JP3684432B2 - アクタガルジンに関連した新規なランチビオティック、その製法およびその使用 - Google Patents
アクタガルジンに関連した新規なランチビオティック、その製法およびその使用 Download PDFInfo
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、アクタガルジン(actagardine)に関連した新規なランチビオティック(lantibiotic)、特にAla0−アクタガルジンの表示を有するランチビオティック、その製造法、該ランチビオティックから誘導された化学的誘導体及び該ランチビオティックの薬剤としての使用に関する。
【0002】
【従来の技術】
比較的多くのランチビオティックが既に知られている。ランチビオティックは、特徴的な性質としてアミノ酸ランチオニン又はメチルランチオニンを含む多環式ペプチド抗生物質である。それらは微生物により得られる天然物質であり、人間の治療に抗菌活性化合物として、保存料として又は酵素阻害剤として使用される(G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1051-1068)。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点】
多くの抗生物質が細菌感染疾病の治療に使用されている。しかしながら、病原体は使用した薬剤にだんだん耐性になり、いわゆる多耐性微生物により大きな危険の恐怖さえもある。該多耐性微生物は、例えばβ−ラクタム抗生物質又はグリコペプチド又はマクロライドのような個々の抗生物質群に耐性であるだけでなく、同時にいくつかの耐性を有する。全ての市販の抗生物質に耐性となった病原体さえもある。これらの微生物によって引き起こされる感染性疾病はもはや治療できない。従って、耐性の微生物に対して使用できる新規な薬剤が非常に必要とされている。文献には何千もの抗生物質が記載されているが、殆どのものは非常に毒性が高く薬剤として使用できない。
【0004】
アクタガルジンは、Antimicrob. Agents Chemother. 11, 396-401, 1977, S. Somma外が初めて記載したランチビオティックである。その構造はごく最近正確に解明されたにすぎない(N. Zimmermann外, Eur. J. Biochem. 1995, 228, 786-797)。
【0005】
驚くべきことに、菌株Actinoplanes liguriae 及び Actinoplanes garbadiensis はそれぞれ少なくとも一つの新規な抗生物質、例えばAla0−アクタガルジンを生成することができることが見いだされた。該Ala0−アクタガルジンは非常に高い抗菌活性を有するばかりでなく、非常に高い耐容性を有している。Actinoplanes liguriae の単離体は、ブタペスト条約の規則に従って、1997年9月24日に、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH[Germann Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH], Mascheroder Weg 1B, 38124 Braunschweig, Germany(以後、“DSM”という)に、下記の番号で寄託された:DSM 11797。Actinoplanes garbadiensis の単離体は、ブタペスト条約の規則に従って、1997年9月24日に、DSMに、下記の番号で寄託された:DSM 11796。
【0006】
【問題点を解決するための手段】
これに対応して、本発明は下記の式Iの化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる塩を提供する:
【化2】
ここで、Rはアミノ酸の基である。Rは、アミノ基がα−ないしω−位にありそしてD配置又はL配置の、置換された又は非置換のアミノ酸の基であることができる。D配置又はL配置の、置換された又は非置換のα−アミノ酸が特に好ましい。
【0007】
好ましくは、Rは、Ala、Gly、Glu、Phe、Pro、Thr、Cys、Met、Trp、Tyr、Asn、Gln、Asp、His、Ile、Leu、Lys、Arg、Ser及びValから成る群から選ばれた天然アミノ酸の基である。該アミノ酸は、特に好ましくはAla、Ile、Lys、Phe、Val、Glu、Asp、His、Leu、Arg又はSerであり、特に非常に好ましいアミノ酸はAla0である。
Rはまた、置換された又は非置換のジアミノアルカン酸基、例えば2,4−ジアミノ酪酸(Dab)であることもできる。
