FI111804B - Menetelmä mesna-injektioliuoksen valmistamiseksi - Google Patents

Description

111804

Menetelmä mesna-injektioliuoksen valmistamiseksi

Kemiallinen nimi vaikutusaine mesnalle on natrium- 2-merkaptoetaanisulfonaatti. (Kaava I) 5 HS -CH2-CH2-S03Na (I)

Mesna suojaa esimerkiksi virtsaa johtavia elimiä hoidettaessa kasvainsairauksia ifosfamidilla. Mesnaa on jo 10 kauan aikaa käytetty limaa irrottavana aineena.

Mesna on valkoista, hygroskooppista jauhetta, jolla on tunnusomainen haju. Aine on erittäin herkkä hapettumiselle ja muuttuu hapen kanssa kosketukseen joutuessaan, erityisesti kosteassa atmosfäärissä nopeasti dimesnaksi. 15 (Kaava II)

NaS03-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-S03Na (II)

Mesnaa on tähän asti annettu oraalisesti, parente-20 raalisesti tai inhalatiivisesti. Kaikissa käytetyissä lääk-keenantomuodoissa on kysymys nestemäisistä valmisteista, joita tarjotaan ampulli- tai juoma-ampul 1 imuodossa. Koska ,;t mesna on erittäin herkkä haihtumiselle ja hapen läsnä ol- lessa reagoi vaikeasti resorboituvaksi dimensaksi, niin veli” 25 siliuos täytyy suojata hapelta. Tätä tarkoitusta varten • i » • ·’ säilytetään liuosta kiinnihitsatuissa lasiampulleissa.

• · · '·' ' Parenteraaliseen käyttöön tarkoitettua liuosta on 2 ml:n, 4 ml:n ja 10 ml:n ampulleissa, jotka sisältävät 10 % mes- | naa. Mesnaa käytetään urotoksisten ilmiöiden välttämiseksi 3 0 käytettäessä hoitoaineena ilosfamidia.

Mesnaa annetaan suonensisäisesti yleensä samana!- V.,' kaisesti ifosfamidin kanssa samoin kuin 4 ja 8 tunnin jäi- * · keen kulloinkin yhtenä annoksena, joka vastaa 20 % ifosfa-V : midi-annoksesta. Ifosfamidi-annos voi olla välillä 1 g/m2 - 35 8 g/m2 kehon pinnasta. Vastaavat mesna-annokset ovat tämän vuoksi varsin laajassa spektrissä. Tämän vuoksi esitettiin 2 111804 toivon mukaan useita annoksia sisältäviä säiliöitä, joista voidaan ottaa jokainen haluttu määrä injektioliuosta eikä tällöin tapahdu lainkaan niitä häviöitä, joita syntyy käytettäessä katkaistuja ampulleja. Nämä injektiopullot sisäl-5 täisivät lisäksi suuremman tilavuuden liuosta.

Suojaksi mikrobien aiheuttamaa kontaminaatiota vastaan täytyy useita annoksia sisältävät astiat säilöä DAB 9:n mukaan. Ampulleihin täytetty injektioliuos on hyvin stabiili. Sen vuoksi omaksuttiin tämä ohje ja joukkoon li-10 sättiin ainoastaan säilöntäainetta, nimittäin bentsyylial-koholia, jota käytetään maailmanlaajuisesti vesipitoisiin järjestelmiin, joita annetaan parenteraalisesti. Tämän liuoksen pH-arvo säädetään natriumhydroksidilla välille 6,5 - 8,5. Liuos sisältää lisäksi kompleksinmuodostajaa, koska 15 mesna muodostaa raskasmetalli-ionien kanssa värillisiä komplekseja.

Varastointistabiliteettia silmällä pitäen osoittautui kuitenkin, että nämä liuokset olivat osittain epästabiileja. Hajoamistuote identifioitiin mesnan asetaaliksi 20 bentsaldehydin kanssa (kaava III) \ >-ch (III) '-' \ S-CH2-CH2-S03Na 25 • · ·

Bentsaldehydiä syntyy valmistuksessa käytetyn säi- • · · *·’ ’ löntäaineen bentsyylialkoholin hapettumisen vuoksi.

