SI9300525A - Injection solution containing mesna - Google Patents

Description

Injekcijske raztopine Mesna

Opis

Kemično ime za snov Mesna je natrijev · 2 - merkaptoetansulfonat (formula I).

HS - CH₂ - GH₂ - SO₃Na formula I

Mesna ščiti na primer organe za odvajanje seča pri zdravljenju tumornih obolenj z ifosfamidom. Poleg tega se že dolgo časa uporablja kot mikolitik.

Mesna je bel higroskopski prašek značilnega vonja. Zelo hitro oksidira in se v stiku s kislino, posebno v vlažnem okolju, hitro pretvori v Dimesno (formula II).

NaSO₃-CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CH₂-SO₃Na formula II

Doslej so Mesno uporabljali oralno, parenteralno in z inhalacijo. Pri vseh teh oblikah jemanja zdravila gre za tekoče pripravke v ampulah ali v stekleničkah, iz katerih zdravilo popiješ.

Ker Mesna hitro oksidira in se v navzočnosti kisline pretvori v Dimesno, ki se težko vpija, je treba zdravilo, raztopljeno v vodi, zavarovati pred kislino. Zato hranimo raztopino v hermetično zaprtih steklenih ampulah.

Raztopina za parenteralno uporabo je v ampulah po 2 ml, 4 ml in 1 o ml in vsebuje 1o% Mesne.

Mesna se uporablja pri zdravljenju z ifosfamidom in preprečuje urotoksična obolenja.

Mesno uporabljamo intravenozno, največkrat istočasno z ifosfamidom na 4 ali 8 ur, vsakokrat v odmerku, ki ustreza 2o% odmerka ifostamida. Na površini telesa je lahko doza od 1 g/m² do 8 g/m² ifostamida. Temu ustrezni odmerki Mesne so zelo različni. Zato je bila potrebna posoda z več odmerki, iz katere bi lahko vzeli poljubno količino injekcijske raztopine in ne bi prišlo do izgub, do katerih prihaja pri načetih ampulah. Razen tega naj bi bile te injekcijske stekleničke večje, z večjo količino raztopine.

Zaradi zaščite pred okužbo z mikrobi mora biti posoda z enotami zaščitena v skladu z DAB 9. Injekcijska raztopina v ampulah je zelo stabilna. Zato so ta način shranjevanja ohranili, dodali pa so sredstvo za konzerviranje, benzilalkohol, ki ga tudi sicer po svetu dodajajo raztopinam z vodo, ki se uporabljajo parenteralno.

Vrednost pH te raztopine naravnamo s pomočjo natrijeve lužine na 6,5 - 8,5. Poleg tega vsebuje raztopina še sredstvo, ki razvršča elemente v skupine, ker tvori Mesna z ioni težkih kovin obarvane komplekse.

Pri ugotavljanju stabilnosti med shranjevanjem se je pokazalo, da je ta raztopina delno nestabilna.

Razkrojni produkt Mesne je acetal, ki je enak benzaldehidu (formula lil).

S -CH,

S - CH,

CH₂ ch₂

SO₃Na

SO₃Na formula III

Benzaldehid nastaja z oksidacijo konzervirnega sredstva benzilalkohola.

Z velikim presenečenjem pa so ugotovili, da nastaja ta razkrojni produkt le pri vrednostih pH < 7,5, pri pH vrednosti 7,5 - 8,5 pa se ne tvori več.

Izum zadeva torej injekcijsko raztopino, ki vsebuje v enem delu Mesne na primer o,oooo2 - 2,o dela teže prednostno o,ooo1 - 1,o del teže še posebej o,ooo2 - o,7 dela teže NaEDTA kot kompleksirno sredstvo in na primer o,ooo2 - 2,o deleža pri teži prednostno o,ooo3 -1,7 deleža pri teži še posebej o,ooo4 -1,4 deleža pri teži natrijev hidroksid za uravnavo pH in na primer o,oo1 - 3o,o deležev pri teži prednostno o,o1 - 2o,o deležev pri teži še posebej o,o18 - 12,o deležev pri teži benzilalkohol kot konzervirno sredstvo.

Teža Mesne v taki injekcijski raztopini je na splošno 1 mg na ml do 54o mg/ml. Raztopino uporabljamo neposredno intravenozno ali kot infuzijsko raztopino ali kot koncentrat za dodatek k infuzijam.