【0008】
本発明はさらに、Actinoplanes liguriae, DSM 11797 若しくは Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796、又はそれらの変種及び/又は突然変異体の1種を培地内で、化合物Ala0−アクタガルジンが培養肉汁内で蓄積するまで発酵させ、そして引続き該化合物を分離することにより得られる、実験式:C84H129N21O25S4(Ala0−アクタガルジン)の化合物、及びその薬理学的に許容しうる塩に関する。
【0009】
本発明はさらに、Actinoplanes liguriae, DSM 11797 若しくは Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796、又はそれらの変種及び/又は突然変異体の1種を培地内で、化合物Ala0−アクタガルジンが培養肉汁内で蓄積するまで発酵させ、そして引続き該化合物を分離し、そして化学的誘導体に変換することにより得られる、実験式:C84H129N21O25S4(Ala0−アクタガルジン)の化合物から誘導される化学的誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩に関する。
【0010】
好ましい化学的誘導体は:Ile0−、Lys0−、Phe0−、Val0−、Glu0−、Asp0−、His0−、Leu0−、Arg0−及びSer0−アクタガルジンである。Ala0−アクタガルジンの上記化学的誘導体への変換は、当業者に知られた方法により実施できる。
【0011】
抗生物質Ala0−アクタガルジンは文献で知られた物質と、表示の構造式において相違する。アクタガルジンのほかに、いくつかのアクタガルジンの二次成分が追加的に記載されているが(米国特許第4,022,884号、1976年5月10日、及び A. Malabarba外、J. Antibiotics, 1985, 38, 1506-1511)、これらはすべて極性において、アクタガルジンに関して、アミノ酸組成において、抗菌活性において、又は本発明による化合物の別の物性において、相違する。
【0012】
菌株 Actinoplanes liguriae, DSM 11797 はアクタガルジン、及びグルコース−、澱粉−又はグリセロール−含有栄養液についての文献から知られている副生物を生成する。驚くべきことに、該生物は本発明の抗生物質NH2−R−アクタガルジンを低消化性のマンニトール含有培地上で非常に良好な収率で生成し、ここでRは、天然アミノ酸、特にアラニンであるが、記載した公知の化合物は生成せず、アクタガルジン自体はほんの微量しか生成しないことが見いだされた。
【0013】
従って本発明は、さらに式Iの化合物の製造法に関し、該方法は、微生物Actinoplanes liguriae, DSM 11797 若しくは Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796、又はそれらの変種及び/又は突然変異体の1種を水性栄養培地内で培養し、式Iの化合物を分離及び精製し、そして適当ならばそれを薬理学的に許容しうる塩に変換することを含む。
上記の方法は、Actinoplanes liguriae, DSM 11797 若しくは Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796、又はその突然変異体及び/又は変種を好気性条件下にて、炭素及び窒素源、並びに無機塩及び微量元素を含む培地内で培養することを含む。
培養は、好ましくは20℃〜36℃の温度で、pH4〜10で実施する。
【0014】
本発明は更に式Iの化合物の製造法に関し、該方法は化合物アクタガルジンをアミノ酸と反応させることを含む。
例えば、活性化アミノ酸エステルを、アクタガルジンの末端アミノ基と反応させることができる。例えば、tert.−ブチルオキシカルボニル(Boc−)のような保護基をアミノ酸のアミノの窒素に結合させて、活性化アミノ酸エステル同士の反応を防止するのが好ましい。活性化エステルは、例えば、それぞれのアミノ酸のN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。保護基を除去し、そして次に反応混合物を精製する。
【0015】
Actinoplanes はオレンジ色基質菌糸体を有し、空中生活の菌糸体を含まない。それはActinoplanes特有の胞子嚢を形成する。細胞壁は固有のアミノ酸としてメソジアミノピメリン酸及びグリシンを含み、そして糖類としてキシロース及びアラビノースを含む。これらはActinoplanes属固有の特徴である。
