KR19990037179A - 액타가르딘과 관련된 신규 랜티바이오틱, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
액타가르딘과 관련된 신규 랜티바이오틱, 이의 제조방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 NH2-R-액타가르딘[여기서, NH2-R은 발효동안에 미생물인 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liguriae), DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actinoplanes garbadiensis), DSM 11796에 의해 형성되는 아미노산 알라닌의 라디칼이다]의 신규 랜티바이오틱, 랜티바이오틱의 화학적 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서 랜티바이오틱의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 액타가르딘과 관련된 신규 랜티바이오틱, 특히 Ala0-액타가르딘으로 명명된 랜티바이오틱, 이의 제조 방법, 랜티바이오틱으로부터 유도된 화학적 유도체 및 약제로서 랜티바이오틱의 용도에 관한 것이다.
비교적 많은 수의 랜티바이오틱이 이미 기술되어 있다. 랜티바이오틱은 아미노산 랜티오닌 또는 메틸랜티오닌을 포함하는 것을 특징으로하는 폴리사이클릭 펩타이드 항생제이다. 이들은 미생물에 의해 수득되는 천연 물질이고 방부제 또는 효소 억제제로서 사람 치료에 사용되는 항세균 활성 화합물이다[참조: G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1051-1068].
많은 수의 항생제는 치료학적으로 세균 감염성 질환의 치료를 위해 사용된다. 그러나 병원체는 점차적으로 사용되는 약제에 내성을 갖게되고 각각의 항생제 그룹, 예를 들어, β-락탐 항생제 또는 글리코펩타이드 또는 마크로리드에 대해 내성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 다양한 내성을 나타내는 소위 다중 내성 미생물에 의해 위협받고 있다. 심지어 시판되는 모든 항생제에 대해 내성을 갖는 병원체가 있다. 이들 미생물에 의해 원인이되는 감염성 질환은 더 이상 치유될 수 없다. 따라서, 내성 미생물에 대해 사용될 수 있는 신규한 제제가 크게 요구되고 있다. 수천개의 항생제가 문헌에 기술되어 있지만 대부분 독성을 나타내어 약제로서 사용될 수 없다.
액타가르딘은 최초로 문헌[참조: S. Somma et al. Antimicrob. Agents Chemother. 11, 396-401 in 1977]에 기술된 랜티바이오틱이다. 이의 구조는 단지 최근에 정확하게 밝혀졌다[참조: N. Zimmermann et al., Eur. J. Biochem. 1995, 228, 786-797].
놀랍게도 각각의 경우에 균주 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liquriae) 및 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actionplanes garbadiensis)는 하나 이상의 신규한 항생제, 예를 들어, 항세균적으로 매우 활성이 있을 뿐만 아니라 내독성인 Ala0-액타가르딘을 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 분리된 액티노플레인즈 리구리애는 1997년 9월 24일에 부다페스트 협정 규약에 따라 기탁 번호 DSM 11797로서 독일 38124 브라운슈베크 마쉐로더 베크 1B 소재의 기탁기관[German Collection of Microorganism and Cell Cultures GmbH(이후부터 DSM이라 언급됨)]에 기탁되었다. 분리된 액티노플레인즈 가르바디엔시스는 1997년 9월 24일에 부다페스트 협정 규약에 따라 기탁번호 DSM 11796으로서 DSM에 기탁되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
R은 아미노산 라디칼이다. R은 비치환되거나 치환된 아미노산(여기서 아미노 그룹은 α- 내지 ω-위치 및 D 또는 L 배위로 존재한다) 라디칼일 수 있다. D 또는 L 배위의 비치환되거나 치환된 α-아미노산이 특히 바람직하다.
바람직하게, R은 Ala, Gly, Glu, Phe, Pro, Thr, Cys, Met, Trp, Tyr, Asn, Gln, Asp, His, Ile, Leu, Lys, Arg, Ser 및 Val로 이루어진 그룹중에서 선택된 천연 아미노산 라디칼이다. 아미노산은 특히 바람직하게 Ala, Ile, Lys, Phe, Val, Glu, Asp, His, Leu, Arg 또는 Ser이고 아미노산이 Ala0인 것이 특히 바람직하다.
또한 R은 비치환되거나 치환된 디아미노알칸 라디칼 예를 들어, 2,4-디아미노부티르산(Dab)일 수 있다.
