JP3530880B2 - ５α−リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５α−リダクター
ゼ阻害作用を有し、前立腺ガンや前立腺肥大症、男性型
脱毛症等の予防や治療に有効な５α−リダクターゼ阻害
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【特許文献１】特開平７−２７８００６号公報

【特許文献２】特開平１０−２４５３９４号公報

【特許文献３】特開２００２−８７９７６号公報

【特許文献４】特開平１０−２９１９３６号公報

【特許文献５】特開２００２−２９９９６号公報

【０００３】前立腺ガンや前立腺肥大症、男性型脱毛
症、尋常性アクネ、脂漏等の疾患は、男性ホルモン刺激
の増大に起因することが知られている。これら男性ホル
モンが関与する種々の疾患は、男性ホルモンの主体であ
るテストステロンが重要な役割を有している。５α−リ
ダクターゼはこのテストステロンをジヒドロテストステ
ロンに変換する酵素で、その阻害剤は上記疾患の予防や
治療のために有効である。このため、これらの疾患の徴
候は、５α−リダクターゼの活性を阻害することにより
低減あるいは防止することができると考えられ、５α−
リダクターゼを特異的に阻害する様々な阻害剤が見出さ
れ、合成されてきた。特に、前立腺肥大症は、泌尿器科
領域における老人性疾患のうちで最も重要なものの一つ
であるが、未だ本症の解明は十分にはなされていない。
その治療には外科的摘除術が最も有効であるといわれて
いるが、本症の患者は高齢者であり、手術を拒んだり、
手術すること自体が不可能な場合も多く、摘除までに至
らない初期の症状に対しては、他の治療法が望まれる。
また、排尿障害による腎障害や愁疎が除去されるなら
ば、むしろ保存的療法の方が望ましい。近年、高齢化社
会の到来に伴い、より優れた前立腺肥大症の治療および
予防剤の必要性が益々高まっている。

【０００４】従来、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善
する薬剤としては、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニンお
よびアミノ酢酸を配合したアミノ酸製剤、セルニチンポ
ーレンエキスを含有する花粉製剤、オオウメガサソウ等
の数種の植物エキスを含有する製剤等の経口剤が用いら
れている他、豚前立腺抽出物を含有する筋肉注射剤も汎
用されている。最近、前立腺の増殖した肥大結節がアン
ドロゲン依存性を有していることが明らかにされるに至
り、前立腺肥大を直接抑制する効果の期待できる抗アン
ドロゲン剤として、酢酸クロルマジノン等の経口剤、オ
キセドロンおよびカプロン酸ゲストノロン等の筋肉注射
剤が開発され、市販に供されている。しかしながら、従
来の阻害剤はステロイド構造又はステロイド類似構造を
有しており、ホルモン様作用等の副作用が問題となるケ
ースが多く、安全性の点から実用性に乏しく、また、筋
肉注射は患者に苦痛を与え、局所硬結の恐れもあり、治
療には比較的長期間を要するために通院という制約が生
じるという種々の問題があった。

【０００５】一方、種々の植物からの抽出物が、５α−
リダクターゼ阻害活性を有することが知られている。例
えば、特許文献１には、ヒロイタケ、シュタケ、ニンギ
ョウタケ、オシロイタケキコブタケ、タモギタケ、ナメ
コ、エノキタケ、オオギタケの各子実体からなる群から
選んだ少なくとも一つの子実体抽出物が５αリダクター
ゼ阻害活性を有し、脱毛防止、養毛、育毛効果に有効で
かつ安全性に優れていることが記載されている。また、
特許文献２には、植物のユリアニア科のクアチャララー
テ等から抽出されたトリテルペン類が５α−リダクター
ゼ阻害活性を有し、養毛料、抗ニキビ用治療剤等に有効
であることが記載されている。さらに、特許文献３に
は、紅豆杉、鳥欖、幌傘、楓、窄心蓮からなる群から選
ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物が５α−リダ
クターゼ阻害活性を有し、前立腺肥大抑制効果を有する
ことが記載されている。