【0016】
菌株DSM 11797 又は 11796の代わりに、その突然変異体及び変種も、もしそれらが本発明の化合物を合成するならば、使用することができる。かかる突然変異体は、公知の方法により、例えば紫外線若しくはX−線を用いた照射のような物理的手段、又は例えばメタンスルホン酸エチル(EMS)、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(MOB)若しくはN−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソ−グアニジン(MNNG)のような化学的変異誘発素により生成できる。
本発明の抗生物質を生成する突然変異体及び変種のふるい分けは、培養肉汁に蓄積した活性化合物の生物学的活性を、例えば抗菌作用を試験することにより、測定して実施することができる。
【0017】
好気性発酵に適した好ましい炭素源は、同化性であるが低消化性の炭水化物及びマンニトール及びイノシトールのような糖アルコール、並びに、例えば大豆粉のような炭水化物−含有天然生成物である。適した窒素含有栄養物は、アミノ酸、ペプチド及びタンパク質、並びにそれらの分解生成物、例えばペプトン又はトリプトン、そして更に肉抽出物、粉砕した種子、例えばトウモロコシ、小麦、豆、カラスムギ、大豆若しくは綿の粉砕した種子、アルコール製品からの蒸留残留物、ミートミール(meat meals)又は酵母抽出物だけでなく、アンモニウム塩及び硝酸塩である。該栄養液が含むことができる無機塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、鉄、亜鉛、コバルト及びマンガンの塩酸塩、炭酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である。
【0018】
Ala0−アクタガルジンの形成は特に、例えば、約0.5〜5%、好ましくは1〜3%のマンニトール、0.5〜5%、好ましくは1〜3%の大豆粉、及び0.1〜0.5%、好ましくは0.2〜0.3%の濃度の微量元素溶液を含む栄養液中で進行する。該微量元素溶液はCaCl2、クエン酸Fe(III)、MnSO4、ZnCl2、CuSO4、四硼酸ナトリウム、CoCl2、及びモリブデン酸ナトリウムを含む。
【0019】
培養は、好気的に、即ち、例えばシェーカーフラスコ又は発酵器中で振り混ぜながら又は撹拌しながら水中で、適当ならば空気又は酸素を導入して、実施する。発酵は、例えば、いろいろな容積の広口瓶若しくは丸底フラスコ内で、ガラス発酵器内で、又はV2Aスチールタンク内で実施することができる。発酵は約20〜35℃の温度範囲で、好ましくは約25〜30℃の温度範囲で実施できる。pHは4〜10、有利には5.5〜8.5としなければならない。微生物は一般に、これらの条件下で20〜300時間、好ましくは24〜140時間にわたって培養される。培養は有利には数段階で実施される。即ち、一つ以上の予備培養物をまず液状栄養媒体中で調製し、それを次に実際の生成媒体、即ち主な培地、に例えば1:10の容積比で移す。該予備培養物は、例えば菌糸体を栄養液中に移し、そしてそれを約20〜120時間、好ましくは24〜72時間、生長させることにより得られる。菌糸体は、例えば、菌株を約1〜40日間、好ましくは3〜10日間、固体又は液体の栄養媒体上で、例えば酵母−麦芽寒天又はオートミル寒天上で、生長させることにより得ることができる。
【0020】
発酵過程及び本発明による抗生物質の形成は、当業者に公知の方法に従って、例えば、生物検査における生物学的活性の検査によって、又は薄層クロマトグラフィー(TCL)若しくは高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)のようなクロマトグラフィー法によって、監視することができる。
【0021】
抗生物質Ala0−アクタガルジンは、菌糸体中及び培養濾液中の両方に生成し、通常、大部分の量は培養濾液中に生成し得る。従って、発酵溶液を濾過又は遠心分離によって分離するのが好都合である。濾液を、吸着樹脂を固体相として使用して抽出する。菌糸体はメタノール又はアセトンで抽出するのが好都合であるが、他の溶媒も使用できる。
【0022】
抽出は、広いpH範囲で実施できるが、中性又は弱酸性培地中、好ましくはpH3〜pH7の間、で行うのが好都合である。
本発明による抗生物質の一つの分離方法は、それ自体は公知の溶液分配である。
【0023】
