルス感染（水疱瘡）の再活性化に起因し、年配の患者および免疫抑制の患者において非常に一般的である。ＰＨＮに起因する持続性の耐え難い痛みは、しばしば深い鬱状態を導き、痛みの苦悩からの自殺の第１の原因である。
ＰＨＮによる痛みは帯状ヘルペスの発疹がおさまって癒えた後、長期間持続する。それは４０才以下の人間にも希に認められ、６０才以上の患者ではその５０％に見られる。該痛みは、冒された皮膚知覚帯に限られるが、しばしば焼けるような感覚を伴う特徴があり、非常に苛酷で激しいものと言われている。該痛みは一定の範囲で常に感じられ、突然に警告もなくいずれかの皮膚知覚帯において強まり、その結果、痛みの発作に苦しむこととなる。
不幸なことに、ＰＨＮの原因ははっきりしていない。特定の治療法は適用できず、対症療法もしばしば効果的ではない。痛みはしばしば知覚過敏を伴い、どのような刺激でも、たとえば衣服との接触でさえも、耐えられなくなる。単純な仕事、たとえば入浴なども不可能となる。驚くべきことに、睡眠もしばしば妨げられる。どのような動作も痛みを強めるといってよい。
ＰＨＮを予防しようとして数多くの薬が使用されている。これらの薬としては、コルチコステロイド、アマンタンジン、レボドパ、ビダラビン、アルファインターフェロンおよびアシクロヴィルが挙げられる。これらの予防的治療の効果は不明瞭のままである。しかし、治療および痛み管理はもっと効果的である。ＰＨＮを持つ患者に重要な利益を提供するために多種多様な治療法が使用されているけれども、あるひとつの治療が一様に成功するわけではない。鎮痛薬、抗炎症薬および精神作用薬をうまく使用して、実質的に痛みを軽減することができる。ＰＨＮに対する現在もっとも優れた治療は、アミトリプチリン、経皮電気的刺激およびカプサイシンの局所使用である。カプサイシンは種々のトウガラシ種またはナス種のいくつかの果実（ペッパープランツ）に含まれる天然に存在する化合物である。カプサイシンは、局所投与すると、痛みという刺激の末梢神経から中枢神経系への１次化学媒介物質であるＰ物質を、細胞および神経末端から除去することによって作用すると考えられている。ＰＨＮの痛みを軽減するために用いられる他の型の局所アプリケーションとしては、ベンジダミン、リグノカイン、プリロカイン、リドカインまたはビタミンＥが挙げられる。経皮電気的刺激（ＴＥＳ）は、大きな低閾値の神経繊維に作用し、小さな無髄の繊維からの増加された放電を中和することによって痛みを抑えると信じられている。三環式抗鬱薬であるアミトリプチリンは、ＰＨＮの軽減において、神経障害性の痛み症候群に伴う鬱状態を軽減することにおいて独自の効果を有する。該三環式抗鬱薬はセトロニンおよびノルエピネフリンの再取り込みを遮断するという能力を通じて鎮痛薬として機能すると信じられている。
痛みの管理が問題となる、神経障害性の痛み症候群の他のグループは、反射交感神経神経ジストロフィー（Reflex Sympathetic Dysrophies：ＲＳＤと略す）である。ＲＳＤは傷害後に起きる自律神経の機能障害に伴う非常に様々な神経障害性の痛み症候群に適用される、すべてを包含する語句である。これらＲＳＤとしては、軽度カウサルギー（灼熱痛）、外傷後の痛み症候群、外傷後の関節痛、ズーデック萎縮、交感神経の痛み、肩手症候群および慢性の外傷性の浮腫などが挙げられる。
一般的に、ＲＳＤは、交感神経および身体感覚神経に部分的なダメージを受けた手足における激しく不快な灼熱感である。ＲＳＤは直接的な外傷から感染あるいは放射線治療などの余り明らかでない傷害までの範囲にわたる、様々な形態の軽度の組織傷害の余波として起きる。それは、四肢の痛みおよび圧痛、柔組織の腫張、退縮した四肢における栄養変化（皮膚萎縮、色素沈着変化、多毛症、爪変化）、血管運動の不安定性、斑状骨粗鬆症、動作制限、冷感過敏症、強直および感覚異常を特徴とする。
