JP3529703B2 - キラルテトラロンからのセルトラリンの製造法 - Google Patents
キラルテトラロンからのセルトラリンの製造法Info
- Publication number
- JP3529703B2 JP3529703B2 JP2000167473A JP2000167473A JP3529703B2 JP 3529703 B2 JP3529703 B2 JP 3529703B2 JP 2000167473 A JP2000167473 A JP 2000167473A JP 2000167473 A JP2000167473 A JP 2000167473A JP 3529703 B2 JP3529703 B2 JP 3529703B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sertraline
- tetralone
- reaction
- solvent
- enantiomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、公知のケチミン化
合物の新規で簡便な製造法に関する。具体的には、シス
−(1S)(4S)−N−メチル−4(3,4−ジクロ
ロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナ
フタレンアミン(セルトラリン)の製造において重要な
中間体であるN−[4−(3,4−ジクロロフェニル)
−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]
メタンアミンの(+)エナンチオマーの合成に関する。
塩酸セルトラリンは、抗うつ薬ゾロフト(Zolof
t)(登録商標)の活性成分である。
合物の新規で簡便な製造法に関する。具体的には、シス
−(1S)(4S)−N−メチル−4(3,4−ジクロ
ロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナ
フタレンアミン(セルトラリン)の製造において重要な
中間体であるN−[4−(3,4−ジクロロフェニル)
−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]
メタンアミンの(+)エナンチオマーの合成に関する。
塩酸セルトラリンは、抗うつ薬ゾロフト(Zolof
t)(登録商標)の活性成分である。
【0002】シス−(1S)(4S)−N−メチル−4
(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミン(セルトラリン)を導
くN−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−
ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]メタンアミ
ンの商業的製造にこれまで最も汎用されているルート
は、四塩化チタンによって触媒される4−(3,4−ジ
クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナ
フタレノンとモノメチルアミンとの縮合反応を包含す
る。これについては、W.R.Welch,Jr.らに
よる米国特許第4,536,518号及びJourna
l of Medicinal Chemistry,
Vol.27,No.11,p1508,1984に記
載されている。N−[4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデ
ン]メタンアミンの代替製造法は、J.C.Spavi
nsらによる米国特許第4,855,500号に記載さ
れており、当該特許では適当なメッシュの分子ふるいの
脱水特性を用いて4−(3,4−ジクロロフェニル)−
3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンとモノメ
チルアミンとの縮合反応を促進している。適当な種類の
分子ふるい(具体的には約3オングストロームの孔径を
有するもの)を、その場で4−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン
とモノメチルアミンとの混合物と接触させ、縮合反応に
よって生成する水を吸着させている。
(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミン(セルトラリン)を導
くN−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−
ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]メタンアミ
ンの商業的製造にこれまで最も汎用されているルート
は、四塩化チタンによって触媒される4−(3,4−ジ
クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナ
フタレノンとモノメチルアミンとの縮合反応を包含す
る。これについては、W.R.Welch,Jr.らに
よる米国特許第4,536,518号及びJourna
l of Medicinal Chemistry,
Vol.27,No.11,p1508,1984に記
載されている。N−[4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデ
ン]メタンアミンの代替製造法は、J.C.Spavi
nsらによる米国特許第4,855,500号に記載さ
れており、当該特許では適当なメッシュの分子ふるいの
脱水特性を用いて4−(3,4−ジクロロフェニル)−
3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンとモノメ
チルアミンとの縮合反応を促進している。適当な種類の
分子ふるい(具体的には約3オングストロームの孔径を
有するもの)を、その場で4−(3,4−ジクロロフェ
ニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン
とモノメチルアミンとの混合物と接触させ、縮合反応に
よって生成する水を吸着させている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】ラセミテトラロンより
も、出発物質であるテトラロンの光学的に純粋な(+)
エナンチオマー、又はその(+)及び(−)エナンチオ
マーの光学的に(+)に富む混合物を用いて、前段落に
記載の製造法と同様の製造法を実施することにより、実
質的経費節減が実現され得る。キラル出発物質の使用に
より、最終生成物の分割が不要になり、また、望まざる
立体化学を有する中間体の生成も除去される。
も、出発物質であるテトラロンの光学的に純粋な(+)
エナンチオマー、又はその(+)及び(−)エナンチオ
マーの光学的に(+)に富む混合物を用いて、前段落に
記載の製造法と同様の製造法を実施することにより、実
質的経費節減が実現され得る。キラル出発物質の使用に
より、最終生成物の分割が不要になり、また、望まざる