본 발명은 추가로 배양 배지에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796 ) 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 배양액에 화합물 Ala0-액타가르딘이 축적될 때까지 발효시킴에 이어서 화합물을 분리함으로써 수득되는 실험식 C84H129N21O25S4(Ala0-액타가르딘)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 배양 배지에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796 ) 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 배양액에 화합물 Ala0-액타가르딘이 축적될 때까지 발효시킴에 이어서 화합물을 분리하고 화학적 유도체로 전환시킴으로써 수득되는 실험식 C84H129N21O25S4(Ala0-액타가르딘)의 화합물로부터 유도된 화학적 유도체 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직한 화학적 유도체는 Ile0-, Lys0-, PheO, Val0-, Glu0-, Asp0-, His0-, Leu0-, Arg0- 및 Ser0-액타가르딘이다. Ala0-액타가르딘을 언급된 화학적 유도체로 전환시키는 것은 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
항생제 Ala0-액타가르딘은 나타낸 구조식에 있어 문헌에 공지된 물질과는 상이하다. 액타가르딘 뿐만 아니라 몇몇 액타가르딘 2차 성분들이 추가로 문헌[참조: 1976년 5월 10일자 미국 특허 제4,022,884호 및 A. Malabarba et al., J. Antibiotics, 1985, 38, 1506-1511]에 기술되어 있지만 이 모두는 각각의 액타가르딘에 대해 극성, 아미노산 조성 또는 항세균 활성 또는 본 발명에 따른 화합물의 물리적 특성이 상이하다.
균주 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797)은 글루코스-, 전분- 또는 글리세롤 함유 영양 용액상에서 액타가르딘 및 문헌으로부터 공지된 부산물을 형성한다. 놀랍게도 동일한 미생물이 거의 분해되지 않는 만니톨 함유 배지에서 본 발명의 항생제인 NH2-R-액타가르딘(여기서, R은 천연 아미노산, 특히, 알라닌의 라디칼이다)을 매우 우수한 수율로 생산하지만 기술된 공지 화합물인 액타가르딘 자체는 단지 미량으로 생산한다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 추가로 수성 영양 배지중에서 미생물 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796) 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체중의 하나를 배양하고 화학식 1의 화합물을 분리정제하며 경우에 따라 이를 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 탄소원 및 질소원, 무기염 및 미량 원소를 포함하는 배양 배지내의 호기 조건하에서 액티노플레인즈 리구리애(DSM 11797) 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(DSM 11796), 이의 돌연변이체 및/또는 변이체를 배양시킴을 포함한다.
바람직하게 배양은 20 내지 35℃의 온도 및 pH 4 내지 10에서 수행한다.
추가로 본 발명은 화합물 액타가르딘을 아미노산과 반응시킴을 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 활성화된 아미노산 에스테르는 액타가르딘의 말단 아미노 그룹과 반응할 수 있다. 바람직하게 예를 들어, 3급-부틸옥시카보닐(Boc-)과 같은 보호 그룹을 활성화된 아미노산 에스테르간의 반응을 예방하기 위해 아미노산의 아미노 질소에 결합시킨다. 활성화된 에스테르는 예를 들어, 각각의 아미노산의 N-하이드록시숙신이미드 에스테르이다. 보호 그룹을 제거하고 이어서 반응 혼합물을 정제한다.
액티노플레인즈는 오렌지 기저 균사체를 갖지만 기중 균사체를 갖지 않는다. 이것은 액티노플레인즈의 특징인 포자낭을 형성한다. 세포 벽은 특징적인 아미노산으로서 메소디아미노피멜산 및 글라이신을 포함하고 당으로서 크실로스 및 아라비노스를 포함한다. 이들은 액티노플레인즈 속의 특징이다.
균주 DSM 11797 또는 11796 대신에 이의 돌연변이체 및 변이체는 또한 이들이 본 발명에 따른 화합물을 합성한다면 사용될 수 있다. 상기 돌연변이체는 물리적 방법, 예를 들어 자외선 또는 X-선으로 조사시키는 방법, 또는 화학적 돌연변이원, 예를 들어, 에틸 메탄설포네이트(EMS); 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논(MOB) 또는 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(MNNG)에 의한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 항생제를 생산하는 돌연변이체 및 변이체에 대한 검색은 배양액에 축적된 활성 화합물의 생물학적 활성의 결정, 예를 들어, 항세균 활성을 테스트함으로써 수행될 수 있다.
