HU217123B - Eljárás javított stabilitású Mesna injekciós oldatok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás Oxazaphősphőrin-kezelés őkőzta űrőtőxikűsmellékhatásők elkerülésére szőlgáló Mesna injekciós őldatelőállítására. A találmány szerinti eljárás sőrán a Mesna-őldat pH-játlúgős anyagők hőzzáadásával 7,5- nél magasabb, előnyösen 7,5–8,5értékre állítják be. A találmány kiterjed a gyógyszerkészítéselőállítási eljárására is, melynek sőrán 7,5-nél magasabb, előnyösen7,5–8,5 pH-értékű Mesna injekciós őldatőt állítanak elő, sterilreszűrik és injekciós üvegcsékbe letöltik. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás javított stabilitású Mesna injekciós oldatok előállítására.

A Mesna nevű hatóanyag kémiai neve nátrium-2merkapto-etánszulfonát:

HS-CH₂-CH₂-SO₃Na (I képletű vegyület).

NaSO₃-CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CH₂Ismert az i. v. alkalmazható Uromitexan elnevezésű injekciós oldat, melynek összetétele: 100 mg Mesna és segédanyagként 0,25 mg edetinsav-dinátriumsó · 2H₂O („Rote Liste” 1991, 12.026 sorszám alatt, Uromitexan).

A Mesnát eddig orálisan, parenterálisan és belélegeztetés útján alkalmazták. A használt összes adagolási formánál folyékony készítményekről van szó, amelyek ampullákban vagy iható ampullákban vannak. Minthogy a Mesna oxidáció iránt nagyon érzékeny és oxigén jelenlétében a nehezen felszívódó Dimesnává alakul át, a vizes oldatot védeni kell az oxigéntől. Ezért az oldatot tartalmazó ampullát légmentesen leforrasztják. A parenterális alkalmazásra szolgáló oldatot 10% Mesnát tartalmazó 2 ml-es, 4 ml-es és 10 ml-es ampullákban hozzák forgalomba.

A Mesna Ifosamid-kezelés okozta vizeletmérgezési jelenségek visszaszorítására használatos. A Mesnát általában az Ifosamiddal egy időben, valamint 4 és 8 óra múlva intravénásán alkalmazzák az Ifosamid-dózis 20%-ának megfelelő adagban. Az Ifosamid-dózis általában 1-8 g/m² testfelület lehet, tehát a Mesna megfelelő dózistartománya igen széles. Ezért merült fel a több dózis befogadására alkalmas tartályok iránti igény, amelyekből bármely tetszőleges mennyiségű injekciós oldat kivehető, és nem jön létre a feltört ampulláknál szokásos veszteség. Ezenfelül ezeket az injekciós üvegeket nagyobb térfogatú oldat befogadására kell alkalmassá tenni.

A mikrobiológiai szennyezés elleni védelem céljából ezeket a többdózisú tartóedényeket a 9. Német Gyógyszerkönyvnek megfelelően konzerválni kell. Az ampullákba kitöltött injekciós oldatok nagyon stabilak. Ezért átvettük ezt a receptorát, és csupán tartósítószert, jelesen benzil-alkoholt adunk hozzá, amelyet parenterálisan alkalmazott vizes rendszereknél világszerte használnak. Az oldat pH-ját nátronlúggal 6,5-8,5 értékre állítjuk be. Ezenfelül az oldat komplexképző vegyületet is tartalmaz, minthogy a Mesna nehézfémionokkal színes komplexeket képez.

A stabilitási vizsgálat mégis azt mutatta, hogy tárolás során ezek az oldatok részlegesen lebomlanak. A bomlásterméket a Mesna benzaldehiddel képezett acetáljaként azonosítottuk (III képletű vegyület). A benzaldehid a készítményben tartósítószerként használt benzil-alkohol oxidációjából származik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ez a bomlástermék csak pH 7,5 alatt jön létre, és 7,5-8,5 pH-értékre történő beállítás esetében nem keletkezik.

Ezért a találmány olyan injekciós oldatra vonatkozik, amely 1 rész Mesnára számítva

A Mesna megvédi például a húgyvezető szerveket daganatos betegségek Ifosamid-terápiája során. Ezenfelül a Mesna régóta használatos nyálkaoldó szer.

A Mesna jellemző szagú, fehér, higroszkópos por. Oxidációra igen érzékeny és oxigénnel érintkezve - különösen nedves atmoszférában - gyorsan Dimesnává alakul át:

-Na (II képletű vegyület).

például 0,00002-2,0 tömegrész, előnyösen 0,0001-1,0 tömegrész, különösen 0,0002-0,7 tömegrész EDTA-Na₂-ot tartalmaz komplexképző vegyületként, és például 0,0002-2,0 tömegrész, előnyösen 0,0003-1,7 tömegrész, különösen 0,0004-1,4 tömegrész nátrium-hidroxidot a pH beállításához, és például 0,001-30,0 tömegrész, előnyösen 0,01-20,0 tömegrész, különösen 0,018-12,0 tömegrész benzil-alkoholt konzerválószerként.