精製の別の方法は、吸着樹脂、例えば Diaion(商標)HP-20(三菱化成株式会社、東京)、Amberlite(商標)XAD7(Rohm and Haas社、米国)、Amberchrom(商標)CG(Toso Haas社、フィラデルフィア、米国)又は同様の樹脂のクロマトグラフィーである。多くの逆相支持体、例えば、RP8及びRP18のような、例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)として一般に知られたものが更に適当である。
本発明による抗生物質の別の可能な精製法は、例えばシリカゲル、Al2O3又はその他のような、いわゆる標準相クロマトグラフィー支持体を、それ自体は公知の方法で使用することから成る。
【0024】
別の分離法は、例えば、Fractogel(商標)TSK HW-40、Sephadex(商標)G-25等のようなモレキュラーシーブを、それ自体は公知の方法で使用することである。更に該Ala0−アクタガルジンを、濃厚材料から結晶化により得ることも可能である。例えば、無水の又は水を加えた有機溶媒及びそれらの混合物はこの目的に適する。本発明による抗生物質の別の分離及び精製法は、陰イオン交換体を好ましくは4〜10のpH範囲で、及び陽イオン交換体を好ましくは2〜5のpH範囲で使用することからなる。ある量の有機溶媒を添加した緩衝溶液の使用は、この目的に特に適する。
【0025】
Ala−アクタガルジン、前述のその化学的誘導体及びその自明な化学的同等物は、当業者に公知の方法で、相当する薬理学的に許容されうる塩に変換することができる。
【0026】
本発明による化合物の自明な化学的同等物は、僅かな化学的差異を有する化合物、即ち、同じ活性を有するか又は穏やかな条件下で本発明の化合物に変換される化合物である。該同等物には、例えば本発明の化合物のエステル、アミノ誘導体、複合体又は付加物が含まれる。
【0027】
本発明による化合物の薬理学的に許容しうる塩とは、無機塩および有機塩の両方を意味するものと解され、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences(17版、1418頁(1985年))に記載されたものである。可能な塩は特に、アルカリ金属塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩、生理学的に許容されるアミンの塩、及び無機酸又は有機酸の塩、例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸、フマル酸の塩である。
【0028】
本発明による抗生物質の物理化学的性質及び分光的性質は、以下のように要約できる:
Ala0−アクタガルジン:
外観:
メタノール及び水に可溶な無色の物質。中性及び緩アルカリ性の培地中で安定であるが、強酸性及び強アルカリ性の溶液中では不安定である。
実験式:C84H129N21O25S4
分子量:1961.21
1H−及び13C−NMR:表1及び2参照
UV最大(logε):280nm(3.71)、288nm(肩部)
【0029】
【表1】
【0030】
【表2】
【0031】
アミノ酸分析で、アクタガルジンのアミノ酸のほかに別のAlaを生じる[1Ser、2Gly、1Trp、2Val、1Leu、2Ile、1Glu、1Ala、1ランチオニン(Ala−S−Ala)及び3βーメチルランチオニン(Abu−S−Ala)]。
本発明による化合物は、強い抗菌作用を有することが見いだされた。表3はAla0−アクタガルジンの最小阻害濃度(MIC)を例によって要約する。
【0032】
【表3】
【0033】
【発明の作用及び効果】
本発明による化合物は、グラム陽性微生物に対してアクタガルジンの約2倍の抗菌活性を有するだけでなく、同時に従来の抗生物質、例えばβ−ラクタム(ペニシリン、セファロスポリン)、アミノグリコシド(ストレプトマイシン)、マクロライド(エリスロマイシン)、キノロン(シプロフロキサシン)、スルホンアミド又はグリコペプチド(バンコマイシン)等との交差耐性が全くないことは特に注目する価値がある。更に強調すべきことは、手に負えない実際生命を脅かす伝染性疾病を引き起こし得る嫌気性生物に対する、強い阻害作用である。
Ala0−アクタガルジンは特にかかる障害の治療に適する。
Ala0−アクタガルジンの耐容性は、活性濃度及びそれ以上で良好である。
細胞毒性作用又はその他の毒性は観察されなかった。
【0034】
従って、本発明はまた、本発明による化合物の薬剤としての使用、及び細菌感染の治療及び/又は予防用の薬剤の製造への該化合物の使用に関する。
更に本発明は、本発明による化合物を含む薬剤に関する。
上記の薬剤は、式Iの化合物の少なくとも1種を、生理学的助剤及び/又は賦形剤と混合し、そしてそれを適当な投与形態にすることにより製造される。