호기적 발효를 위해 적합한 바람직한 탄소원은 동화될 수 있지만 거의 분해될 수 없는 탄수화물 및 당 알콜, 즉 만니톨, 이노시톨 및 탄수화물 함유 천연 산물 예를 들어, 콩가루이다. 적합한 질소 함유 영양물은 아미노산, 펩타이드 및 단백질 및 이의 분해 산물 예를 들어, 펩톤 또는 트립톤, 추가로 고기 추출물, 분쇄된 종자 예를 들어, 옥수수, 밀, 콩, 귀리, 대두 또는 목화식물, 알콜 산물로부터의 증류 잔사, 육분 또는 효모 추출물 뿐만 아니라 암모늄염 및 질산염이다. 영양용액이 포함할 수 있는 무기염은 예를 들어, 클로라이드, 탄산염, 알칼리 금 속 또는 알칼리 토금속, 철, 아연, 코발트 및 망간의 황산염 또는 인산염이다.
Ala(0)-액타가르딘의 형성은 특히 예를 들어, 만니톨 약 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 3%, 콩가루 0.5 내지 5%, 바람직하게는 1 내지 3% 및 미량 원소 용액 0.1 내지 0.5%, 바람직하게는 0.2 내지 0.3%를 포함하는 영양 용액중에서 잘 진행된다. 미량 원소 용액은 CaCl2, Fe(III), 시트레이트, MnSO4, ZnCl2, CuSO4, 사붕산나트륨, CoCl2및 몰리브덴산나트륨을 포함한다.
진탕 플라스크 또는 발효기내에서 경우에 따라 통기 또는 산소의 주입과 함께 진탕 또는 교반시키면서 액침시켜 호기적으로 배양한다. 예를 들어, 유리 발효기 또는 V2A 스틸 탱크내에서 다양한 용적의 광목(wide-necked) 용기 또는 환저 플라스크중에서 발효시킬 수 있다. 약 20 내지 35℃, 바람직하게는 약 25 내지 30℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. pH는 4 내지 10, 유리하게는 5.5 내지 8.5이어야만 한다. 미생물은 일반적으로 20 내지 300시간, 바람직하게는 24 내지 140시간동안 이들 조건하에서 배양한다. 유리하게는 분리된 단계, 예를 들어, 하나 이상의 예비 배양물을 영양 액체 배지중에서 제조하는 단계에 이어서 용적비 1:10의 본배양, 즉 실질적인 생산배지로 이동시키는 단계로 배양한다. 예를 들어, 균사체를 영양 용액으로 계대하고 약 20 내지 120시간,바람직하게는 24 내지 72시간동안 증식시킴으로써 예비 배양물을 수득한다. 예를 들어, 고체 또는 액체 영양 배지, 예를 들어, 효모-맥아 한천 또는 오우트밀 한천상에서 약 1 내지 40일, 바람직하게는 3 내지 10일동안 균주를 증식시킴으로써 균사체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 항생제의 발효 및 생산 과정은 당해 기술자에게 공지된 방법, 예를 들어, 생검정에서 생물학적 활성을 테스트하거나 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 크로마토그래피 방법으로 모니터될 수 있다.
항생제 Ala(O)-액타가르딘은 균사체 및 배양 여액 모두에서 존재할 수 있고 통상적으로 대부분은 배양 여액중에 있다. 따라서, 여과 또는 원심분리에 의해 발효액을 분리하는 것이 간편하다. 여액을 고체상으로서 흡착 수지를 사용하여 추출한다. 균사체는 간편하게 메탄올 또는 아세톤으로 추출하지만 또 다른 용매가 사용될 수 있다.
광범위한 pH 범위에서 추출할 수 있지만 중성 또는 약산 배지, 바람직하게는 pH 3 내지 7에서 수행하는 것이 간편하다. 추출물을 진공하에서 농축시키고 건조시킬 수 있다.
본 발명에 따른 항생제의 분리 방법중 하나는 공지된 방법대로 수행되는 용액 분배이다.