その苛酷さの度合に応じた、ＲＳＤに対する幾つかの治療方法が示唆されている。もし、症状が軽度で、その過程においての早期にＲＳＤが診断されるならば、標準的な治療法として、渦巻き温浴、加熱、マッサージ、能動的または受動的運動が挙げられる。もし、痛みがもっと苛酷になるならば、鎮痛薬および鎮静薬を用いる。経皮電気的刺激、部分麻酔薬の使用による局所交感神経節遮断、あるいは最終手段として外科的交感神経切除による治療の成功も実証されている。
２．神経傷害性の痛み症候群の診断
神経傷害性の痛み症候群に関する他の主要な問題は、これらの症候群の診断能力である。神経傷害性の痛みは、様々な標準治療法に感応することが難しい様々な痛みの症状を伴って多種多様な痛み症候群を包含するため、患者を別々のグループの神経傷害性の痛みに分類して診断するのは困難である。現在の診断上の範疇は、痛みの生理学的機構に基づく多様性とともに、様々な薬に対する応答の別個のパターンによって患者をひとまとめにしがちである。したがって、臨床医にとっては、特定の患者に適合する特定の治療をみつけることは困難である。より限定され個々に区別された治療法を作るため、診断上の分類が必要とされる。
３．ゲラニウムオイル
ゲラニウムオイルは香水に入れたり、防虫剤として使用したり、その他の関連した目的に用いたりと広範囲に使用されている。たとえば、トンプソン（Thompson）の米国特許第４９４０５８３号には、動物忌避組成物の成分としてのゲラニウムオイルの使用が記載されている。フォルグ（Forg）らの米国特許第４９２３６８５号には、口腔内洗浄用組成物の一部としてのゲラニウムオイルの使用が記載されている。ホッパー（Hopper）らの米国特許第４５７９６７７号には、漂白剤の香料としてのゲラニウムオイルの使用が記載されている。アンサリ（Ansari）らの米国特許第４３１１６１７号には、香水組成物中のゲラニウムオイルの使用が記載されている。
ゲラニウムオイルはゲラニアセアエ科のペラルゴニウム属の植物から誘導される。ほとんどのゲラニウムオイルの主要成分は、ゲラニオール（トランス−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール）およびトロネロール（３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール）である。少量成分としては、ゲラニアール（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエノール）、シトロネラール（３，７−ジメチル−６−オクテナール）、リナロオール（２，６−ジメチル−２，７−オクタジエン−６−オール）、ペラルゴン酸（ノナン酸）およびロジノール（３，７−ジメチル−７−オクテン−１−オール）が挙げられる。
色々な種類のゲラニウム種の植物が世界中に存在しており、そのほとんどが抽出オイル中にほぼ同じ化学成分を有している。しかし、ほとんど唯一レユニオン島（Reunion Ilands）に生長しているひとつの種、ペラルゴニウム・グラベオレンス（Pelargonium graveolens）,Ait.が独特の化学組成物を有している。
本発明は、神経傷害性の痛み症候群が抱える前述の２つの普遍的であるが困難な問題（痛み管理と診断）に関するものである。本発明は神経傷害の型の診断における現在の困難さ、ならびに特定の患者に効果的な治療を処方することにおける困難性の両方を提言する。本発明はこれらの問題を解決するために特殊なゲラニウムオイルの使用を記載するものである。
発明の要約
本発明は、ペラルゴニウム・グラベオレンスAit.のオイルを基本的な治療活性剤とする組成物を用いた、神経傷害性の痛み症候群の診断方法および治療方法に関する。このオイルは別称ゲラニウムオイルバーボン、オイルゲラニウムレユニオンおよびオイルローズ−ゲラニウムと呼ばれるが、ここでは以後ゲラニウムオイルバーボンと称する。特に、本発明は、ヘルペス後神経痛および反射交感神経ジストロフィーなど（これに限定されるものではない）の神経傷害性の痛み症候群の治療および診断に用いる方法および組成物を記載するものであり、本発明では、神経傷害性の痛みの症状に冒された領域にゲラニウムオイルバーボンを局所的に適用する。