Az ilyen injekciós oldatban a Mesna tömege általában 1 -540 mg/ml. Az oldatok közvetlenül intravénásán alkalmazhatók vagy infúziós oldatokként vagy koncentrátumokként infúziók adalékává dolgozhatók fel.

A megfelelő térfogatok 0,5-100 ml közé esnek. Injekciózáshoz oldószerként vizet használunk.

A fenti segédanyagok mellett a következő anyagok is alkalmazhatók:

Komplexképző szer: például edetinsav, citromsav, borkősav kalcium-dinátriumsója vagy ortofoszforsavsók.

A pH beállításához például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, trometamol, nátrium-acetát, trinátrium-citrát, nátrium-monohidrogén-foszfát alkalmas.

Tartósítószer: például p-hidroxi-benzoesav-észter, mkrezol, szerves higany vegyületek, klórbutanol, kvatemer ammóniumvegyületek.

A tartósítószerek benzil-alkohollal kombinálva is használhatók.

Az oldat előállításakor a szükséges (oxigénszegény) vízmennyiség 80-90%-át, előnyösen 85%-át kitöltjük, és keverés és folyamatos nitrogéngáz-bevezetés közben nátrium-edetátot, benzil-alkoholt és Mesnát oldunk fel benne. Teljes oldódás után 10 n NaOH-oldat hozzáadása útján a pH-t 8,0-ra állítjuk be. Az oldatot (oxigénszegény) vízzel a végtérfogatig egészítjük ki.

A kapott oldatot szokásos, csíramentesítő szűrőn átszűrve sterilizáljuk, majd injekciós oldatok számára alkalmas megfelelő tartályba töltjük. Szűrés közben és után az oldat fölé nitrogéngázt rétegzünk. A kitöltésig eltelt tárolási idő - beleértve az oldat előállítási idejét nem haladhatja meg az 5 órát.

Sterilezéshez szokásos csíramentesítő szűrőt, például 0,2 μιη pórusméretű baktériumszűrőt használunk. A használt üvegedényeket előzetesen szokásos módon sterilezzük. Az injekciókészítéshez használt víz steril és

HU 217 123 Β pirogénmentes legyen, és meg kell felelnie a 10. Német Gyógyszerkönyv (1991. kiadás) követelményeinek. Injekciós edényként célszerűen üvegcsőből, illetve II. hidrolitikus osztályba tartozó hutaüvegből (például 10R, 30R, 50H) készült üvegeket használunk (lásd 10. Német Gyógyszerkönyv, 1991. kiadás, VI. 2. 1. és az 58366. DIN-szabvány 1. és 5. rész).

Ezenfelül az injekciós edényeknek, valamint a további segédanyagoknak, mint gumidugóknak és karimazáróknak meg kell felelniük az 58366. DIN-szabvány 2. és 3. része, valamint az 58367. szabvány 1. része követelményeinek.

A mindenkori tartályok oldatmennyisége 4-100 ml, előnyösen 10-75 ml, különösen 40-60 ml. Az edényenkénti Mesna-mennyiség például 4 mg-50 g, előnyösen 1-7,5 g, különösen 4-6 g lehet.

Az oldat fertőzésmentes körülmények között történő kitöltése után az üvegekben lévő oxigént nitrogéngázzal szorítjuk ki, és az üvegeket injekciós dugóval lezárjuk. A megtöltött injekciós üvegeket gőzsterilizátorban csíramentesítjük.

A találmányt a következő példák szemléltetik.

1. példa ml 10% Mesna injekciós oldatot tartalmazó injekciós üveg

Összetétel:

Mesna (INN) 5000,0 mg

Benzil-alkohol 520,0 mg

Nátrium-edetát 12,5 mg

Nátrium-hidroxid 10,0-70,0 mg¹²

Injekciókészítéshez használatos víz 50,0 ml = 52,5 g ¹ A pH-crték beállítására szolgál, és ezért változó mennyiségű.

² 10 n NaOH-oldat formájában használva, 25-175 -10 ³ ml³.

³ Nagyobb vagy kisebb térfogat bevitelét injekciókészítéshez használatos vízzel egyenlítjük ki.

Az oldat sűrűsége 1,05 g/ml.

Az oldat előállítása

Alkalmas edénybe kitöltjük az injekció (oxigénszegény) vízmennyiségének 85%-át, és keverés és folytonos N₂-gáz átáramoltatás közben feloldjuk benne a megfelelő mennyiségű nátrium-edetátot, benzil-alkoholt és Mesnát. 10 n NaOH-oldat hozzáadása útján a pH-t 8,0-ra állítjuk be, és injekciókészítéshez használatos (oxigénszegény) vízzel a végtérfogatig töltjük fel.

