KR100482402B1 - 액타가르딘과관련된신규랜티바이오틱,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents
액타가르딘과관련된신규랜티바이오틱,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100482402B1 KR100482402B1 KR10-1998-0043572A KR19980043572A KR100482402B1 KR 100482402 B1 KR100482402 B1 KR 100482402B1 KR 19980043572 A KR19980043572 A KR 19980043572A KR 100482402 B1 KR100482402 B1 KR 100482402B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- ala
- formula
- dsm
- actinoplanes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- LAWKVNVCUPIOMG-HWWYPGLISA-N gardimycin Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CC)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C)N)[C@@H](C)CC)C(C)C)=CNC2=C1 LAWKVNVCUPIOMG-HWWYPGLISA-N 0.000 title description 9
- 108010070411 gardimycin Proteins 0.000 title description 8
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 claims abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 241000983982 Actinoplanes liguriensis Species 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 10
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 abstract description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 amino acid radical Chemical group 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N (2r)-2-amino-3-[(2r)-2-carboxy-2-(methylamino)ethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CSC[C@H](N)C(O)=O QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010029478 Ala(0)-actagardine Proteins 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000004341 Gossypium herbaceum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002024 Gossypium herbaceum Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950005818 actagardin Drugs 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FWHZQBMZKQZFJG-UHFFFAOYSA-N manganese hydrochloride Chemical class Cl.[Mn] FWHZQBMZKQZFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 NH2-R-액타가르딘[여기서, NH2-R은 발효동안에 미생물인 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liguriae), DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actinoplanes garbadiensis), DSM 11796에 의해 형성되는 아미노산 알라닌의 라디칼이다]의 신규 랜티바이오틱, 랜티바이오틱의 화학적 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서 랜티바이오틱의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 액타가르딘과 관련된 신규 랜티바이오틱, 특히 Ala0-액타가르딘으로 명명된 랜티바이오틱, 이의 제조 방법, 랜티바이오틱으로부터 유도된 화학적 유도체 및 약제로서 랜티바이오틱의 용도에 관한 것이다.
비교적 많은 수의 랜티바이오틱이 이미 기술되어 있다. 랜티바이오틱은 아미노산 랜티오닌 또는 메틸랜티오닌을 포함하는 것을 특징으로하는 폴리사이클릭 펩타이드 항생제이다. 이들은 미생물에 의해 수득되는 천연 물질이고 방부제 또는 효소 억제제로서 사람 치료에 사용되는 항균 활성 화합물이다[참조: G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1051-1068].
많은 수의 항생제는 치료학적으로 세균 감염성 질환의 치료를 위해 사용된다. 그러나 병원체는 점차적으로 사용되는 약제에 내성을 갖게되고 각각의 항생제 그룹, 예를 들어, β-락탐 항생제 또는 글리코펩타이드 또는 매크로라이드에 대해 내성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 다양한 내성을 나타내는 소위 다중 내성 미생물에 의해 위협받고 있다. 심지어 시판되는 모든 항생제에 대해 내성을 갖는 병원체가 있다. 이들 미생물에 의해 원인이되는 감염성 질환은 더 이상 치유될 수 없다. 따라서, 내성 미생물에 대해 사용될 수 있는 신규한 제제가 크게 요구되고 있다. 수천개의 항생제가 문헌에 기술되어 있지만 대부분 독성을 나타내어 약제로서 사용될 수 없다.
액타가르딘은 최초로 문헌[참조: S. Somma et al. Antimicrob. Agents Chemother. 11, 396-401 in 1977]에 기술된 랜티바이오틱이다. 이의 구조는 단지 최근에 정확하게 밝혀졌다[참조: N. Zimmermann et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228, 786-797].
놀랍게도 각각의 경우에 균주 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liquriae) 및 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actionplanes garbadiensis)는 하나 이상의 신규한 항생제, 예를 들어, 항균적으로 매우 활성이 있을 뿐만 아니라 고도로 내성인 Ala0-액타가르딘을 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 분리된 액티노플레인즈 리구리애는 1997년 9월 24일에 부다페스트 협정 규약에 따라 기탁 번호 DSM 11797로서 독일 38124 브라운슈베크 마쉐로더 베크 1B 소재의 기탁기관[German Collection of Microorganism and Cell Cultures GmbH(이후부터 DSM이라 언급됨)]에 기탁되었다. 분리된 액티노플레인즈 가르바디엔시스는 1997년 9월 24일에 부다페스트 협정 규약에 따라 기탁번호 DSM 11796으로서 DSM에 기탁되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기식에서,
R은 아미노산 라디칼이다. R은 비치환되거나 치환된 아미노산(여기서 아미노 그룹은 α- 내지 ω-위치 및 D 또는 L 배위로 존재한다) 라디칼일 수 있다. D 또는 L 배위의 비치환되거나 치환된 α-아미노산이 특히 바람직하다.