【0035】
本発明による薬剤は、経腸(経口)、非経口(筋肉内又は静脈内)、直腸内または局部的(局所的)に投与できる。該薬剤は、溶液、粉末(錠剤、マイクロカプセルを含むカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)または座薬の形態で投与できる。このタイプの配合物に可能な助剤は、製薬に慣用の液体または固体の充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、風味矯正剤、着色料および/または緩衝(バッファ)物質である。好都合な投与量として、0.1〜1000mg/体重kg、好ましくは0.2〜100mg/体重kgが投与される。該薬剤は、本発明による化合物の少なくとも有効な一日量、例えば30〜3000mg、好ましくは50〜1000mgを含む投与単位で投与するのが好都合である。
本発明を、下記の例及び特許請求の範囲により、更に詳しく例示する。
【0036】
【実施例】
例1:生成菌株の菌糸体懸濁液の調製
500mlの滅菌三角フラスコに入れた100mlの培養栄養液(1リットルの水道水中に10gの澱粉、10gのグリセロール、10gのグルコース、2.5gのコーンスチープ(Cornsteep)、5gのペプトンおよび2gの酵母抽出物、殺菌前のpH:6.0)を菌株に接種し、そして回転シェイカーにて28℃そして140rpmで72時間インキュベートする。次いで寒天15g/リットルを固化用に前以て追加した栄養培地オートミール浸出液2.0g/リットルを含む滅菌の500ml三角フラスコ中に、120mlの培養液を均一に分散しそしてデカントする。該培養物を28℃にて10日〜14日インキュベートする。この時点後に生成したフラスコからの菌糸体を取り出し、直ちに再使用するか、または−22℃にて50%のグリセロール中に若しくは10%のジメチルスルホキシド中に−140℃にて貯蔵する。
【0037】
例2:三角フラスコ中の生成菌株の培養物または予備培養物の調製
例1に記載した100mlの培養栄養液を含有する滅菌の500ml三角フラスコを傾斜管中でまたは寒天を用いて生長した培養物に接種し、そしてシェイカーを用いて暗所にて140rpmそして28℃でインキュベートする。式Iの化合物の最高生成値は約72時間後に達成される。同じ栄養液表面からの72時間経過液内培養物(接種量約5%)は10リットルおよび100リットルの発酵器に接種するのに十分である。
【0038】
例3:Ala0−アクタガルジンの調製
10リットルの発酵器を下記の条件下で操作する:
インキュベーション時間:24または48時間
インキュベーション温度:28℃
撹拌速度:200rpm
エアレーション:空気5リットル/分
泡の形成は数滴のエタノール系ポリオール溶液を繰り返し添加して抑制できる。生成最大値は48時間後に達成される。
【0039】
例4:抗生物質Ala0−アクタガルジンの分離
例3によって得られた27リットルの培養液を遠心分離し、そして透明な培養物濾液を、吸着樹脂MCLGel(商標)CHP20Pを充填した3リットル容量のカラムに供給する。カラムの寸法:幅×高さ:11.3cm×30cm。該カラムを水中の5%イソプロパノール〜50%イソプロパノールまでの溶剤勾配を用いて溶出し、そしてカラムの溶出液を各2リットルの分別部分にて回収する。HPLC分析にて判定されるAla0−アクタガルジン含有フラクションを回収し、真空濃縮し、そして凍結乾燥する(4g)。
【0040】
例5:Ala0−アクタガルジンの高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)
カラム:Nucleosil(商標)100−5C18AB,250/4
移動相:10ミリモルのリン酸カリウム中の32%アセトニトリル
バッファー pH7
流速: 毎分1ml
210nmでUV吸収による検出
Ala0−アクタガルジンについて、16分50秒の滞留時間が認められ、アクタガルジンについては、11分20秒であった。
【0041】
例6:Ala0−アクタガルジンの濃度
例4により得られた生成物3gを、Fractogel(商標)TSKHW-40s を充填した3リットル容量のカラムに供給する(幅×高さ=10cm×50cm)。水中の50%メタノールである溶出液を毎分50mlの流速にてポンプで該カラムに流通し、該カラムの溶出液をフラクション(65ml)ごとに回収する。抗生物質Ala0−アクタガルジン140mgは主に24〜28のフラクションに見出だされる。
【0042】
例7:該Ala0−アクタガルジンの最終精製