Volumen se giblje med o,5 ml in 1oo ml. Kot topilo se uporablja injekcijska voda.

Poleg omenjenih pomožnih snovi se uporablja še:

kompleksirno sredstvo: na primer kalcij - dinatrijeva sol edetinska kislina, citronska kislina, vinska kislina ali soli ortofosforne kisline.

Za odmero pH so primerna naslednja sredstva: natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, trometamol, natrijev acetat, trinatrijev citrat, natrijev monohidrogenfosfat, kalijev monohidrogenfosfat

Konzervirno sredstvo: na primer p - hidroksibenzojski kislinski ester m kresol organomerkuro spojine klorbutanol, kvartarne amonijeve spojine

Konzervirna sredstva lahko uporabljamo tudi v kombinaciji z benzilalkoholom.

Za pripravo raztopine se vzamemo 80 - 9o%, prednostno 85% potrebne količine vode (ki ima malo kisika), v kateri raztopimo ob mešanju in stalnem zaplinjevanju z dušikom natrijev edetat, benzilalkohol in Mesno. Ko se snovi popolnoma raztopijo, dodamo 1o N natrijeve lužine in odmerimo vrednost pH 8,o. Tej raztopini dodamo vodo (ki ima malo kisika), da dobimo končni volumen.

Tako raztopino steriliziramo tako, da jo prečistimo skozi filter, ki ne prepušča klic in ga rabimo posebej v te namene, nato pa odtočimo v posebne posode za injekcijske preparate. Med filtriranjem in po njem je raztopina prekrita z dušikom. Čas od priprave raztopine do trenutka, ko jo shranimo, ne sme biti daljši kot 5 ur.

Za sterilizacijo uporabljamo običajne filtre, ki ne prepuščajo klic, na primer običajne bakterijske filtre s porami velikosti o,2 um. Steklene posode predhodno očistimo na običajen način. Injekcijska voda, ki jo uporabljamo, mora biti sterilna, ne sme povzročati vročine in mora ustrezati zahtevam Nemške knjige o zdravilih, 1o. izdaja, 1991. Dobro je, če je injekcijska posoda izdelana iz stekla za cevi oz. iz metalurškega stekla II. hidroliznega razreda (npr. 1oR, 3oR, 5oH), glej Nemško knjigo o zdravilih, 1 o.izdaja, 1991, VI.2.1. in Predpisi DIN 58366, 1. in 5. del).

·»

Injekcijske posode in drugi pomožni materiali, kot so gumijasti zamaški in pokrovčki, morajo ustrezat zahtevam Predpisov DIN 58366, 2. in 3. del ter št. 58367, 1 .del.

Posodice z raztopino so različno velike in vsebujejo od 4 ml do 1oo ml raztopine, prednostno od 1 o ml do 75 ml, še posebej od 4o ml do 6o ml. V eni stekleni posodi je na primer 4 mg do 5o g Mesne, prednostno od 1 g do 7,5 g,· še posebej 4 g - 6 g.

Ko raztopino odtočimo pod aseptičnimi pogoji, zaplinimo stekleničke z dušikom, da izpodrinemo kisik in zapremo z injekcijskim zamaškom. Napolnjene injekcijske stekleničke steriliziramo v parnem sterilizatorju.

Izum ponazorujeta naslednja dva primera:

Primer 1

V injekcijski steklenički je 5o ml lo% injekcijske raztopine Mesna.

Sestava Mesna (INN) Benzilalkohol Natrijev edetat Natrijev hidroksid Injekcijska voda

5ooo,o mg 52o,o mg 12,5 mg

1o,o - 7o,o mg ¹⁾²¹ 5o,o ml = 52,5 g

1) Vrednost pH lahko naravnamo in zato tudi spreminjamo.

2) Uporabljamo natrijevo iužino 1o n 25 - 175 x 1o ³ ml ³¹

3) Manjšo ali večjo količino izravnamo z dodajanjem injekcijske vode.

Gostota raztopine je 1 ,o5 g/ml.

Priprava raztopine

V ustrezni posodi pripravimo 85% injekcijske vode (ki ima malo kisika). Ob stalnem zaplinjevanju z dušikom dodamo ustrezne količine natrijevega edetata, benzilalokohola in ·>

Mesne. Mešamo jih, da se v vodi raztopijo. Z dodajanjem natrijeve iužine 1o N naravnamo vrednost pH. na 8,o. Dolijemo injekcijsko vodo (z malo kisika) do končnega volumna. Injekcijska voda sme vsebovati največ 1,5 ppm kisika pri 2o °C. Za nadzor med postopkom je treba določiti vrednost pH, gostoto in izračunski indeks (n²⁰D 1,34 - 1,36).