바람직하게, R은 Ala, Gly, Glu, Phe, Pro, Thr, Cys, Met, Trp, Tyr, Asn, Gln, Asp, His, Ile, Leu, Lys, Arg, Ser 및 Val로 이루어진 그룹중에서 선택된 천연 아미노산 라디칼이다. 아미노산은 특히 바람직하게 Ala, Ile, Lys, Phe, Val, Glu, Asp, His, Leu, Arg 또는 Ser이고 아미노산이 Ala0인 것이 특히 바람직하다.
또한 R은 비치환되거나 치환된 디아미노알칸산 라디칼 예를 들어, 2,4-디아미노부티르산(Dab)일 수 있다.
본 발명은 추가로 배양 배지에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796) 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 배양액에 화합물 Ala0-액타가르딘이 축적될 때까지 발효시킨 후, 화합물을 분리함으로써 수득되는 실험식 C84H129N21O25S4(Ala0-액타가르딘)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 배양 배지에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796) 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 배양액에 화합물 Ala0-액타가르딘이 축적될 때까지 발효시킨 후, 화합물을 분리하고 화학적 유도체로 전환시킴으로써 수득되는 실험식 C84H129N21O25S4(Ala0-액타가르딘)의 화합물로부터 유도된 화학적 유도체 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 화학적 유도체는 Ile0-, Lys0-, PheO, Val0-, Glu0-, Asp0-, His0-, Leu0-, Arg0- 및 Ser0-액타가르딘이다. Ala0-액타가르딘을 언급된 화학적 유도체로 전환시키는 것은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
항생제 Ala0-액타가르딘은 제시된 구조식에 있어 문헌에 공지된 물질과는 상이하다. 액타가르딘 뿐만 아니라 몇몇 액타가르딘 2차 성분들이 추가로 문헌[참조: 1976년 5월 10일자 미국 특허 제4,022,884호 및 A. Malabarba et al., J. Antibiotics, 1985, 38, 1506-1511]에 기술되어 있지만 이 모두는 각각의 액타가르딘에 대해 극성, 아미노산 조성 또는 항균 활성 또는 본 발명에 따른 화합물의 물리적 특성이 상이하다.
균주 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797)은 글루코스-, 전분- 또는 글리세롤 함유 영양 용액상에서 액타가르딘 및 문헌으로부터 공지된 부산물을 형성한다. 놀랍게도 동일한 미생물이 거의 분해되지 않는 만니톨 함유 배지에서 본 발명의 항생제인 NH2-R-액타가르딘(여기서, R은 천연 아미노산, 특히, 알라닌의 라디칼이다)을 매우 우수한 수율로 생산하지만 기술된 공지 화합물인 액타가르딘 자체는 단지 미량으로 생산한다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 추가로 수성 영양 배지중에서 미생물 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796) 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체중의 하나를 배양하고 화학식 1의 화합물을 분리정제하며 경우에 따라 이를 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 탄소원 및 질소원, 무기염 및 미량 원소를 포함하는 배양 배지내의 호기 조건하에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796), 이의 돌연변이체 및/또는 변이체를 배양시킴을 포함한다.
바람직하게는 20 내지 35℃의 온도 및 pH 4 내지 10에서 배양한다.
추가로 본 발명은 화합물 액타가르딘을 아미노산과 반응시킴을 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 활성화된 아미노산 에스테르는 액타가르딘의 말단 아미노 그룹과 반응할 수 있다. 바람직하게 예를 들어, 3급-부틸옥시카보닐(Boc-)과 같은 보호 그룹을 활성화된 아미노산 에스테르간의 반응을 예방하기 위해 아미노산의 아미노 질소에 결합시킨다. 활성화된 에스테르는 예를 들어, 각각의 아미노산의 N-하이드록시석신이미드 에스테르이다. 보호 그룹을 제거하고 이어서 반응 혼합물을 정제한다.
액티노플레인즈는 오렌지색 기저 균사체를 갖지만 기중 균사체를 갖지 않는다. 이것은 액티노플레인즈의 특징인 포자낭을 형성한다. 세포 벽은 특징적인 아미노산으로서 메소디아미노피멜산 및 글라이신을 함유하고 당으로서 크실로스 및 아라비노스를 함유한다; 이들은 액티노플레인즈 속의 특징이다.