【０００６】また、マンネンタケ（霊芝）には数々の薬
効が伝承されており、特にガンに効くキノコとして知ら
れていて、様々な生理作用を及ぼす物質が存在すること
が証明されている。例えば、霊芝の水抽出物が、コレシ
ストキニン拮抗作用やプロテアソーム活性促進作用を有
すること等（例えば、特許文献４及び５）が知られてい
るが、マンネンタケの抽出物が５α−リダクターゼ阻害
活性を有し、前立腺肥大症等の疾患の予防や治療に有効
であることは知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前立
腺ガンや前立腺肥大症、男性型脱毛症、尋常性アクネ、
脂漏等の男性ホルモンが関与する疾患の予防や治療のた
めに有効な５α−リダクターゼ阻害剤を提供することに
ある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討した結果、これらの知見に基づ
き、マンネンタケから抽出される化合物の中に、５α−
リダクターゼの作用を阻害し、前立腺ガンや前立腺肥大
症、男性型脱毛症、尋常性アクネ、脂漏等のジヒドロテ
ストステロンの産生過剰に起因する疾患の予防や治療に
有用な５α−リダクターゼ阻害剤を見出し、本発明を完
成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、以下の［１］及び
［２］に記載した事項により特定される。 ［１］マンネンタケ抽出物を有効成分として含有するこ
とを特徴とする５α−リダクターゼ阻害剤。 ［２］マンネンタケ抽出物を有効成分として含有するこ
とを特徴とする前立腺肥大症の予防・治療剤。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いるマンネンタケ（万年茸）（Ganoderma lu
cidum）は、ヒダナシタケ目サルノコシカケ科に属する
担子菌であり、古来中国では霊芝又は芝草と呼ばれ、日
本ではレイシ、サイワイタケと呼ばれている、マンネン
タケ目（Ganodermatales）に属するマンネンタケ科（Ga
nodermataceae）中のマンネンタケ属（Ganoderma）のキ
ノコである。

【００１１】本発明に用いるマンネンタケの抽出につい
ては、メタノール、ｎ−ヘキサン、エタノール、エーテ
ル、酢酸エチル等の有機溶媒や水が用いられ、これらに
含浸させ放置することにより抽出する有機溶媒抽出法な
らびにソックスレー抽出器を用いた加熱還流によるソッ
クスレー抽出法が適用可能であるが、これらの方法に限
定されるものではない。例えば、メタノール抽出法につ
いては、霊芝（マンネンタケ）実体５．０ｇを粉砕し、
メタノール６０ｍｌを加え、室温で一日放置し、抽出液
を取り出し、残渣にさらにメタノールを加えて抽出する
方法である。この操作を計３回行い、得られた抽出液を
合わせて濃縮・乾固させることにより、抽出物を調製す
る。

【００１２】本発明の５α−リダクターゼ阻害剤中にお
けるマンネンタケ抽出物の含有量は、必要に応じて適宜
選択すれば良いが、例えば単位投薬量形状あたり０．０
１ｍｇ〜１５０ｍｇとすることができる。

【００１３】本発明に係る５α−リダクターゼ阻害剤
は、製薬的に許容される担体等の添加剤を含有し得る。
具体的には、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無
機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、
分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無
痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いること
もできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤の好適な例として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結
合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白
糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤の好
適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム等が挙げられる。増粘剤の好適な例として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸
重合体等が挙げられる。溶剤の好適な例としては、例え
ば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マル
クゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。分
散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）
８０、ＨＣＯ ６０、ポリエチレングリコール、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げ
られる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁
化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノ
プロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリン等の界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤の好適な例
としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マ
ンニトール等が挙げられる。緩衝剤の好適な例として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の
緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、
例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好
適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチ
ルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられ
る。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜流酸塩、ア
スコルビン酸等が挙げられる。