Raztopino steriliziramo s filtriranjem skozi membranski filter o,2 um. Med filtriranjem in po njem dodajamo oz. zaplinjamo raztopino z dušikom. Običajno uporabljamo naslednje filtre, ki ne prepuščajo klic: Sartorius SM 11107 ali SM 11307 ati Palt NRP. Dokler raztopine ne odtočimo, pazimo, da se ne kontaminira s primesmi ali bakterijami. Pri temperaturi okolja (2o° - 22°C) je ne smemo hraniti dalj kot 4 ure. Za sterilno filtriranje lahko uporabimo tudi običajne predfiltre (npr. Sartorius SM 134oo ali Pall LPA), da z njimi zaščitimo sterilne filtre.

Čiščenje injekcijskih stekleničk

Uporabljamo 5o ml injekcijske brezbarvne stekleničke DIN 5oH/ll. Splaknemo jih z deminiralizirano vodo (izmenično s toplo in mrzlo). Vsa čistilna sredstva prefiltriramo, da v njih ni primesi.

Stekleničke osušimo z vročim zrakom in jih steriliziramo (diskontinuirano pri 18o°C 2 uri, kontinuirano pri 35o°C 1o minut) in pri tem pazimo, da ne pride do kontaminacije s primesmi iz zraka.

Gumijaste zamaške (npr. gumijsati zamašek Helvet FM 157/1, siv), s katerimi zapremo injekcijske stekleničke, očistimo z deminiralizirano vodo in čistilnim sredstvom iz neionogenskih tensidov in estrov fosforne kisline v vodni raztopini (npr. MB 7o, družba Huber, Freiburg).

Očiščene zamaške splaknemo z injekcijsko vodo ali s filtrirano, deminiralizirano vodo, da na jih ni vlaken ali puhka. Take zamaške steriliziramo v pari.

Očiščene in sterilizirane injekcijske stekleničke aseptično zaplinimo z dušikom, da iz zraka izrinemo kisik, jih napolnimo z raztopino Mesa in ponovno zaplinimo. Nato jih zapremo z zamaški oz. s pokrovčki z zavihanim robom. Vsebino ponovno stehtamo in statistično nadzorujemo napolnjen volumen. Želeni volumen: 52 ml = 54,6 g. Poleg tega nadzorujemo vsebnost preostalega kisika v glavi injekcijske stekleničke.

Napolnjene injekcijske stekleničke steriliziramo v parnem sterilizatorju (minimalno 12o°/2o minut).

Nato še pregledamo, ali so injekcijske stekleničke dobro zaprte, ali imajo zunanje napake, ali je raztopina bistra in brez primesi ali nečistoč.

Primer 2

Injekcijska steklenička, v kateri je 5o ml 5o% - nega koncentrata (teža/volumen) kot dodatek k infuzijskim raztopinam.

Sestava:

Mesna 25,ooo g

Benzilalkohol o,52o g

Na EDTA o,o125 g

Natrijev hidroksid o,o5 - 0,35 g

Injekcijska voda ad 5o,ooo ml = 61,o g

Gostota koncentrata je 1,22 g/ml 2o°C.

Izdelava raztopine, sterilno filtriranje, čiščenje in sterilizacija stekleničk ter gumijastoh zamaškov, polnjenje, zapiranje stekleničk in končna sterilizacija potekajo kot v Primeru I.

Claims (4)

Patentni zahtevki

1. Injekcijska raztopina Mesna, označena s tem, da je vrednost pH naravnana na več kot 7,5.

2. Postopek za pripravo injekcijske raztopine Mesna označen s tem, da naravnamo vrednost pH v raztopini Mesna z dodajanjem alkalnih substanc na več kot 7,5.

3. Uporaba injekcijske raztopina Mesna po zahtevku 1 za izdelovanje zdravila, ki preprečuje stranske urotoksične učinke pri zdravljenu z oksazafostorini.

4. Zdravilo proti stranskim učinkom oksazafosforinov, označeno s tem, da vsebuje injekcijsko raztopino Mesna z vrednostjo pH, ki je večja od 7,5.