균주 DSM 11797 또는 11796 대신에 이의 돌연변이체 및 변이체는 또한 이들이 본 발명에 따른 화합물을 합성한다면 사용될 수 있다. 상기 돌연변이체는 물리적 방법, 예를 들어 자외선 또는 X-선으로 조사시키는 방법, 또는 화학적 돌연변이원, 예를 들어, 에틸 메탄설포네이트(EMS); 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논(MOB) 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(MNNG)에 의한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 항생제를 생산하는 돌연변이체 및 변이체에 대한 스크리닝은 배양액에 축적된 활성 화합물의 생물학적 활성의 결정, 예를 들어, 항균 활성을 테스트함으로써 수행될 수 있다.
호기적 발효를 위해 적합한 바람직한 탄소원은 동화될 수 있지만 거의 분해될 수 없는 탄수화물 및 당 알콜, 즉 만니톨, 이노시톨 및 탄수화물 함유 천연 산물 예를 들어, 콩가루이다. 적합한 질소 함유 영양물은 아미노산, 펩타이드 및 단백질 및 이의 분해 산물 예를 들어, 펩톤 또는 트립톤, 추가로 고기 추출물, 분쇄된 종자 예를 들어, 옥수수, 밀, 콩, 귀리, 대두 또는 목화식물, 알콜 제조로부터의 증류 잔사, 육분 또는 효모 추출물 뿐만 아니라 암모늄염 및 질산염이다. 영양용액이 함유할 수 있는 무기염은 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 철, 아연, 코발트 및 망간의 염산염, 탄산염, 황산염 또는 인산염이다.
Ala(0)-액타가르딘의 형성은 특히 예를 들어, 만니톨 약 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 3%, 콩가루 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 3% 및 미량 원소 용액 0.1 내지 0.5%, 바람직하게는 0.2 내지 0.3%의 농도를 포함하는 영양 용액중에서 잘 진행된다. 미량 원소 용액은 CaCl2, Fe(III), 시트레이트, MnSO4, ZnCl2, CuSO4, 사붕산나트륨, CoCl2 및 몰리브덴산나트륨을 포함한다.
진탕 플라스크 또는 발효기내에서 경우에 따라 통기 또는 산소의 주입과 함께 진탕 또는 교반시키면서 침지시켜 호기적으로 배양한다. 예를 들어, 유리 발효기 또는 V2A 스틸 탱크내에서 다양한 용적의 광목(wide-necked) 용기 또는 환저 플라스크중에서 발효시킬 수 있다. 약 20 내지 35℃, 바람직하게는 약 25 내지 30℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. pH는 4 내지 10, 유리하게는 5.5 내지 8.5이어야만 한다. 미생물은 일반적으로 20 내지 300시간, 바람직하게는 24 내지 140시간동안 이들 조건하에서 배양한다. 유리하게는 수개의 단계에서 배양을 수행하는데, 예를 들어, 하나 이상의 예비 배양물을 영양 액체 배지중에서 제조하는 단계에 이어서 용적비 1:10의 본배양, 즉 실질적인 생산배지로 이동시킨다. 예를 들어, 균사체를 영양 용액으로 옮기고 약 20 내지 120시간, 바람직하게는 24 내지 72시간동안 증식시킴으로써 예비 배양물을 수득한다. 예를 들어, 고체 또는 액체 영양 배지, 예를 들어, 효모-맥아 한천 또는 오우트밀 한천상에서 약 1 내지 40일, 바람직하게는 3 내지 10일동안 균주를 증식시킴으로써 균사체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 항생제의 발효 및 생산 과정은 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들어, 생검정에서 생물학적 활성을 테스트하거나 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 크로마토그래피 방법으로 모니터될 수 있다.
항생제 Ala(O)-액타가르딘은 균사체 및 배양 여액 모두에서 존재할 수 있고 통상적으로 대부분은 배양 여액중에 있다. 따라서, 여과 또는 원심분리에 의해 발효액을 분리하는 것이 간편하다. 여액을 고체상으로서 흡착 수지를 사용하여 추출한다. 균사체는 간편하게 메탄올 또는 아세톤으로 추출하지만 또한 다른 용매가 사용될 수 있다.
광범위한 pH 범위에서 추출할 수 있지만 중성 또는 약산 배지, 바람직하게는 pH 3 내지 7에서 수행하는 것이 간편하다. 추출물을 예를 들어 진공하에서 농축시키고 건조시킬 수 있다.
본 발명에 따른 항생제의 분리 방법중 하나는 자체 공지된 방법의 용액 분배이다.