【００１４】本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は、例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ドリンク剤等の経口
投与の他、静脈内点滴もしくは注射等の全身経路による
投与、あるいは筋肉内注射等の非経口投与、経腸投与、
局所投与し得る。特に経口投与することが好ましい。以
下に医薬製剤の具体例を以下に示す。

【００１５】（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
本発明の医薬組成物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤
または滑沢剤等を添加して圧縮成型し、次いで必要によ
り、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のた
めのコーティングを行うことにより製造することができ
る。

【００１６】（２）注射剤：本発明の阻害剤を、例えば
分散剤、保存剤、等張化剤等と共に水性注射剤として、
あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植
物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤として成型することにより製造するこ
とができる。

【００１７】（３）外用剤：本発明の阻害剤を固状、半
固状または液状の組成物とすることにより製造される。
例えば、上記固状の組成物は、該阻害剤をそのまま、あ
るいは賦形剤、増粘剤などを添加、混合して粉状とする
ことにより製造される。

【００１８】上記液状の組成物は、注射剤の場合とほと
んど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とすることにより
製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル
剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらの組成
物は、いずれも緩衝剤、防腐剤などを含んでいてもよ
い。

【００１９】（４）座剤：本発明の阻害剤を油性または
水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることに
より製造される。このような組成物に用いる油性基剤と
しては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カ
カオ脂、ウイテプゾル類等）、中級脂肪酸（例えば、ミ
グリオール類等）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、
大豆油、綿実油等）等が挙げられる。水性ゲル基剤とし
ては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール
重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。

【００２０】本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は、当
該技術分野において従来から用いられている公知の抗腫
瘍剤を含む他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。
かかる従来から用いられている抗腫瘍剤の好適な例とし
ては、アドリアマイシン、シスプラチン、コルヒチン、
ＣＣＮＵ（Lomastine)、ＢＣＮＵ（Carmustine) 、アク
チノマイシンＤ、５−フルオロウラシル、チオテパ、サ
イトシンアラビノシド、シクロホスファミド、マイトマ
イシンＣ等の一種又は二種以上の混合物が挙げられる。

【００２１】本発明の５α−リダクターゼ阻害剤は、一
般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇの１日
当たり投与量で、１乃至数回に分けて投与されるが、薬
学的な有効量及び投与方法又は投与手段、治療期間は対
象患者や動物の病理状態に左右される。

【００２２】本発明のマンネンタケ抽出物は、５α−リ
ダクターゼ阻害作用を有するので、哺乳動物、特にヒト
における５α−リダクターゼによるジヒドロテストステ
ロンの産生過剰に起因する疾患、例えば、前立腺ガンや
前立腺肥大症、男性型脱毛症、尋常性アクネ、脂漏等の
予防、治療に好適に用いることができる。また、その他
の医薬品、医薬外品、化粧品等への応用も可能であり、
例えば、育毛料、養毛料等にも利用できる。

【００２３】

【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に詳細に説
明するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変更させてもよい。