Yllättäen keksittiin nyt, että tätä hajoamistuotet- ; '.· ta syntyy ainoastaan pH-arvoissa, jotka ovat < 7,5 eikä si- • · « ί(ι>·' 3 0 tä muodostu pH-välillä 7,5 - 8,5.

, Keksintö koskee tällöin menetelmää mesna-injektioni liuoksen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, mitä I i T patenttivaatimuksessa esitetään. Injektioliuos laskettuna V : yhtä osaa kohti mesnaa, sisältää 3 111804 esimerkiksi 0,00002 - 2,0 paino-osaa edullisesti 0,0001 -1,0 paino-osaa erityisesti 0,0002 - 0,7 paino-osaa NaEDTAa kompleksinmuodostajana ja 5 esimerkiksi 0,0002 - 2,0 paino-osaa edullisesti 0,0003 -1,7 paino-osaa erityisesti 0,0004 - 1,4 paino-osaa natriumhydroksidia pH-arvon säätämiseksi ja esimerkiksi 0,001 - 30,0 paino-osaa 10 edullisesti 0,01 - 20,0 paino-osaa erityisesti 0,018 - 12,0 paino-osaa bentsyylialkoholia säilöntäaineena.

Mesnan painomäärä tällaisessa injektioliuoksessa on yleensä välillä 1 mg/ml - 540 mg/ml. Liuoksia voidaan antaa 15 suoraan suonensisäisesti tai infuusioliuoksina tai konsent-raatteina lisättäväksi lisäaineena infuusioihin.

Vastaavat tilavuudet ovat välillä 0,5 - 100 ml.

Liuottimena käytetään injektiotarkoitukseen soveltuvaa vettä .

20 Edellä mainittujen apuaineiden ohella voidaan käyt- tää myös seuraavia aineita:

Kompleksinmuodostaja: esimerkiksi edetiinihapon, * · sitruunahapon, viinihapon kalsium-dinatriumsuola tai orto- * fosforihapon suolat.

25 pH-arvon säätämiseksi soveltuvat esimerkiksi natri- # · · *ti·’ umhydroksidi, kaliumhydroksidi, trometamoli, natriumase- *·’ * taatti, trinatriumsitraatti, natriummonovetyfosfaatti, ka- liummonovetyfosfaatti.

• Säilöntäaine: esimerkiksi p-hydroksibentsoehapon 30 esteri, m-kresoli, orgaaniset elohopeayhdisteet, klooribu-, ,·. tanoli, kvartääriset ammoniumyhdisteet.

Säilöntäaineita voidaan käyttää myös yhdistelmänä bentsyylialkoholin kanssa.

*.· * Liuoksen valmistamiseksi pannaan astiaan 80 - 90 %, 35 edullisesti 85 % tarvittavasta (happiköyhästä) vesimäärästä ja siihen liuotetaan samalla hämmentäen ja jatkuvasti ty- 4 111804 peliä kaasuttaen natriumedetaattia, bentsyylialkoholia ja mesnaa. Liukenemisen tapahduttua täydellisesti säädetään pH arvoon 8,0 lisäämällä 10 N natriumhydroksidia. Tämä liuos täydennetään (happiköyhällä) vedellä lopputilavuuteen.

5 Näin saatu liuos steriloidaan suodattamalla tähän tarkoitukseen tavallisen, itiötiiviin suodattimen läpi ja sen jälkeen täytetään, injektiovalmistetta varten tarkoitettuun astiaan. Liuoksen päälle kerrostetaan typpikaasua suodatuksen aikana ja sen jälkeen. Säilytysaika injektioas-10 tiaan täyttämiseen asti ei saisi ylittää viittä tuntia mukaanluettuna liuoksen valmistusaika.

Sterilointiin käytetään tavallisia itiötiiviitä suodattimia, esimerkiksi tavallista bakteerisuodatinta, jonka huokoskoko on 0,2 μτα. Käytetyt lasiastiat steriloi-15 daan etukäteen tavalliseen tapaan. Käytetyn injektioveden tulee olla steriiliä ja pyrogeenivapaata ja sen tulee täyttää vaatimukset, jotka on esitetty kirjassa Deutsches Arz-neibuch 10. painos 1991. Injektioastiana käytetään tarkoituksenmukaisesti sellaista, joka on valmistettu putkilasis-20 ta, vastaavasti II. hydrolyyttisen luokan sulattolasista : (Huttenglas) (esimerkiksi 10R, 30R, 50H), katso tämän li- I I · • ;..j säksi kirjaa Deutsches Arzneibuch 10. painos 1991, VI.2.1.

ja DIN-normeja 58366 osa 1 ja osa 5.