또 다른 정제 방법은 예를 들어, 디아이온R HP-20(Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), 앰버라이트R XAD 7(Rohm and Haas, USA), 앰버크롬R CG(Toso, Haas, Philadelphia, USA) 또는 유사한 수지와 같은 흡착 수지상에서 크로마토그래피하는 것이다. 더욱이 수많은 역상 지지체, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)분야에서 일반적으로 대중화된 RP8 및 RP18이다.
추가로 가능한 본 발명의 항생제의 정제 방법은 소위 정상 크로마토그래피 지지체, 예를 들어, 실리카 겔 또는 Al2O3 또는 자체 공지된 기타의 것을 사용하는 것으로 이루어진다.
또 다른 분리 방법은 분자체, 예를 들어, 자체 공지된 방법의 프락토겔R TSK HW-40, 세파덱스R G-25 및 기타 분자체를 사용하는 것이다. 더욱이 집적된 물질로부터 결정화에 의해 Ala(O)-액타가르딘을 수득할 수 있다. 예를 들어, 무수물이거나 물이 첨가된 유기 용매 및 이의 혼합물이 상기 목적을 위해 적합하다. 추가로 본 발명에 따른 항생제의 분리 및 정제 방법은 바람직하게 pH 4 내지 10에서 음이온 교환기 및 바람직하게는 pH 2 내지 5에서의 양이온 교환기를 사용한ㄴ 것으로 이루어진다. 일정량의 유기용매가 첨가되는 완충액의 사용은 특히 상기 목적을 위해 적합하다.
Ala(O)-액타가르딘, 언급된 이의 화학적 유도체 및 이의 명백한 화학적 등가물을 당해 기술분야 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 명백한 화학적 등가물은 약간의 화학적 차이를 갖지만 동일한 활성을 갖거나 온화한 조건하에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물이다. 상기 언급된 등가물은 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 에스테르, 아미노 유도체, 복합체 또는 부가물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(17th Edition, page 1418(1985)]에 기술된 바와 같이 무기염 및 유기염 모두를 의미하는 것으로 이해된다. 특히 가능한 염은 알카리 금속염, 암모늄염, 알칼리 토금속염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염 및 HCl, HBr, H2SO4, 말레산 및 푸마르산과 같은 무기산 또는 유기산과의 염이다.
본 발명에 따른 항생제의 물리화학적 및 분광학적 특성이 다음과 같이 요약될 수 있다.
Ala(O)-액타가르딘:
외관:
메탄올 및 물중에 용해된 무색 물질. 중성 및 약알카리성 배지에서 안정하지만 강산 및 강알카리성 용액에서는 불안정함.
실험식: C84H129N21O25S4
분자량: 1961.21
1H- 및 13C-NMR: 표 1 및 표 2 참조
UV 최대 흡수 파장(log ε): 280nm(3.71), 288(쇼울더)
[표 1]
AlaO-액타가르딘의 1H-NMR 분광학적 데이터
[표 2]
AlaO-액타가르딘의 13C-NMR 분광학적 데이터
아미노산 분석은 액타가르딘의 아미노산[1 Ser, 2 Gly, 1 Trp, 2 Val, 1 Leu, 2 Ile, 1 Glu, 1 Ala, 1 랜티오닌(Ala-S-Ala) 및 3β-메틸랜티오닌(Abu-S-Ala)]에 추가되는 Ala를 산출한다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 강한 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 표 3은 예로서 Ala(O)-액타가르딘의 최소 억제 농도(MIC)를 요약한다.
[표 3]
연속 희석 테스트에서 그람 양성 및 혐기성 세균에 대한 Ala(O)-액타가르딘의 시험관내 활성
특히, 본 발명에 따른 화합물은 그람 양성 미생물에 대한 액타가르딘의 항균 활성에 비해 거의 2배일 뿐만 아니라 동시에 β-락탐(페니실린, 세파로스포린), 아미노글리코시드(스트렙토마이신), 매크로라이드(에리트로마이신), 퀴놀론(시프로플록사신), 설폰아미드 또는 글리코펩타이드(반코마이신)등과 같은 통상적인 항생제에 대해 전혀 교차 내성을 갖지 않는다. 더욱이 다루기 힘들고 심지어 생명을 위협하는 감염 질환을 일으키는 혐기성 균주에 대해 강한 억제 활성을 나타낸다.
Ala(O)-액타가르딘은 특히 상기 질환의 치료를 위해 적합하다.
Ala(O)-액타가르딘의 내성은 활성 농도 이상에서 우수하다. 세포 독성 작용 또는 기타 독성은 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명은 약제로서 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 세균 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조와 관련된 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 생리학적 보조제 및/또는 부형제와 혼합시키고 이를 적합한 투여 형태로 전환시킴으로써 제조된다.