【００２４】５α−リダクターゼ阻害活性測定方法 ５α−リダクターゼ阻害活性試験はＲＩ試薬を用いた定
法に従って測定した。ＳＤ系雌ラット肝臓をホモジナイ
ズしたものからミクロソーム画分を調製し、−８０℃で
凍結保存しているものを５α−リダクターゼ粗酵素液と
した。全量３００μｌの系とした［４−¹⁴Ｃ]−テスト
ステロン（８ｎＣｉ）およびコールドのテストステロン
を含む４．５ｍＭエタノール溶液１０μｌ（反応系の最
終濃度が０．１５ｍＭ）、１ｍＭジチオトレイトールを
含む２０ｍＭリン酸ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．５）２２０
μｌ、サンプルのＤＭＳＯ溶液１０μｌを添加し、３７
℃、１０分間インキュベートした。コントロールとして
は、ＤＭＳＯのみを加えた。インキュベート後、１ｍＭ
ＮＡＤＰＨ−ｂｕｆｆｅｒ溶液５０μｌと、先に調製し
た５α−リダクターゼ粗酵素液１０μｌを添加して反応
をスタートした。３７℃、１０分間インキュベート後、
３Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を１０μｌ添加して反応を止め
た。エーテル１ｍｌを反応系に加えてボルテックスで攪
拌することによってステロイド類を抽出し、このうち２
００μｌをＴＬＣ板にアプライした。展開溶液は酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン（７：３）の混合溶媒で展開し、こ
のＴＬＣ板上の放射活性をイメージングアナライザー
（ＢＡＳ１５００）で計測した。コントロール（阻害剤
なし）の活性を酵素活性１００％として、下記式（１）
及び式（２）のように計算し、５α−リダクターゼ阻害
活性を求めた。 ５α−リダクターゼ活性（％）＝（ジヒドロテストステロンのスポットの放射活 性／アプライした位置から溶媒を展開させた上限までのＴＬＣ板全体の放射活性 ）×１００ （１） ５α−リダクターゼ阻害活性（％）＝｛（コントロールの活性−サンプルの活性 ）／コントロールの活性｝×１００ （２）

【００２５】実施例１種々の抽出溶媒を用いて得た抽出物の５α−リダクター
ゼ阻害活性試験 ｎ−ヘキサン、エーテル、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、水の６種類の溶媒を用いてα−リダクターゼ
阻害活性を調べた。マンネンタケ子実体（大口市曽木の
滝産）２ｇを５０ｍｌの溶媒に浸し、室温下一晩抽出を
２回行った。図１に各溶媒の抽出効率を示す。得られた
抽出物を１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍの濃度で定法にし
たがって５α−リダクターゼ阻害活性試験に供した。そ
の結果を図２に示す。図２より、いずれの濃度において
も、ｎ−ヘキサン抽出物次いでエタノール抽出物が高い
活性を示した。エーテル、酢酸エチル、メタノール、水
抽出物については、同程度の活性を示した。大量にエタ
ノール抽出物を得るために、マンネンタケ子実体３００
ｇをエタノール５Ｌで室温、一昼夜抽出した。抽出液は
ろ過し、濃縮・乾燥させた。子実体残渣にさらに新しい
溶媒４Ｌを加え抽出を繰り返した。抽出操作は全部で３
回繰り返した。乾燥させた抽出物を動物試験用サンプル
とした。エタノールの抽出効率は３％であった。

【００２６】実施例２前立腺肥大モデル動物への霊芝（マンネンタケ子実体）
粉末投与による抑制効果 ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において５α−リダクターゼ阻害
活性が見いだされた霊芝（マンネンタケ子実体）および
その抽出物が、ｉｎ ｖｉｖｏで前立腺肥大を抑制する
かを検証するために、前立腺肥大モデルラットを用い実
験を行った。３週齢ＳＤラット雄（日本チャールズリバ
ー（株））を１週間予備飼育した後、精巣を除去しその
４日後より連日７日間テストステロンを１００ｕｇ／ａ
／０．２ｍｌ皮下投与した（前立腺肥大コントロール
群）。実験群はテストステロン投与と同時に、霊芝粉末
添加飼料を自由摂食させた。また霊芝抽出物およびフル
タミドは０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させゾン
デにて強制経口投与を行った。ここで、ラットは室温２
３．０＋０．５℃、湿度５５＋５％で午前７時より午後
７時までの１２時間を明期とした明暗サイクル下で飼
育、餌および水は自由に与えた。１８時間絶食後、ペン
トバルビタール麻酔下で採血後、前立腺を摘出した。前
立腺重量を測定し、体重比で表した。去勢により低下し
た前立腺はテストステロンの投与により明らかに肥大
し、前立腺肥大モデル動物として実験可能であることが
示された。その結果を表１（表１）に示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】表１より、５α−リダクターゼ阻害活性が
確認されている霊芝粉末０．３〜３％添加ＣＬ−２飼料
を与えることにより前立腺肥大の抑制傾向がみられ、特
に最も低濃度である０．３％投与群では有意な抑制効果
が得られた。テストステロン受容体の阻害することで知
られているフルタミドは前立腺肥大を強く抑制した。