例6にて得られた濃厚な抗生物質Ala0−アクタガルジン(280mg)を、Nucleosil(商標)12C18AB−HPLCカラム(幅×高さ=3.2cm×25cm)に5%〜30%のアセトニトリルおよび0.05%のトリフルオロ酢酸を用いて勾配法にて供給する。HPLC分析(例5を参照)にて調べられるフラクションを対応して集め、真空濃縮しそして凍結乾燥する。これによって純度98%のAla0−アクタガルジン185mgが得られる。
ESI+質量分析法によって決定されるAla0−アクタガルジンの分子量:M+H+=1962.6
【0043】
例8:Lys0−アクタガルジンの調製
94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを10mlの無水ジメチルホルムアミド(DMF)および22mg(0.05ミリモル)のジ−Boc−リシンO−N−ヒドロキシスクシンイミドに溶解し、そして100μlのトリエチルアミン(TEA)を添加し、そして該混合物を室温で放置する。反応の過程をHPLC(例5を参照)によって分析的に監視する。96時間後に高真空にて該DMFおよびTEAを抜き取ることにより反応を中止し、反応生成物を0.05%強度のトリフルオロ酢酸(TFA)中の25%〜50%のアセトニトリルを使用する勾配法による分取HPLCによって精製する。該カラムの寸法は幅×高さ=25mm×250mmであり、支持体は SelectB(商標)である。反応生成物を含むフラクションの凍結乾燥の後に、33mg(0.015ミリモル)のジ−Boc−Lys0−アクタガルジンが得られる。
Boc保護基を、60%強度のTFAを用いて完全に除去する。このために、25mg(0.011ミリモル)の保護誘導体を5mlの60%強度のTFAに室温にて溶解する。90分後に除去が完了する。遊離のリシル−アクタガルジンを、分取HPLCカラム(10mm×250mm,LiChrospher(商標))にて上記のように同じ勾配法を用いて精製する。精製した物質の凍結乾燥によって、14mg(0.007ミリモル)のLys0−アクタガルジンが得られる。この最終生成物の分子量を質量分析法にて調べる。実験式C87H136O25N22S4に相当して(M+H)+:2019である。
【0044】
例9:Ile0−アクタガルジンの調製
例8に記載のように、189mg(0.1ミリモル)のアクタガルジンを33mg(0.1ミリモル)のBoc−Ile−O−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させる。210mgのBoc−Ile0−アクタガルジンが得られる。Boc保護基の除去および最終精製によって、84mg(0.042ミリモル)のIle0−アクタガルジンが得られる。質量分析法にて決定された分子量は、実験式C87H135O25N21S4に相当して(M+H)+:2004である。
【0045】
例10:N−α−アミノブチリル−アクタガルジン(Abu0−アクタガルジン))の調製
例8に記載のように、94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを16.3mg(0.05ミリモル)のパラ−ニトロフェニルN−Boc−α−アミノブチレートと反応させる。9日後に54mgのN−Boc−Abu0−アクタガルジンが得られる。保護基を除去して19mg(0.01ミリモル)のN−α−アミノブチリル−アクタガルジンが得られる。
分子量ピーク(M+H)+:1976であり、実験式C85H131O25N21S4に相当する。
【0046】
例11:Gln0−アクタガルジンの調製
例8に記載のように、94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを16.4mg(0.05ミリモル)のBoc−グルタミンパラ−ニトロフェニルエステルと反応させる。該保護基を除去して、38mg(0.019ミリモル)のGln0−アクタガルジンが得られる。
分子量ピーク(M+H)+:2019であり、実験式C86H132O26N22S4に相当する。
【0047】
例12:Phe0−アクタガルジンの調製
例8に記載のように、94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを15.6mg(0.05ミリモル)のBoc−Phe−O−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応させる。保護基を除去した後、26mg(0.013ミリモル)のPhe0−アクタガルジンが得られる。
分子量ピーク(M+H)+:2038であり、実験式C90H133O25N21S4に相当する。
【0048】