본 발명에 따른 약제는 장내(경구), 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장내 또는 국부적(경피)으로 투여될 수 있다. 이들은 용제, 산제(정제, 미세캡슐제를 포함한 캡슐제), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 유형의 제제를 위해 가능한 보조제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매제, 유화제, 윤활제, 풍미 교정제, 착색제 및/또는 완충제이다. 간편한 투여량으로서 체중 kg당 0.1 내지 1000, 바람직하게는 0.2 내지 100mg이 투여된다. 이들은 간편하게 본 발명에 따른 화합물의 1일 유효량 이상을 함유하는 투여 단위, 예를 들어 30 내지 3000, 바람직하게는 50 내지 1000mg으로 투여된다.
본 발명은 하기의 작용 실시예 및 특허청구범위에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: 생산 균주의 균사체 현탁물의 제조
500ml의 멸균 삼각 플라스크중의 영양용액(물 1ℓ중의 전분 10g, 글리세롤 10g, 글루코스 10g, 옥수수 침지액 2.5g, 펩톤 5g 및 효모 추출물 2g, 살균전 pH 6.0) 100ml에 균주를 접종하고 28℃에서 72시간동안 140rpm의 회전 진탕기상에서 배양한다. 오우트밀(2.0g/l) 주입된 영양 배지를 함유하는 500ml의 멸균 삼각 플라스크내에서 배양액 120ml을 고르게 분산시키고 추가로 여기에 ℓ당 한천 15g을 고형화시키기 위해 첨가하고 사면화한다. 배양물을 10 내지 14일동안 28℃에서 배양한다. 이후에 플라스크로부터 형성된 균사체를 분리하고 즉시 재사용하거나 50% 글리세롤중의 -22℃ 또는 10% 디메틸 설폭사이드중 -140℃에서 보관한다.
실시예 2: 삼각 플라스크내 생산 균주의 배양물 또는 예비 배양물의 제조
실시예 1에서 기술한 영양 용액 100ml을 포함하는 500ml의 멸균 삼각 플라스크에 사면 튜브에서 증식한 배양물 또는 한 조각의 한천으로 접종하고 암실의 진탕기에서 140rpm 및 28℃에서 배양한다. 화학식 1의 화합물의 최대 생산은 약 72시간후에 성취된다. 동일한 영양 용액으로부터 72시간 배양된 침지 배양물(접종량 약 5%)은 10 및 100ℓ 발효기를 접종시키는데 충분하다.
실시예 3: Ala(O)-액타가르딘의 제조
10ℓ 발효기는 하기의 조건하에서 작동된다.
영양 배지: 2% 콩가루
2% 만니톨
배양시간: 24 또는 48시간
배양온도: 28℃
교반속도: 200rpm
통기: 분당 5ℓ 공기
발포체 형성은 에탄올성 폴리올 용액을 반복적으로 적가하여 방지할 수 있다. 최대 생산은 48시간후에 성취된다.
실시예 4: 항생제 Ala(O)-액타가르딘의 분리
실시예 3에 따라 수득한 배양 용액 27ℓ를 원심분리하고 청명한 배양 여과물을 흡착 수지 MCl 겔R CHP20P로 충진된 3ℓ 용량 칼럼에 적용시킨다. 칼럼 치수: 너비 x 높이: 11.3cm x 30cm. 칼럼을 물중의 5% 이소프로판올 내지 50% 이소프로판올의 용매 구배로 용출시키고 칼럼 용출물을 각각 2ℓ의 분획물로 수거한다. HPLC 분석으로 조사되는 Ala(O)-액타가르딘 함유 분획물을 수거하고 진공 농축시키며 동결 건조(4g)시킨다.
실시예 5: Ala(O)-액타가르딘의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)
칼럼: 뉴클레오실R 100-5C18AB, 250/4
이동상: 10mM의 인산칼륨 완충액(pH 7)중의 32% 아세토니트릴
유속: 분당 1ml
210nm에서 UV 흡광도 검출
Ala(O)-액타가르딘에 대한 16분 50초의 체류시간이 관측되고 액타가르딘 그 자체는 11분 20초이다.
실시예 6: Ala(O)-액타가르딘의 농도
실시예 4에 따라 수득한 산물 3g을 프락토겔R TSK HW-40으로 충진된 3ℓ 용량 칼럼(너비 x 높이= 10cm x 50cm)에 적용시킨다. 용출제인 물중의 50% 메탄올을 분당 50ml의 유속으로 칼럼에 통과시키고 칼럼 용출물을 분획물(65ml)로 수거한다. 항생제 Ala(O)-액타가르딘 140mg은 분획물 24 내지 28에서 주로 발견된다.