本発明は、数多くの他の神経傷害によって引き起こされる痛みから、ヘルペス後神経痛または反射交感神経ジストロフィーによって引き起こされる痛みを区別するための発症時に適用する方法を提供する。さらに本発明は、これらの２つの神経傷害によって引き起こされるしばしば耐え難い痛みを治療する発症時に適用する手段を提供する。
発明の詳細な記載
１．材料源
本発明の実施において、痛みに冒された領域に局所的に適用すると、特殊な神経傷害性の痛み症候群に対する効果的な治療のみならず、診断に適する特定の種のゲラニウムからのオイルを発見した。神経傷害性の痛み用のこの調合剤の有効成分として用いるゲラニウムオイルバーボンは、ゲラニウム種ペラルゴニウム・グラベオレンスAit.から調製する。この種のゲラニウム植物は、他の地域ばかりでなく、レユニオン島に特別に生長している。他の種のゲラニウム植物から抽出されたオイルは神経傷害の診断あるいは治療のいずれにも効果がない。
該オイルは公知の技術によって、ペラルゴニウム・グラベオレンスAit.種のゲラニウムから調製される。たとえば、該オイルは最初の開花期に収穫された新鮮な植物を蒸気蒸留することによって抽出することができる。また、ティフェレット・インターナショナル（Tiferet International）からなど、オイルは市販のものをたやすく入手できる。
オイルは医薬的に許容しうる担体に配分することができる。ゲラニウムオイルバーボンは、エマルジョン、溶液またはローション，クリームもしくは軟膏を含む懸濁液などの様々な医薬的に許容しうる担体に配合し、公知の技術を用いて適用することができる。これらの担体は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤ばかりでなく、アルコール（たとえばイソプロピルアルコール）またはグリコールなどの揮発性の希釈剤も含有することができる。
２．適用
それ単独または医薬的に許容しうる担体との組成物として使用する、ゲラニウムオイルバーボンは、治療に効果的な用量を神経傷害性の痛み症候群の症状に冒された人体の領域に局所的に適用する。投与量は患者の罹患領域に依存する。通常１〜１０滴を使用し、より小さい罹患領域に１滴およびより大きい罹患領域にあるいは痛みの症状の苦痛が現れている領域に１０滴を使用する。オイルまたはオイル含有組成物は罹患領域の全部に適用し、皮膚に吸収されるようにする。
皮膚へ適用された局所的な麻酔薬が感覚を減少または吸収することと同様に、神経傷害性の痛みが現れている人体の領域の治療は、最初は無感覚を導く。灼熱反応が適用の初期に起こるがすぐにおさまる。しかし、直接に指で罹患領域へオイルを適用しても、その指には無感覚かまたは灼熱感覚はない。
一度投与すると、痛みの充分な軽減および腫張の低下が起こる。最も苦しい表面の痛みがすぐに減少する。やや苛酷さが少ない深部の痛みはその後しばらくして減少する。ゲラニウムオイルバーボンを罹患領域へ適用することによって、テストしたすべての患者において、神経傷害性の痛みが８０〜１００％減少した。残りの痛みは２〜２４時間で減少または消滅した。
３．診断
特殊な神経傷害の治療においてゲラニウムオイルバーボンが効果的なので、このオイルをその神経傷害の診断にも使用する。それによってゲラニウムオイルを用いて症状を治療する機会が提供されるばかりでなく、潜在的に痛みの原因を予防または治療する機会もが提供されるので、これは有利点である。さらに、神経傷害が正確に診断することは、開業医が痛みを軽減するために使用していた、種々の疾患に対する特殊な治療を終結させる。そのうえ、患者にゲラニウムオイルバーボンに対する応答がない場合、ある種の神経傷害が除外されるために、開業医に他の治療を追及させるという診断になる。