例13:Phe−Ala0−アクタガルジンの調製
例8に記載のように、94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを21.7mg(0.05ミリモル)のBoc−Phe−Ala−O−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルと3時間反応させる。保護基を除去した後、37mg(0.018ミリモル)のPhe−Ala0−アクタガルジンが得られる。
分子量ピーク(M+H)+:2109であり、実験式C93H138O26N22S4に相当する。
【0049】
例14:D−Ala0−アクタガルジンの調製
例8に記載のように、94.5mg(0.05ミリモル)のアクタガルジンを14.5mg(0.05ミリモル)のBoc−D−Ala−O−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルと24時間反応させる。保護基を除去した後、47mg(0.024ミリモル)のD−Ala0−アクタガルジンが得られる。
分子量ピーク(M+H)+:1961であり、実験式C84H129O25N21S4に相当する。
【0050】
表4〜6は、アクタガルジン(Acta)のおよび本発明による化合物の、インビトロの抗菌活性(最小阻害濃度(MIC)値[μg/ml])を示す。
【0051】
【表4】
【0052】
【表5】
【0053】
【表6】
Claims (12)
- Rが天然アミノ酸の基である、請求項1記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- 上記アミノ酸がAla、Ile、LysまたはPheである、請求項2記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- 上記アミノ酸がAlaである、請求項3記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- RがPhe−Ala−である、請求項1記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- 上記アミノ酸のアミンの窒素が除去可能な保護基を有する、請求項1〜5のいずれか1項記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- Actinoplanes liguriae, DSM 11797 または Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796 を発酵させることにより得られる、請求項1記載の式IにおいてRがAlaである化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- アクタガルジンをAla、Ile、Lys、Phe、AbuおよびGlnからなる群から選択されるアミノ酸またはジペプチドPhe−Alaと反応させることからなる、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の製造法。
- アクタガルジンをAla、Ile、Lys、Phe、AbuおよびGlnからなる群から選択されるアミノ酸またはジペプチドPhe−Alaと反応させ、そしてその生成物を生理学的に許容しうるその塩に変換することからなる、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の生理学的に許容しうる塩の製造法。
- 微生物 Actinoplanes liguriae, DSM 11797 または Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796 を培地内で発酵させ、請求項1記載の式IにおいてRがAlaである化合物を分離することからなる、式IにおいてRがAlaである化合物の製造法。
- 微生物 Actinoplanes liguriae, DSM 11797 または Actinoplanes garbadiensis, DSM 11796 を培地内で発酵させ、請求項1記載の式IにおいてRがAlaである化合物を分離し、そしてそれを生理学的に許容しうるその塩に変換することからなる、式IにおいてRがAlaである化合物の生理学的に許容しうる塩の製造法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含む細菌感染疾病の治療または予防のための医薬組成物。
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