실시예 7:
Ala(O)-액타가르딘의 최종 정제
실시예 6에 따라 수득한 집적된 항생제 Ala(O)-액타가르딘(280mg)을 5% 내지 30% 아세토니트릴 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 사용하여 농도 구배시키는 뉴클레오실R 12C18AB-HPLC 칼럼(너비 x 높이 = 3.2cm x 25cm)에 적용시킨다. 분석 HPLC에 의해 조사된 분획물(실시예 5 참조)을 상응하게 혼합하고 진공 농축시키며 동결 건조시킨다. 98% 순도의 Ala(O)-액타가르딘 185mg을 수득한다.
ESI + 질량 스펙트럼에 의해 결정된 Ala(O)-액타가르딘의 분자량: M + H+=1962.6
실시예 8: Lys(O)-액타가르딘의 수득
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 무수 디메틸폴름아미드(DMF) 10ml중에 용해시키고 디-Boc-라이신-O-N-하이드록시석신이미드 22mg(0.05mmol) 및 트리에틸아민(TEA) 100㎕를 첨가하고 혼합물을 실온에서 정치시킨다. 반응 과정을 분석적으로 HPLC를 사용하여 검색한다(실시예 5 참조). 96시간후에 고진공에서 DMF 및 TEA를 제거하여 반응을 종결시키고 반응 산물을 0.05% 농도의 트리플루오로아세트산(TFA)중의 25 내지 50% 아세토니트릴을 농도 구배로 예비 HPLC로 정제한다. 칼럼 치수는 높이 x 너비(25mm x 250mm)이고 지지체는 셀렉트 BR이다. 반응 산물-함유 분획물의 동결 건조후에 33mg(0.015mmol)의 디-Boc-Lys(O)-액타가르딘을 수득한다.
Boc 보호 그룹을 60% 농도의 TFA를 사용하여 완전히 제거한다. 이를 수행하기 위해 보호된 유도체 25mg(0.011mmol)을 실온에서 60% 농도의 TFA 5ml중에 용해시킨다. 90분후에 완전히 제거된다. 유리 라이실-액타가르딘을 상기 기술한 바와 같이 예비 HPLC 칼럼(10mm x 250mm, LiChrospherR)상에서 동일 농도 구배를 사용하여 정제한다. 정제된 물질을 동결 건조하여 Lys(O)-액타가르딘 14mg(0.007mmol)을 수득한다. 최종 산물의 분자량은 질량 분광분석으로 조사한다. 이는 실험식 C87H136O25N22S4에 상응하는 (M+H)+:2019이다.
실시예 9: Ile(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 189mg(0.1mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Ile-O-N-하이드록시석신이미드 에스테르 33mg(0.1mmol)과 반응시킨다. Boc-Ile(O)-액타가르딘 210mg을 수득한다.
Boc 보호 그룹을 제거하고 최종 정제하여 Ile(O)-액타가르딘 84mmg(0.042mmol)을 수득한다.
질량 분광분석에 의해 결정된 분자량은 실험식 C87H135O25N21S4에 상응하는 (M+H)+:2004이다.
실시예 10: N-α-아미노부티릴-액타가르딘[Abu(O)-액타가르딘]의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 파라-니트로페닐 N-Boc-α-아미노부티레이트 16.3mg(0.05mmol)과 반응시킨다. 9일후에 N-Boc-Abu(O)-액타가르딘 54mg을 수득하고 보호 그룹을 제거한 후에 N-α-아미노부티릴-액타가르딘 19mg(0.01mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+:1976, 실험식 C85H131O25N21S4에 상응함.
실시예 11: Gln(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같은 Boc-글루타민 파라니트로페닐 에스테르 16.4mg(0.05mmol)과 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한후에 Gln(O)-액타가르딘 38mg(0.019mmol)을 수득한다.
분자 피크 (M+H)+:2019, 실험식 C86H132O26N22S4에 상응함.
실시예 12: Phe(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Phe-O-N-하이드록시석신이미드 에스테르 15.6mg(0.05mmol)와 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 Phe(O)-액타가르딘 26mmg(0.013mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 2038, 실험식 C90H133O25N21S4과 상응함.
실시예 13: Phe-Ala(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Phe-Ala-O-N-하이드록시석신이미드 에스테르 21.7mg(0.05mmol)와 3시간동안 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 Phe-Ala(O)-액타가르딘 37mg(0.018mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 2109, 실험식 C93H138O26N22S4과 상응함.