또 다른 정제 방법은 예를 들어, 디아이온RHP-20(Mitsubishi Casei Corp., Tokyo), 앰버라이트RXAD 7(Rohm and Haas, USA), 앰버크롬RCG(Toso, Haas, Philadelphia, USA) 또는 유사한 수지와 같은 흡착 수지상에서 크로마토그래피하는 것이다. 더욱이 수많은 역상 지지체, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)분야에서 일반적으로 대중화된 RP8및 RP18이다.
추가로 가능한 본 발명의 항생제의 정제 방법은 예를 들어, 공지된 방법대로 소위 정상 크로마토그래피, 예를 들어, 실리카 겔 또는 Al2O3를 사용하는 것이다.
또 다른 분리 방법은 분자체, 예를 들어, 공지된 방법대로 프락토겔RTSK HW-40, 세파덱스RG-25 및 기타 분자체를 사용하는 것이다. 더욱이 집적된 물질로부터 결정에 의해 Ala(O)-액타가르딘을 수득할 수 있다. 예를 들어, 무수물이거나 물이 첨가된 유기 용매 및 이의 혼합물이 상기 목적을 위해 적합하다. 추가로 본 발명에 따른 항생제의 분리 및 정제 방법은 바람직하게 pH 4 내지 10에서 음이온 교환 크로마토그래피 및 바람직하게는 pH 2 내지 5에서의 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 것이다. 유기용매가 첨가되는 완충액의 사용은 특히 상기 목적을 위해 적합하다.
Ala(O)-액타가르딘, 언급된 이의 화학적 유도체 및 이의 명백한 화학적 등가물을 당해 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 명백한 화학적 등가물은 약간의 화학적 차이를 갖지만 동일한 활성을 갖거나 온화한 조건하에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물이다. 상기 언급된 등가물은 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 에스테르, 아미노 유도체, 복합체 또는 부가물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(17th Edition, page 1418(1985)]에 기술된 바와 같이 무기염 및 유기염 모두를 의미하는 것으로 이해된다. 특히 가능한 염은 알카리 금속염, 암모늄염, 알칼리 토금속염, 생리학적으로 허용되는 아민염 및 HCl, HBr, H2SO4, 말레산 및 푸마르산과 같은 무기산 또는 유기산의 염이다.
본 발명에 따른 항생제의 물리화학적 및 분광학적 특성이 다음과 같이 요약될 수 있다.
Ala(O)-액타가르딘:
외관:
메탄올 및 물중에 용해된 무색 물질, 중성 및 약알카리성 배지에서 안정하지만 강산 및 강알카리 용액에서는 불안정함
실험식: C84H129N21O25S4
분자량: 1961.21
1H- 및13C-NMR: 표 1 및 표 2 참조
UV 최대 흡수 파장(log ε): 280nm(3.71), 288(쇼울더)
아미노산 분석은 액타가르딘의 아미노산[1 Ser, 2 Gly, 1 Trp, 2 Val, 1 Leu, 2 Ile, 1 Glu, 1 Ala, 1 랜티오닌(Ala-S-Ala) 및 3β-메틸랜티오닌(Abu-S-Ala)]에 추가되는 Ala를 산정한다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 강한 항세균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 표 3은 예로서 Ala(O)-액타가르딘의 최소 억제 농도(MIC)를 요약한다.
| 미생물 | Ala(O)-액타가르딘MIC 값 (μg/ml) |
| 스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) SG 511스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 285스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 503스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) FH 1982스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 701 E스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 707 E스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 9 Tub.스타필로코커스 아우레우스(Staph. aureus) 8236에스 에피더미디스(S. epidermidis) ZH2c에스 에피더미디스(S. epidermidis) 6098W에스 에피더미디스(S. epidermidis) 763에스 에피더미디스(S. epidermidis) 5747IIW에스 에피더미디스(S. epidermidis) 291에스 에피더미디스(S. epidermidis) 799이 패슘(E. faecium) Md8B이 패슘(E. faecium) VR1이 패슘(E. faecium) VR2에스 피오겐스(S. pyogenes) VR3에스 피오겐스(S. pyogenes) 308A에스 피오겐스(S. pyogenes) 77A프로피오니브 아크네스(Propionib. acnes) 6919프로피오니브 아크네스(Propionib. acnes) 6922클로스트리드 테타니(Clostrid. tetani) 9406클로스트리드 페르프린겐스(Clostrid. perfringens) 194 | 6.256.253.1312.512.512.56.256.256.2512.56.256.2512.56.256.255050256.250.1951.01.08.00.5 |
특히, 본 발명에 따른 화합물은 그람 양성 미생물에 대한 액타가르딘의 항세균 활성에 비해 거의 2배일 뿐만 아니라 동시에 β-락탐(페니실린, 세파로스포린), 아미노글리코시드(스트렙토마이신), 마크롤리드(에리쓰로마이신), 퀴놀론(시프로플록사신), 설폰아미드 또는 글리코펩타이드(반코마이신)등과같은 통상적인 항생제에 대해 전혀 교차 내성을 갖지 않는다. 더욱이 다루기 힘들고 심지어 생명을 위협하는 감염 질환을 일으키는 혐기성 균주에 대해 강한 억제 활성을 나타낸다.