Lisäksi tulee injektioastioiden samoin kuin muiden .’Γ.^ 25 apuvälineiden, kuten kumitulppien ja laipotettujen suojus- • · kansien, vastata DIN-normien 58366, osan 2 ja osan 3, sa- * moin kuin normien 58367, osan 1 vaatimuksia.

Liuosmäärät kulloisissakin astioissa ovat astiaa : kohti välillä 4 - 100 ml, edullisesti välillä 10 - 75 ml, 30 erityisesti välillä 40 - 60 ml. Mesna-määrä lasiastiaa koh- . .’. ti on esimerkiksi välillä 4 mg - 50 g, edullisesti * * ( .···. 1 - 7,5 g, erityisesti 4 - 6 g.

Sen jälkeen kun pullot on täytetty liuoksella asep-‘ tisissä olosuhteissa, kaasutetaan niitä typellä hapen tun- 35 kemiseksi pois ja suljetaan injektiotulpilla. Täytetyt injektiopullot steriloidaan höyrysterilaattorissa.

5 111804

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1

Injektiopullo, jossa on 50 ml 10-%:ista mesna-injektioliuosta 5 Koostumus mesnaa (INN) 5000,0 mg bentsyylialkoholia 520,0 mg natriumedetaattia 12,5 mg natriumhydroksidia 10,0 - 70,0 mg1' 2> 10 vettä injektiotarkoitukseen 50,0 ml = 52,5 g 1) Tehtävänä pH-arvon säätäminen ja sen vuoksi se on vaihte-leva.

2) Käytetään 10 N natriumhydroksidia 25 - 175 x 10~3 ml3' 3) Suurempi tai pienempi käyttömäärä tasoitetaan injek-15 tiotarkoitukseen soveltuvalla vedellä.

Liuoksen tiheys on 1,05 g/ml.

Liuoksen valmistus

Sopivaan astiaan pannaan 85 % injektioon tarkoitetusta (happiköyhän) veden määrästä ja siihen liuotetaan sa-20 maila hämmentäen ja jatkuvasti typellä kaasuttaen kyseiset määrät natriumedetaattia, bentsyylialkoholia ja mesnaa. Li-·...: säämällä 10 N natriumhydroksidia säädetään pH arvoon 8,0 ja injektiotarkoitukseen soveltuvalla (happiköyhällä) vedellä täytetään astia lopputilavuuteen asti. Injektiotarkoituk- !!’! 25 seen soveltuva vesi saa sisältää enintään 1,5 miljoonasosaa • · happea 20 °C:ssa. Prosessin kontrolleina määritetään pH- • * · ’·’ * arvo, tiheys ja taitekerroin (nD0 1,34 - 1,36) .

Liuoksen sterilointi suoritetaan suodattamalla kal-: V vosuodattimen läpi, jonka huokoskoko on 0,2 μπι. Liuoksen 3 0 päälle kerrostetaan typpeä suodatuksen aikana ja sen jäl-.keen. Tavallisena itiötiiviinä suodattimena käytetään esim.

seuraavia suodattimia: Sartorius SM 11107 tai SM 11307 tai Pall Filter NRP. Liuosta säilytetään täyttämiseen asti si-V ‘ ten, että vältetään sen hiukkasten ja bakteerien aiheuttama 35 kontaminaatio. Varastointi huoneenlämpötilassa (20 - 22 °C) ei saa olla 4 tuntia pitempi. Steriiliä suodatusta varten 6 111804 voidaan käyttää steriilisuodattimen suojaksi lisäksi tavallista esisuodatinta (esimerkiksi suodattimia Sartorius SM 13400 tai Pall LPA).