실시예 14
D-Ala(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-D-Ala-O-N-하이드록시석신이미드 에스테르 14.5mg(0.05mmol)와 24시간동안 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 D-Ala(O)-액타가르딘 47mg(0.024mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 1961, 실험식 C84H129O25N21S4과 상응함.
표 4 내지 6은 액타가르딘(Acta) 및 본 발명에 따른 화합물의 시험관내 항균 활성(MIC 값[㎍/ml])을 제시한다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
본 발명의 랜티바이오틱은 고도의 내성을 나타내며 항균 활성이 높고 교차 내성을 갖는 감염 세균에 대해 효과적이다.
Claims (14)
- 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.화학식 1상기식에서,R은 아미노산의 라디칼이다.
- 제1항에 있어서, R이 천연 아미노산의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
- 제2항에 있어서, 아미노산이 Ala, Ile, Lys, Phe 또는 Val인 화학식 1의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 Ala인 화학식 1의 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 Phe-Ala-인 화학식 1의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산의 아민 질소가 제거될 수 있는 보호 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물.
- 배양 배지중에서 화합물 AlaO-액타가르딘이 배양액에 축적될때까지 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liguriae), DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actinoplanes garbadiensis), DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 발효시킴에 이어서 화합물을 분리하여 수득될 수 있는 실험식C84H129N21O25S4(AlaO-액타가르딘)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
- 배양 배지중에서 화합물 AlaO-액타가르딘이 배양액에 축적될때까지 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 발효시킴에 이어서 화합물을 분리하고 이를 화학적 유도체로 전환시킴으로써 수득될 수 있는 실험식 C84H129N21O25S4(AlaO-액타가르딘)의 화합물로부터 유도된 화학적 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
- 액타가르딘을 아미노산 또는 Phe-Ala-와 반응시키고, 경우에 따라 이를 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중의어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
- 배양 배지중에서 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체중 하나를 발효시키고, 화학식 1의 화합물을 분리하고, 경우에 따라 이를 이의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체를 탄소원, 질소원 및 통상적인 무기염 및 미량원소를 함유하는 배양 배지중에서 호기적 조건하에 발효시키는 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 탄소원으로서 0.5 내지 5%의 만니톨 및 0.5 내지 5%의 콩가루를 함유하는 영양 배지중에서 발효시키는 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 온도 20 내지 35℃ 및 pH 4 내지 10에서 호기적 조건하에 발효시키는 방법.
- 세균 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한, 제1항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 생리학적으로 허용되는 부형제 하나 이상 및, 경우에 따라 적합한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19745583.2 | 1997-10-15 | ||
| DE19745583A DE19745583A1 (de) | 1997-10-15 | 1997-10-15 | Neues Lantibiotikum verwandt mit Actagardine, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990037179A KR19990037179A (ko) | 1999-05-25 |
| KR100482402B1 true KR100482402B1 (ko) | 2005-08-31 |
Family
ID=7845627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1998-0043572A KR100482402B1 (ko) | 1997-10-15 | 1998-10-15 | 액타가르딘과관련된신규랜티바이오틱,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022851A (ko) |
| EP (1) | EP0916680B1 (ko) |
| JP (1) | JP3684432B2 (ko) |
| KR (1) | KR100482402B1 (ko) |
| CN (1) | CN1165547C (ko) |
| AR (1) | AR015962A1 (ko) |
| AT (1) | ATE258558T1 (ko) |
| AU (1) | AU739516C (ko) |
| BR (1) | BRPI9803914B1 (ko) |
| CA (1) | CA2250630C (ko) |
| DE (2) | DE19745583A1 (ko) |
| DK (1) | DK0916680T3 (ko) |
| ES (1) | ES2213862T3 (ko) |
| HK (1) | HK1020739A1 (ko) |
| PT (1) | PT916680E (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861236B2 (en) * | 2002-05-24 | 2005-03-01 | Applied Nanosystems B.V. | Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way |
| GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
| EP1908774A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-09 | sanofi-aventis | Antibacterial and antiviral peptides from Actinomadura namibiensis |
| GB0714029D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
| WO2010058238A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Sentinella Pharmaceuticals, Inc. ("Sentinella") | Lantibiotic carboxyamide derivatives with enhanced antibacterial activity |
| GB0900599D0 (en) * | 2009-01-14 | 2009-02-18 | Novacta Biosystems Ltd | Treatment |
| JP5719312B2 (ja) | 2009-01-14 | 2015-05-13 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | デオキシアクタガルジン誘導体 |
| CA2750883A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Novacta Biosystems Limited | Actagardine derivatives |
| GB201001688D0 (en) * | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
| GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