Ala(O)-액타가르딘은 특히 상기 질환의 치료를 위해 적합하다.
Ala(O)-액타가르딘의 내독성은 활성 농도이상에서 우수하다. 세포 독성 작용 또는 기타 독성은 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명은 약제로서 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 세균 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조와 관련된 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 생리학적 보조제 및/또는 부형제와 혼합시키고 이를 적합한 투여 형태로 전환시킴으로써 제조된다.
본 발명에 따른 약제는 장내(경구), 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장내 또는 국부적(경피)으로 투여될 수 있다. 이들은 용제, 산제(정제, 마이크로캅셀을 포함한 캅셀제), 연고제(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 유형의 제제를 위해 가능한 보조제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충진제 및 연장제, 용매, 유화제, 윤활제, 향 교정제, 착색제 및/또는 완충제이다. 간편한 투여량으로서 체중 kg당 0.1 내지 1000, 바람직하게는 0.2 내지 100mg이 투여된다. 이들은 간편하게 본 발명에 따른 화합물의 하루 유효량 이상을 포함하는 투여 단위, 예를 들어 30 내지 3000, 바람직하게는 50 내지 1000mg으로 투여된다.
본 발명은 하기의 작용 실시예 및 특허청구범위에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: 생산 균주의 균사체 현탁물의 제조
500ml 들이 살균된 삼각 플라스크중의 영양용액(물 1ℓ중의 전분 10g, 글리세롤 10g, 글루코tm 10g, 옥수수 침지액 2.5g, 펩톤 5g 및 효모 추출물 2g, 살균전 pH 6.0) 100ml에 균주를 접종하고 28℃에서 72시간동안 140rpm의 회전 진탕기상에서 배양한다. 오우트밀(2.0g/l) 주입된 영양 배지를 포함하는 500ml 들이 살균된 삼각 플라스크내에서 배양액 120ml을 고르게 분산시키고 추가로 여기에 ℓ당 한천 15g을 고화시키기 위해 첨가하고 사면화한다. 배양물을 10 내지 14일동안 28℃에서 배양한다. 이후에 플라스크로부터 균사체를 분리하고 즉시 재사용하거나 50% 글리세롤중의 -22℃ 또는 10% 디메틸 설폭시드중의 -140℃에서 저장한다.
실시예 2: 삼각 플라스크내 생산 균주의 배양물 또는 예비 배양물의 제조
실시예 1에서 기술한 영양 용액 100ml을 포함하는 500ml 들이 삼각 플라스크에 사면 튜브에서 증식한 배양물 또는 한 조각의 한천으로 접종하고 암실의 진탕기에서 140rpm 및 28℃에서 배양한다. 화학식 1의 화합물의 최대 생산은 약 72시간후에 성취된다. 동일한 영양 용액으로부터 72시간 배양된 침지 배양물(접종량 약 5%)은 10 및 100ℓ 발효기를 접종시키는데 충분하다.
실시예 3: Ala(O)-액타가르딘의 제조
10ℓ 발효기는 하기의 조건하에서 작동된다.
영양 배지: 2% 콩가루
2% 만니톨
배양시간: 24 또는 48시간
배양온도: 28℃
교반속도: 200rpm
통기: 분당 5ℓ 공기
발포체 형성은 반복적으로 에탄올성 폴리올 용액을 적가하여 방지할 수 있다. 최대 생산은 48시간후에 성취된다.
실시예 4: 항생제 Ala(O)-액타가르딘의 분리
실시예 3에 따라 수득한 배양 용액 27ℓ를 원심분리하고 청명한 배양 여과물을 흡착 수지 MCl 겔RCHP20P로 충진된 3ℓ 용량 칼럼에 적용시킨다. 칼럼 치수: 넓이 x 높이: 11.3cm x 30cm. 칼럼을 물중의 5% 이소프로판올 내지 50% 이소프로판올의 용매 구배로 용출시키고 칼럼 용출물을 각각 2ℓ의 분획물로 수거한다. HPLC 분석으로 조사되는 Ala(O)-액타가르딘 함유 분획물을 수거하고 진공 농축시키며 동결 건조(4g)시킨다.
실시예 5: Ala(O)-액타가르딘의 고압 액체 크로마토그래피
칼럼: 뉴클레오실R100-5C18AB, 250/4
이동상: 10mM의 인산칼륨 완충액(pH 7)중의 32% 아세토니트릴
유속: 분당 1ml
210nm에서 UV 흡광도 검출
Ala(O)-액타가르딘에 대한 16분 50초의 체류시간이 관측되고 액타가르딘 그 자체는 11분 20초이다.
실시예 6: Ala(O)-액타가르딘의 농도
실시예 4에 따라 수득한 산물 3g을 프락토겔RTSK HW-40으로 충진된 3ℓ 용량 칼럼(넓이 x 높이= 10cm x 50cm)에 적용시킨다. 용출제인 물중의 50% 메탄올을 분당 50ml의 유속으로 칼럼에 통과시키고 칼럼 용출물을 분획물(65ml)로 수거한다. 항생제 Ala(O)-액타가르딘 140mg은 분획물 24 내지 28에서 주로 발견된다.
실시예 7:
Ala(O)-액타가르딘의 최종 정제
실시예 6에 따라 수득한 집적된 항생제 Ala(O)-액타가르딘(280mg)을 5% 내지 30% 아세토니트릴 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 사용하여 농도 구배시키는 뉴클레오실R12C18AB-HPLC 칼럼(넓이 x 높이 = 3.2cm x 25cm)에 적용시킨다. 분석 HPLC에 의해 조사된 분획물을 혼합하고 진공 농축시키며 동결 건조시킨다. 98% 순도의 Ala(O)-액타가르딘 185mg을 수득한다.
ESI + 질량 스펙트럼에 의해 결정된 Ala(O)-액타가르딘의 분자량: M + H+=1962.6
실시예 8: Lys(O)-액타가르딘의 수득
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 무수 디메틸폴름아미드(DMF)중에 용해시키고 디-Boc-라이신-O-N-하이드록시숙신이미드 22mg(0.05mmol) 및 트리에틸아민(TEA) 100㎕를 첨가하고 혼합물을 실온에서 방치한다. 반응 과정을 분석적으로 HPLC를 사용하여 검색한다(실시예 5 참조). 96시간후에 고진공에서 DMF 및 TEA를 제거하여 종결시키고 반응 산물을 0.05% 농도의 트리플루오로아세트산(TFA)중의 25 내지 50% 아세토니트릴을 농도 구배시키는 예비 HPLC로 정제한다. 칼럼 치수는 높이 x 넓이(25mm x 250mm)이고 지지체는 셀렉트 BR이다. 반응 산물 함유 분획물의 동결 건조후에 33mg(0.015mmol)의 디-Boc-Lys(O)-액타가르딘을 수득한다.
Boc 보호 그룹을 60% 농도의 TFA를 사용하여 완전히 제거한다. 이를 수행하기 위해 보호된 유도체 25mg(0.011mmol)을 실온에서 60% 농도의 TFA 5ml중에 용해시킨다. 90분후에 완전히 제거된다. 유리 라이실-액타가르딘을 상기 기술한 바와 같이 예비 HPLC 칼럼(10mm x 250mm, LiChrospherR)상에서 동일 농도 구배를 사용하여 정제한다. 정제된 물질을 동결 건조하여 Lys(O)-액타가르딘 14mg(0.007mmol)을 수득한다. 최종 산물의 분자량은 질량 스펙트럼으로 조사한다. 이는 실험식 C87H136O25N22S4에 상응하는 (M+H)+:2019이다.
실시예 9: Ile(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 189mg(0.1mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Ile-O-N-하이드록시숙신이미드 에스테르와 반응시킨다. Boc-Ile(O)-액타가르딘 210mg을 수득한다. Boc 보호 그룹을 제거하고 최종 정제하여 Ile(O)-액타가르딘 84mmg(0.042mmol)을 수득한다. 질량 스펙트럼에 의해 결정된 분자량은 실험식 C87H135O25N21S4에 상응하는 (M+H)+:2004이다.
실시예 10: N-α-아미노부티릴-액타가르딘[Abu(O)-액타가르딘]의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 파라-니트로페닐 N-Boc-α-아미노부티레이트 16.3mg(0.05mmol)과 반응시킨다. 9일후에 N-Boc-Abu(O)-액타가르딘 54mg을 수득하고 보호 그룹을 제거한 후에 N-α-아미노부티릴-액타가르딘 19mg(0.01mmol)을 수득한다. 분자 피크(M+H)+:1976, 실험식 C85H131O25N21S4에 상응함.
실시예 11: Gln(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같은 Boc-글루타민 파라니트로페닐 에스테르 16.4mg(0.05mmol)과 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한후에 Gln(O)-액타가르딘 38mg(0.019mmol)을 수득한다.
분자 피크 (M+H)+:2019, 실험식 C86H132O26N22S4에 상응함.
실시예 12: Phe(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Phe-O-N-하이드록시숙신이미드 에스테르 15.6mg(0.05mmol)와 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 Phe(O)-액타가르딘 26mmg(0.013mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 2038, 실험식 C90H133O25N21S4과 상응함.
실시예 13: Phe-Ala(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-Phe-Ala-O-N-하이드록시숙신이미드 에스테르 21.7mg(0.05mmol)와 3시간동안 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 Phe-Ala(O)-액타가르딘 37mg(0.018mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 2109, 실험식 C93H138O26N22S4과 상응함.
실시예 14
D-Ala(O)-액타가르딘의 제조
액타가르딘 94.5mg(0.05mmol)을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 Boc-D-Ala-O-N-하이드록시숙신이미드 에스테르 14.5mg(0.05mmol)와 24시간동안 반응시킨다. 보호 그룹을 제거한 후에 D-Ala(O)-액타가르딘 47mg(0.024mmol)을 수득한다.
분자 피크(M+H)+: 1961, 실험식 C84H129O25N21S4과 상응함.
표 4 내지 6은 액타가르딘(Acta) 및 본 발명에 따른 화합물의 시험관내 항세균 활성(MIC 값[㎍/ml])을 보여준다.
| 배양시간24h | Acta | Ala-Acta | Ile-Acta | Gln-Acta | Phe-Acta | Phe-Ala-Acta | Lys-Acta | Abu-Acta |
| 에스 아우레우스 SG511 | 20 | 5 | 1.2 | 20 | 0.6 | 5 | 1.2 | 1.2 |
| 에스 아우레우스 SG511 +10% 혈청 | 40 | 20 | 2.5 | 40 | 5 | 10 | 2.5 | 10 |
| 에스 아우레우스 Exp54146 | >40 | 40 | 2.5 | >40 | 5 | 20 | 10 | 20 |
| 에스 피오겐스 A561 | >40 | <=0.04 | <=0.04 | 5 | >40 | >40 | <=0.04 | >40 |
| 이 패슘 M78L | 10 | 5 | 5 | 10 | >40 | 10 | 5 | >40 |
| 이 콜리 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 배양시간24h | Acta | Boc-Ala-Acta | Boc-Ile-Acta | Boc-Gln-Acta | Boc-Phe-Acta | Boc-Phe-Ala-Acta | Boc-Lys-Acta | Boc-Abu-Acta |
| 에스 아우레우스 SG511 | 20 | 10 | 20 | 40 | 1.2 | 5 | 2.5 | 5 |
| 에스 아우레우스 SG511 +10% 혈청 | 40 | 40 | 40 | >40 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 에스 아우레우스 Exp54146 | >40 | 40 | >40 | >40 | 5 | 10 | 10 | >40 |
| 에스 피오겐스 A561 | >40 | 0.150 | >40 | 0.3 | <=0.04 | >40 | <=0.04 | >40 |
| 이 패슘 M78L | >40 | 20 | >40 | 40 | 5 | >40 | 10 | >40 |
| 이 콜리 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 배양 시간18 h | Ala-Acta | Ile-Acta | Boc-Phe-Acta | Lys-Acta | Boc-Lys-Acta |
| 에스 아우레우스 011HT3 | 20 | 2.5 | 5 | 10 | 10 |
| 에스 아우레우스 011HT3+10% 혈청 | 20 | 2.5 | 10 | 10 | 20 |
| 에스 아우레우스 011HT3+50% 혈청 | 40 | 5 | 40 | 10 | 40 |
| 에스 아우레우스 011HT18 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 에스 에피더미디스 012GO20 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 에스 아우레우스 011HT1 | 1.1 | 1.2 | 10 | 0.6 | 10 |
| 에스 아우레우스 011DU5 | 40 | 10 | 40 | 10 | 40 |
| 에스 아우레우스 011CB20 | >40 | 40 | >40 | >40 | - |
| 에스 아우레우스 0121064 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 에스 에피더미디스 012GO42 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 스타필로코커스 코규란스(Staph.coag)negative 012HT5 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 에스 피오겐스 02A1SJ1 | <=0.04 | <=0.04 | 0.08 | <=0.04 | 0.08 |
| 에스 피오겐스 02A1UC1 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 |
| 에스 피오겐스 02A1FI6 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 | <=0.04 |
| 스트렙토 그르(Strepto gr.) G 02G0CB2 | 20 | 10 | 2.5 | 5 | 2.5 |
| 에스. 뉴모니애(S.pneumoniae) 030BI2 | 2.5 | 1.2 | 1.2 | 2.5 | 1.2 |
| 에스 밀레리(S. milleri) 02milGR12 | 40 | >40 | 40 | 40 | 5 |
| 에스 미티스 02mitGR16 | 20 | 10 | 20 | 10 | 5 |
| 이 패칼리스(E.faecalis) 02D2HM9 | >40 | 40 | 40 | >40 | >40 |
| 이 패칼리스 02D2UC5 | 20 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이 패칼리스 02D2DU18 | 5 | 5 | 10 | 5 | 10 |
| 이 패칼리스 02D2HT10 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
본 발명의 랜티바이오틱은 고도의 내독성을 나타내며 항세균 활성이 높고 교차 내성을 갖는 감염 세균에 대해 효과적이다.
Claims (16)
- 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.화학식 1상기식에서,R은 아미노산의 라디칼이다.
- 제1항에 있어서, R이 천연 아미노산의 라디칼인 화학식 1의 화합물.
- 제2항에 있어서, 아미노산이 Ala, Ile, Lys, Phe 또는 Val인 화학식 1의 화합물.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 Ala인 화학식 1의 화합물.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 아미노산의 아미노 질소가 제거될 수 있는 보호 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물.
- 배양 배지중에서 화합물 AlaO-액타가르딘이 배양액에 축적될때까지 액티노플레인즈 리구리애(Actinoplanes liguriae), DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스(Actinoplanes garbadiensis), DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 발효시킴에 이어서 화합물을 분리하여 수득될 수 있는 실험식 C84H129N21O25S4(AlaO-액타가르딘)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
- 배양 배지중에서 화합물 AlaO-액타가르딘이 배양액에 축적될때까지 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체중 하나를 발효시킴에 이어서 화합물을 분리하고 이를 화학적 유도체로 전환시킴으로써 수득될 수 있는 실험식 C84H129N21O25S4(AlaO-액타가르딘)의 화합물로부터 유도된 화학적 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
- 액타가르딘을 아미노산과 반응시키고, 경우에 따라 이를 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
- 배양 배지중에서 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체중 하나를 발효시키고, 화학식 1의 화합물을 분리하고, 경우에 따라 이를 이의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 액티노플레인즈 리구리애, DSM 11797 또는 액티노플레인즈 가르바디엔시스, DSM 11796 또는 이의 변이체 및/또는 돌연변이체를 탄소원, 질소원 및 통상적인 무기염 및 미량원소를 함유하는 배양 배지중에서 호기적 조건하에 발효시키는 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 탄소원으로서 0.5 내지 5%의 만니톨 및 0.5 내지 5%의 콩가루를 함유하는 영양 배지중에서 발효시키는 방법.
- 제9항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 온도 20 내지 35℃ 및 pH 4 내지 10에서 호기적 조건하에 발효시키는 방법.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 세균 감염 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 생리학적으로 허용되는 부형제 하나 이상 및, 경우에 따라 적합한 보조제를 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 생리학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 적합한 투여 형태로 제형화함을 포함하는, 제15항에 따른 약제의 제조 방법.
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