ゲラニウムオイルバーボンは、ＰＨＮおよびＲＳＤの両方に対する診断に役立つ。次いで、これらの２つのタイプの神経傷害は、あらかじめ一方または他方に関連があると分かっているその他の特徴によって区別することができる。たとえば、ＰＨＤの患者は、帯状ヘルペスウイルスへの感染歴があり、しばしば水疱瘡になり、その後神経痛部位の近傍に発疹が生じる。
上述のゲラニウムオイルバーボンを治療に適用し、痛みの軽減の有無を観察すっることによって診断を行う。反応は相対的に急速（適用から約５分以内）であり、たやすく区別しうるものである。もし、原因となる神経傷害がＰＨＮまたはＲＳＤならば、患者の痛みの８０〜１００％が軽減されるが、一方、他の神経傷害ならば、痛みの軽減が非常に僅かであるまたは軽減されない。
次の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。次なる実施例には好ましい具体例のみが記載されており、本発明の請求の範囲内で種々の修飾および変更が存在し、それもまた請求の範囲に包含されると考えられることは、当業者にとっては明白であろう。
実施例１
ゲラニウムオイルバーボンを２００人の患者の皮膚に直接適用した。これらの患者は反射交感神経ジストロフィーまたはヘルペス後神経痛症候群のいずれかによる症状が現れていた。これらの症状としては、灼熱痛および電撃痛、ならびに皮膚の赤化および腫張が挙げられる。該オイルを痛みに冒されている皮膚領域に薄くすりこんだ。罹患組織の大きさおよび痛みの強度によって、領域当たり、およそ１〜１０滴のオイルを使用した。オイルは皮膚に吸収させた。
およそ３分以内で患者には痛みの軽減が現れた。痛みの減少が現れる前に、患者は該罹患領域に初期に灼熱感と無感覚を経験した。患者の表面の痛みは５〜７分以内で十分消滅した。深部の、しかし鈍い痛みはおよそ２０分以内におさまった。すべての被検患者において、痛みが８０〜１００％軽減された。この痛みの軽減は２〜２４時間持続した。

Claims (12)

1. 痛みに冒された皮膚領域に適用する治療的有効量のゲラニウムオイルバーボンを含むヘルペス後神経痛または反射交感神経ジストロフィーの患者の痛みの治療用医薬組成物。
2. 医薬的に許容しうる担体中に存在するゲラニウムオイルバーボンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
3. 少なくとも毎日適用するための濃度でゲラニウムオイルバーボンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
4. 毎日１回以上適用するための濃度でゲラニウムオイルバーボンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
5. 吸収されるべき罹患領域の皮膚に置かれるように製剤化されたゲラニウムオイルバーボンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
6. 繰り返し適用されるように製剤化されたゲラニウムオイルバーボンを含む請求項１に記載の医薬組成物。
7. 痛みの有意な減少を観察するために、痛みに冒された皮膚領域に適用する診断的有効量のゲラニウムオイルバーボンを含むヘルペス後神経痛または反射交感神経ジストロフィーの患者の痛みの診断用医薬組成物。
8. 医薬的に許容しうる担体中に存在するゲラニウムオイルバーボンを含む請求項７に記載の医薬組成物。
9. ゲラニウムオイルバーボンを局所的に適用する請求項７に記載の医薬組成物。
10. 吸収されるべき罹患領域の皮膚に置かれるように製剤化されたゲラニウムオイルバーボンを含む請求項７に記載の医薬組成物。
11. 痛みの減少がさらに罹患皮膚領域の赤化の減少を伴うように製剤化されたゲラニウムオイルバーボンを含む請求項７に記載の医薬組成物。
12. 痛みの減少がさらに罹患皮膚領域の腫張の減少を伴うように製剤化されたゲラニウムオイルバーボンを含む請求項７に記載の医薬組成物。