【００２９】実施例３ 実施例２で０．３％霊芝粉末Ａ１群が最も効果があった
ことより、再現性や別ロット（Ａ２）で０．３％以下の
濃度での効果を調べた。その結果を表２（表２）に示
す。

【００３０】

【表２】

【００３１】表２より、０．３％濃度でＡ１、Ａ２とも
実施例２と同じ様な効果を示し再現性が得られた。０．
３％濃度で最も効果が強くあらわれたが、０．０３％濃
度でも有意な効果がみられた。

【００３２】実施例４霊芝（マンネンタケ子実体）抽出物による前立腺肥大抑
制効果 ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験で５α−リダクターゼ阻害活性の
強い霊芝（マンネンタケ子実体）エタノール抽出物につ
いて調べた。投与量は霊芝粉末０．３％に相当する量
（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）を中心に強制経口投与した。そ
の結果を表３（表３）に示す。

【００３３】

【表３】

【００３４】表３より、エタノール抽出物は１．５およ
び１５ｍｇ／ｋｇ投与で有意に抑制されたが、１５０ｍ
ｇ／ｋｇ投与では有意な差はなかった。また、１．５と
１５ｍｇ／ｋｇの間には有意差はないが低濃度の方が抑
制傾向がみられた。粗抽出物であるため阻害物質の存在
の可能性が考えられる。実施例１及び４より、霊芝（マ
ンネンタケ子実体）抽出物はｉｎ ｖｉｔｒｏでの５α
−リダクターゼ阻害活性を示し、かつｉｎ ｖｉｖｏで
の前立腺肥大抑制活性を示すことが判明した。

【００３５】

【発明の効果】本発明の５α−リダクターゼ阻害剤によ
れば、前立腺ガンや前立腺肥大症、男性型脱毛症、尋常
性アクネ、脂漏等の男性ホルモンが関与する疾患の予防
や治療のために有効であるとともに、非ステロイド系で
あるため安全性に優れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】各抽出溶媒による抽出効率を示すグラフ

【図２】各抽出物の５α−リダクターゼ阻害活性の比較
を示すグラフ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤田 瑠美 福岡県福岡市東区箱崎７丁目１番158号 (72)発明者 金子 周平 福岡県久留米市荒木町白口1139−２ (72)発明者 隈本 正一郎 福岡県筑紫野市美しが丘南４丁目１番地 11 (72)発明者 小西 史子 福岡県久留米市荒木町白口1770−14 (72)発明者 田尻 寿利 福岡県春日市須玖北３−43 プロスパＩ Ｉ−103 (72)発明者 上田 千恵 福岡県福岡市南区柳河内１丁目３−５− 507 (56)参考文献 藤田 端美 他，マンネンタケの抗男 性ホルモン効果，日本薬学会年会講演要 旨集，2003年 ３月 ５日，Ｖｏｌ. 123ｒｄ，Ｎｏ．２，ｐｐ．112，Ｉ− 187 近藤 隆一郎 他，食用・薬用キノコ の抗男性ホルモン効果，日本農芸化学会 大会講演要旨集，2003年 ３月 ５日, Ｖｏｌ．2003，ｐ．58 菊池 徹，霊芝の生理活性成分の研 究，Ｐｈｒａｍａ Ｍｅｄｉｃａ，1988 年，Ｖｏｌ．６，増刊号，ｐｐ．110− 125 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 35/84 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マンネンタケ抽出物を有効成分として含
   有することを特徴とする５α−リダクターゼ阻害剤。
2. 【請求項２】 マンネンタケ抽出物を有効成分として含
   有することを特徴とする前立腺肥大症の予防・治療剤。