Az injekciókészítéshez használatos víz legfeljebb 1,5 ppm oxigént tartalmazhat 20 °C-on. Az oldat előállítását a pH-érték, sűrűség és törésmutató (nj“= 1,34-1,36) mérése útján ellenőrizzük.

Szűrés közben és után az oldat fölé nitrogéngázt rétegzünk. Szokásosan használt csírátlanító szűrő például a Sartorius SM 11107 vagy SM 11307 vagy a Pali Filter NRP. Az oldatot kitöltésig a részecske- vagy baktériumfertőzés elkerüléséhez szükséges körülmények között tartjuk. Szobahőmérsékleten (20-22 °C) a tárolás nem haladhatja meg a 4 órát. Steril szűréshez további szokásos előszűrők is használhatók (például Sartorius SM 13400 vagy Pali LPA) a steril szűrő védése céljából.

Az injekciós üvegek tisztítása

Tartóedényként DIN 50H/II szabvány szerinti színtelen, 50 ml űrtartalmú üvegeket használunk. Az üvegeket melegen és hidegen ásványi anyagoktól mentes vízzel és levegővel öblítjük ki. Minden tisztítóközeget szűréssel szabadítunk meg a lebegő anyagoktól. A levegőből származó részecskékkel való újraszennyeződés elkerülése közben az üvegeket forró levegővel szárítjuk és sterilezzük (szakaszosan 180 °C-on 2 órán át, folyamatosan 350 °C-on 10 percen át).

Az injekciós üvegek lezárására használt gumidugók (például Helvoet FM 157/1, szürke) tisztításához ásványi anyagoktól mentesített vizet és például nem ionogén tenzidek és foszforsav-észterek vizes oldatát tartalmazó tisztítószert használunk (például MB 70, Huber cég, Freiburg).

A megtisztított dugókat injekciókészítéshez használatos vízzel vagy átszűrt, ásványi anyagoktól mentesített vízzel rost- és szálmentesre öblítjük. A megtisztított dugókat azután gőzzel sterilezzük.

A megtisztított és sterilezett injekciós üvegekből azután az oxigént nitrogéngáz segítségével, fertőzésmentes körülmények között kiszorítjuk, megtöltjük 52 ml Mesna-oldattal és nitrogéngázzal ismét átöblítjük. Végül behelyezzük a dugókat és karimazáróval rögzítjük őket. A tartalom utólagos lemérése útján a töltési térfogatot statisztikusan ellenőrizzük. Az előirányzott mennyiség 52 ml ξ 54,6 g. Ezenfelül ellenőrizzük az injekciós üveg fejrészében visszamaradt oxigéntartalmat. A megtöltött injekciós üvegeket gőzsterilizátorban csíramentesítjük (legalább 120 °C/20 perc).

Az injekciós üvegeket zárási hiba, külső hiba, áttetszőség és partikuláris szennyeződések szempontjából is ellenőrizzük.

2. példa

Infúziósoldat-adalékként 50 ml 50% koncentrátumot (tömeg/térfogat) tartalmazó injekciós üvegek

Összetétel:

Mesna 25,0 g

Benzil-alkohol 0,52 g

Na₂-EDTA 0,0125 g

Nátrium-hidroxid 0,05-0,35 g

Injekciókészítéshez használatos víz 50,0 ml-ig = 61,0 g.

A koncentrátum sűrűsége 1,22 g/ml 20 °C-on. Az oldat előállítása és steril szűrése, az üvegek, gumidugók tisztítása és sterilezése, a kitöltés, az üvegek lezárása és végső sterilezése az 1. példában leírtak szerint történik.

A találmány szerinti megoldásnak az az előnye, hogy a javított stabilitás következtében a Mesna-oldatok úgynevezett Multi Dose Containerbe, vagyis átszúrható dugóval rendelkező injekciós üvegcsékbe is tölthetők, miáltal ezekből a szükséges mennyiség többször is kivehető.

A 6,5 és 7,5-8,5 pH-értékű adagok közötti összehasonlító kísérletek azt igazolják, hogy utóbbiaknál kétéves, szobahőmérsékleten végzett tárolásnál sem volt bomlástermék kimutatható.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás Oxazaphosphorin-kezelés okozta urotoxikus mellékhatások elkerülésére szolgáló Mesna injekciós oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy a Mesna-oldat pH-ját lúgos anyagok hozzáadásával 7,5nél magasabb, előnyösen 7,5-8,5 értékre állítjuk be.
2. 2. Eljárás Oxazaphosphorin-mellékhatás elkerülésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 7,5-nél magasabb, előnyösen 7,5-8,5 pH-értékű Mesna injekciós oldatot állí5 tünk elő, sterilre szűrjük és injekciós üvegcsékbe letöltjük.