| EP2701718A4 (en) * | 2011-03-30 | 2014-11-19 | Sentinella Pharmaceuticals Inc | LANTIBIOTIC NAI-802, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, ITS COMPOSITIONS, AND USES THEREOF |
| AU2015237357B2 (en) * | 2014-03-25 | 2019-04-18 | Lanthiopep B.V. | Cyclic apelin analogs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1470407A (en) * | 1974-07-27 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Antibiotic substances |
| GB8507528D0 (en) * | 1985-03-22 | 1985-05-01 | Lepetit Spa | Basis monocarboxyamide derivatives |
| US5512269A (en) * | 1993-06-09 | 1996-04-30 | Burroughs Wellcome, Co. | Method of treating retained pulmonary secretions |
-
1997
- 1997-10-15 DE DE19745583A patent/DE19745583A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-09 DK DK98119105T patent/DK0916680T3/da active
- 1998-10-09 DE DE59810658T patent/DE59810658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 AT AT98119105T patent/ATE258558T1/de active
- 1998-10-09 ES ES98119105T patent/ES2213862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 EP EP98119105A patent/EP0916680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 PT PT98119105T patent/PT916680E/pt unknown
- 1998-10-13 CA CA002250630A patent/CA2250630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 AU AU89261/98A patent/AU739516C/en not_active Ceased
- 1998-10-13 AR ARP980105093A patent/AR015962A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-14 JP JP29202498A patent/JP3684432B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-14 US US09/172,042 patent/US6022851A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 BR BRPI9803914A patent/BRPI9803914B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 CN CNB981241085A patent/CN1165547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 KR KR10-1998-0043572A patent/KR100482402B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-03 HK HK99105659A patent/HK1020739A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1020739A1 (en) | 2000-05-19 |
| AR015962A1 (es) | 2001-05-30 |
| JP3684432B2 (ja) | 2005-08-17 |
| AU739516B2 (en) | 2001-10-11 |
| US6022851A (en) | 2000-02-08 |
| DE19745583A1 (de) | 1999-04-22 |
| CN1165547C (zh) | 2004-09-08 |
| EP0916680B1 (de) | 2004-01-28 |
| CA2250630A1 (en) | 1999-04-15 |
| BR9803914A (pt) | 2000-03-28 |
| DK0916680T3 (da) | 2004-05-24 |
| EP0916680A3 (de) | 2001-10-17 |
| EP0916680A2 (de) | 1999-05-19 |
| BRPI9803914B1 (pt) | 2016-11-01 |
| KR19990037179A (ko) | 1999-05-25 |
| DE59810658D1 (de) | 2004-03-04 |
| ATE258558T1 (de) | 2004-02-15 |
| PT916680E (pt) | 2004-06-30 |
| JPH11193299A (ja) | 1999-07-21 |
| CA2250630C (en) | 2008-07-15 |
| AU739516C (en) | 2002-05-02 |
| ES2213862T3 (es) | 2004-09-01 |
| AU8926198A (en) | 1999-05-06 |
| CN1221752A (zh) | 1999-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0359529B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| KR100482402B1 (ko) | 액타가르딘과관련된신규랜티바이오틱,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| EP0231111B1 (en) | Glycopeptide antibiotics, their preparation and use and microorganisms for producing them | |
| EP2076529B1 (en) | Antibacterial and antiviral peptides from actinomadura namibiensis | |
| JP4057910B2 (ja) | コニオセチンおよびその誘導体、ならびにそれらの製造法および使用 | |
| EP0494515B1 (en) | Antibiotic cyclic hexapeptide | |
| HU193528B (en) | Process for preparing a-219780 cyclic peptide-acil derivatives | |
| US6333305B1 (en) | Antibiotic TKR2999, process for the preparation thereof and microbe | |
| AU738970B2 (en) | Novel antibiotic, feglymycin, processes for its preparation and its use | |
| EP0405998A1 (en) | Antibiotic agents | |
| US6642391B2 (en) | Amycomycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical | |
| MXPA98008484A (en) | New lantibiotic related with actagardine, procedure for its preparation and employment of the mi | |
| US20040014646A1 (en) | Antibiotics AW998A, AW998B, AW998C and AW998D | |
| US20030187057A1 (en) | Gabusectin derivatives, processes for preparing them and their use | |
| JPH0776595A (ja) | サルマイシン、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| HU185021B (en) | Process for the preparation of cyclic hexapeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130320 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140320 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160318 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |