JP3636372B2 - メスナ注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬 - Google Patents

メスナ注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬 Download PDF

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、メスナ（Ｍｅｓｎａ）注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
作用物質メスナの化学名は２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（式Ｉ）である。
【０００３】
【化１】
Figure 0003636372
【０００４】
メスナは、たとえばイホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄ）を用いる腫瘍疾病の治療の際に尿排出器官を保護する。さらに、メスナは久しい以前から粘液溶解剤として使用される。
【０００５】
メスナは、特有臭のある白色の吸湿性粉末である。この物質は、酸化に強く敏感で、殊に湿潤雰囲気中で酸素と接触すると急速にジメスナに変換する（式ＩＩ）。
【０００６】
【化２】
Figure 0003636372
【０００７】
メスナは、従来経口的、非経口的及び吸入的に適用される。使用されたすべての投与形は、アンプル形または飲用アンプル形で提供される液体調剤である。メスナは酸化に非常に敏感で、酸素の存在で難再吸収性のジメンサ（Ｄｉｍｅｎｓａ）に反応するので、水溶液は酸素に対して保護されていなければならない。この目的のために、溶液はガラスアンプル中に溶封される。非経口的適用のための溶液は、メスナ１０％を含有する２ｍｌ、４ｍｌおよび１０ｍｌでアンプル入りで提供される。
【０００８】
メスナは、イフオスファミドを用いる治療の際の尿毒現象をさけるために使用される。
【０００９】
メスナは、一般にイフオスファミドと同時にならびに４時間後および８時間後にそれぞれイフオスファミド用量の２０％に一致する用量で、静脈内注射で適用される。イフオスファミド用量は、体表面積１ｍ2あたり１ｇないし８ｇであってもよい。従って、相当するメスナ用量は非常に広いスペクトル内にある。従って、各任意量の注射液を取出すことができ、アンプルを破折した際に生じるロスが記録されない多用量容器を求める願望が提出された。さらに、これらの注射びんは大容積の溶液を含有すべきである。
【００１０】
微生物による汚染に対し保護するために、ＤＡＢ９により多用量容器を保存しなければならない。アンプルに充填された注射液は非常に安定である。従って、この調合が引き継がれ、たんに非経口的に適用される水性系に対し世界的に使用される保存剤、即ちベンジルアルコールが添加された。この溶液のｐＨ値は、カセイソーダで６．５〜８．５に調節される。さらに、この溶液は、メスナが重金属イオンと着色した錯塩を形成するので、錯生成剤を含有する。
【００１１】
しかし、安定性貯蔵は、これらの溶液が部分的に不安定であることを示した。分解生成物は、ベンズアルデヒドとメスナのアセタールと確認された（式ＩＩＩ）
【００１２】
【化３】
Figure 0003636372
【００１３】
ベンズアルデヒドは、式では、使用した保存剤ベンジルアルコールの酸化によって生成する。
【００１４】
【発明の構成】
ところで意外にも、この分解生成物はたんにｐＨ値＜７．５で生成し、７．５〜８．５のｐＨ調節の場合には生成しないことが判明した。
【００１５】
従って、本発明は、メスナ１部に対して、錯生成剤Ｎａ ＥＤＴＡ
たとえば０．００００２〜２．０重量部
とくに ０．０００１〜１．０重量部
殊に ０．０００２〜０．７重量部およびｐＨ調節のための水酸化ナトリウムたとえば０．０００２〜２．０重量部
とくに ０．０００３〜１．７重量部
殊に ０．０００４〜１．４重量部および保存剤としてベンジルアルコールたとえば０．００１〜３０．０重量部
とくに ０．０１〜２０．０重量部
殊に ０．０１８〜１２．０重量部を含有する注射液に関する。
【００１６】
かかる注射液中でのメスナの重量は、一般に１ｍｇ／ｍｌ〜５４０ｍｇ／ｍｌである。注射液は直接に静脈内に適用するかまたは注入液としてまたは注入剤に対する添加剤としての濃縮物として構想することができる。
【００１７】
相応する体積は０．５ｍｌと１００ｍｌの間にある。溶剤としては注射の目的には水が使用される。
【００１８】
上述した補助剤のほかに、次のものも使用することができる：
錯生成剤：たとえばエデチン酸、クエン酸、酒石酸のカルシウム二ナトリウム塩、またはオルトリン酸の塩。
【００１９】
ｐＨ調節のためにはたとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモル（Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム、リン酸−水素カリウムが適当である。
【００２０】
保存剤：たとえば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、
ｍ−クレゾール、
有機水銀化合物、
クロロブタノール、第４アンモニウム化合物が適当である。
【００２１】
保存剤は、ベンジルアルコールと組合せて使用することができる。
【００２２】
溶液の製造のためには、必要な水量（酸素含有）の８０〜９０％、とくに８５％を装入し、撹拌および不断の窒素導通下に、エデチン酸ナトリウム、ベンジルアルコールおよびメスナを溶解する。完全に溶解した後、１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０のｐＨ値を調節する。この溶液を水（酸素含有）で最終体積に補充する。
【００２３】
こうして得た溶液を、これに常用の菌不透過フィルタを通して滅菌し、次いで注射剤用の相応する容器中へ充填する。この溶液は、濾過の間および濾過後、窒素を上置する。保存時間から注射器へ充填するまでは、溶液製造時間を含めて、５時間の時間を越えてはならない。
【００２４】
除菌のためには常用の菌不透過フィルタ、たとえば０．２μｍの孔径を有する常用の細菌フィルタが使用される。使用されるガラス容器は、あらかじめ普通に滅菌する。使用される注射用水は無菌で、発熱物質不含でなければならずかつドイツ国薬局方第１０版（１９９１年）の要件を満足しなければならない。注射器としては有利には第ＩＩ加水分解クラス（たとえば１０Ｒ、３０Ｒ、５０Ｈ）の細管ガラスないしは溶融色ガラスからなるものが使用される（これにはドイツ国薬局方第１０版、１９９１年発行、ＶＩ．２．１．およびＤＩＮ規格５８３６６パート１およびパート５参照）。
【００２５】
さらに、注射器ならびにゴム栓およびツバ付キャップのような他の補助材料は、ＤＩＮ規格５８３６６、パート２およびパート３ならびに５８３６７、パート１の要件を満足すべきである。
【００２６】
それぞれの容器中の溶液量は、容器あたり４ｍｌ−１００ｍｌ、とくに１０ｍｌ〜７５ｍｌ、殊に４０ｍｌ〜６０ｍｌの間である。ガラス容器あたりのメスナの量はたとえば４ｍｇ〜５０ｇ、とくに１ｇ〜７．５ｇ、殊に４ｇ〜６ｇである。
【００２７】
無菌条件下での溶液の充填後、ビンを酸素を追出すために窒素を導通し、注射栓で密封する。充填した注射びんは蒸気滅菌器中で滅菌する。
【００２８】
【実施例】
【００２９】
【外１】
Figure 0003636372
【００３０】
溶液の製造
適当な容器中に注射用水量（酸素含有）８５％を装入し、撹拌および不断の窒素導通下に、相応量のエデチン酸ナトリウム、ベンジルアルコールおよびメスナを溶解する。１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０のｐＨ値を調節し、注射用水（酸素含有）で最終体積に補充する。
【００３１】
注射用水は２０℃で酸素最大１．５ｐｐｍを含有していてもよい。中間工程制御として、ｐＨ値、密度および屈折率(ｎ20 D１．３４〜１．３６)を測定する。
【００３２】
溶液の滅菌はメンブレンフィルタ０．２μｍでの濾過によって行なわれる。溶液は濾過の間および濾過の後、窒素を上置する。常用の菌不透過フィルタとしては、たとえばサルトリウム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）ＳＭ１１１０７またはＳＭ１１３０７またはパル（Ｐａｌｌ）フィルタＮＲＰが使用される。溶液は充填するまでは、粒状物や細菌による汚染をさけて保存される。室温（２０°〜２２℃）での貯蔵は、４時間を越えてはならない。除菌濾過のためには、除菌フィルタを保護するために、付加的に常用の予備フィルタ（たとえばＳａｒｔｏｒｉｕｓ ＳＭ１３４００またはＰａｌｌ ＬＰＡ）を使用することができる。
【００３３】
注射びんの洗浄
容器として、注射びんＤＩＮ５０Ｈ／ＩＩ、無色５０ｍｌを使用する。該容器を水（温および冷）および空気で洗浄する。全洗浄剤は濾過によって浮遊物を除去する。空気からの粒子による再汚染をさけるために、びんを熱風により乾燥し、滅菌する（不連続的に１８０℃、２時間、連続的に３５０℃で１０分）。
【００３４】
注射びんを密閉するゴム栓（たとえばゴム栓Ｈｅｌｖｏｅｔ ＦＭ１５７／１灰色）の洗浄は、脱イオン水およびたとえばイオン界面活性剤およびリン酸エステルの水溶液からなる洗浄剤（たとえばフライブルグ在Ｈｕｂｅｒ社のＭＢ７０）を使用して行なわれる。
【００３５】
洗浄した栓は、注射用水および濾過した脱イオン水の使用下に繊維および糸くず不含に洗浄する。次いで、こうして洗浄した栓を空気で滅菌する。
【００３６】
こうして洗浄し、滅菌した注射びんは、無菌状態で、空気中の酸素を追出すため窒素を導通し、メスナ溶液５２ｍｌを充填し、後ガス処理する。最後に、栓を装着し、ツバ付キャップで保護する。内容物の後秤量により充填体積を統計的に監視する。予定充填量５２ｍｌ＝５４．６ｇである。さらに、注射びんの頭部空間中の残存酸素含量を監視する。
【００３７】
充填した注射びんを、蒸気滅菌器中で滅菌する（少なくとも１２０℃／２０分）。
【００３８】
注射びんを、密閉欠陥、外部欠陥、清澄性および粒状不純物につき制御する。
【００３９】
例 ２
注射液に対する添加剤として５０％の濃縮物（Ｇ／Ｖ）５０ｍｌを有する注射びん
組成：
メスナ ２５．０００ｇ
ベンジルアルコール ０．５２０ｇ
Ｎａ ＥＤＴＡ ０．０１２５ｇ
水酸化ナトリウム ０．０５〜０．３５ｇ
注射用水 ５０．０００ｍｌ＝６１．０ｇ添加
濃縮物の密度は１．２２ｇ／ｍｌ（２０℃）である。溶液の製造および除菌濾過、びんおよびゴム栓の洗浄および滅菌、びんの充填、密閉および最終滅菌は例１に応じて行なう。

Claims (1)

  1. ｐＨ値が７．５〜８．５に調整されることを特徴とする、保存剤としてベンジルアルコールが添加されたメスナ注射液。
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