Injektiopullojen puhdistus

5 Astioina käytetään värittömiä injektiopulloja DIN

50H/II, tilavuus 50 ml. Ne huuhdotaan lämpimällä ja kylmällä demineralisoidulla vedellä sekä ilmalla. Kaikki puhdistuksen väliaineet vapautetaan leijuaineista suodattamalla. Ilmasta peräisin olevien hiukkasten aiheuttaman uudelleen-10 likaantumisen välttämiseksi kuivataan pullot kuumalla ilmalla ja steriloidaan (jaksottaisesti 180 °C:ssa, 2 tuntia, jatkuvasti 350 °C 10 minuuttia).

Kumitulppien (esimerkiksi kumitulppien Helvoet FM 157/1, harmaat), joilla injektiopullot suljetaan, puhdista-15 minen suoritetaan käyttämällä demiseralisoitua vettä ja esimerkiksi puhdistusainetta, joka sisältää ei-ionisoituvia tensidejä ja fosforihappoestereitä vesiliuoksessa (esimerkiksi MB 70, toiminimi Huber, Freiburg). Puhdistetut tulpat huuhdotaan kuitu- ja nukkavapaiksi käyttämällä injektioon 20 soveltuvaa vettä tai suodatettua demineralisoitua vettä. Näin puhdistetut tulpat steriloidaan sen jälkeen höyryn avulla. Näin puhdistetut ja steriloidut injektiopullot kaasutetaan sen jälkeen aseptisesti typellä ilman hapen tunke-miseksi pois, pullot täytetään 52 ml :11a mesna-liuosta ja 25 sen jälkeen kaasutetaan. Lopuksi asetetaan tulpat paikoil- • » *,,) leen ja varmistetaan laipallisilla kapseleilla. Sisällön » i » ’·’ * jälkipunnituksen avulla valvotaan tilastollisesti täyttöti- lavuutta. Haluttu täyttömäärä 52 ml = 54,6 g. Lisäksi val-votaan jäännöshappipitoisuutta injektiopullon kaasutilassa. 30 Täytetyt injektiopullot steriloidaan höyrysterilisaattoris- . .·. sa (vähintään 120°/20 minuuttia) . Injektiopulloja kontrol- * » · .**·. loidaan sulkimen virheiden, ulkoisten virheiden, kirkkauden ja hiukkasepäpuhtauksien osalta.

'.· · Esimerkki 2 35 Injektiopullo, jossa on 50 ml 50-%:ista konsent- raattia (paino/tilavuus) lisäaineeksi infuusioliuoksiin.

111804 7

Koostumus mesnaa 25,000 g bentsyylialkoholia 0,520 g

Na-EDTAaO, 0125 g 5 natriumhydroksidia 0,05 - 0,35 g injektiotarkoitukseen soveltuvaa vettä ad 50,000 ml = 61,0 g

Konsentraatin tiheys on 1,22 g/ml 20 °C.

Liuoksen valmistus ja steriilisuodatus, pullojen ja 10 kumitulppien puhdistus ja sterilointi, pullojen täyttö ja sulkeminen ja loppusterilointi suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti .

• · · • # • * · • · i » * * · • · · · • * · • · » · · • t ·

• I

f · » • · I « «

ä I I

I t » * I * · »

Claims (1)

111804 Patenttivaatimus Menetelmä mesna-injektioliuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mesna-liuoksen, joka sisältää 5 säilöntäaineen, joka edullisesti on bentsyylialkoholia, ja kompleksinmuodostajan, joka edullisesti on NaEDTA, pH-arvo säädetään alueelle 7,5 - 8,5 lisäämällä aikalisiä aineita, edullisesti natriumhydroksidia. * i · * · • · I I « Itill • · * · · I « · • · • » > I · * * f t t » I I ' » • * I t f # * 9 111804 Förfarande för framställning av en mesna-injektions-lösning, kännetecknat av, att pH-värdet för en 5 mesna-lösning, som innehäller ett konserveringsmedel föret-rädesvis benzylalkohol, och en kömpiexbildare, företrädes-vis NaEDTA, regleras tili ett värde pä 7,5 - 8,5 genom att tillsätta alkaliska ämnen, företrädesvis natriumhydroxid. ; · ! > i « • » · # * » « * · · * · * t · » · » • » * * * * * » · ► ft