立体化学を有する中間体の生成も除去される。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式:
【0005】
【化4】
【0006】で示されるN−[4−(3,4−ジクロロ
フェニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレ
ニリデン]メタンアミンの光学的に純粋な(+)エナン
チオマー、又は上記式IIの化合物及びその反対のエナン
チオマーの光学的に(+)に富む混合物の製造法に関
し、当該製造法は、下記式:
フェニル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレ
ニリデン]メタンアミンの光学的に純粋な(+)エナン
チオマー、又は上記式IIの化合物及びその反対のエナン
チオマーの光学的に(+)に富む混合物の製造法に関
し、当該製造法は、下記式:
【0007】
【化5】
【0008】で示される4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン
(テトラロンと称する)の光学的に純粋な(+)エナン
チオマー、又は前記テトラロンの(+)及び(−)エナ
ンチオマーの光学的に(+)に富む混合物を、モノメチ
ルアミン及び四塩化チタン又は分子ふるいのいずれか
と、テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン、並
びにトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼンのよう
な芳香族溶媒から選ばれる溶媒中で、約−20℃〜約6
0℃、好ましくは約0℃〜約50℃の温度で反応させる
ことを含む。
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン
(テトラロンと称する)の光学的に純粋な(+)エナン
チオマー、又は前記テトラロンの(+)及び(−)エナ
ンチオマーの光学的に(+)に富む混合物を、モノメチ
ルアミン及び四塩化チタン又は分子ふるいのいずれか
と、テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン、並
びにトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼンのよう
な芳香族溶媒から選ばれる溶媒中で、約−20℃〜約6
0℃、好ましくは約0℃〜約50℃の温度で反応させる
ことを含む。
【0009】本発明のさらに特定的な実施態様は、
(a)このような製造法において形成された式IIのケチ
ミン生成物を水素化してシス(+)セルトラリン(セル
トラリンと称する)及びトランス(−)セルトラリンの
混合物を形成させ;(b)場合により、セルトラリンを
該混合物から分離し;及び、(c)場合により、セルト
ラリンをその塩酸塩又はマンデル酸塩に転化する、上記
製造法に関する。
(a)このような製造法において形成された式IIのケチ
ミン生成物を水素化してシス(+)セルトラリン(セル
トラリンと称する)及びトランス(−)セルトラリンの
混合物を形成させ;(b)場合により、セルトラリンを
該混合物から分離し;及び、(c)場合により、セルト
ラリンをその塩酸塩又はマンデル酸塩に転化する、上記
製造法に関する。
【0010】本明細書中で使用している“セルトラリ
ン”及び“シス(+)セルトラリン”という用語は、い
ずれもシス−(1S)(4S)−N−メチル−4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミンのことである。
ン”及び“シス(+)セルトラリン”という用語は、い
ずれもシス−(1S)(4S)−N−メチル−4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミンのことである。
【0011】本明細書中で使用している“トランス
(+)セルトラリン”という用語は、トランス−(1
R)(4S)−N−メチル−4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レンアミンのことである。
(+)セルトラリン”という用語は、トランス−(1
R)(4S)−N−メチル−4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レンアミンのことである。
【0012】本明細書中で使用している“シス(−)セ
ルトラリン”という用語は、シス−(1R)(4R)−
N−メチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンのこ
とである。
ルトラリン”という用語は、シス−(1R)(4R)−
N−メチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンのこ
とである。
【0013】本明細書中で使用している“トランス
(−)セルトラリン”という用語は、トランス−(1
S)(4R)−N−メチル−4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レンアミンのことである。
(−)セルトラリン”という用語は、トランス−(1
S)(4R)−N−メチル−4−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタ
レンアミンのことである。
【0014】本明細書中で使用している“ラセミシスセ
ルトラリン”という用語は、シス(+)セルトラリンと
シス(−)セルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。
ルトラリン”という用語は、シス(+)セルトラリンと
シス(−)セルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。
【0015】本明細書中で使用している“ラセミトラン
スセルトラリン”という用語は、トランス(+)セルト
ラリン及びトランス(−)セルトラリンの光学不活性混
合物のことである。
スセルトラリン”という用語は、トランス(+)セルト
ラリン及びトランス(−)セルトラリンの光学不活性混
合物のことである。
【0016】本明細書中で使用している“ラセミセルト
ラリン”という用語は、ラセミシスセルトラリンとラセ
ミトランスセルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。
ラリン”という用語は、ラセミシスセルトラリンとラセ
ミトランスセルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。
【0017】
【発明の実施の形態】本発明の製造法、並びに本発明の
製造法によるケチミン生成物のセルトラリン合成におけ
る使用を、以下のスキームに示し、以下に記述する。
製造法によるケチミン生成物のセルトラリン合成におけ
る使用を、以下のスキームに示し、以下に記述する。
【0018】本発明の製造法に従って、出発物質である
光学的に純粋な(+)4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン、
又は同じ化合物の(+)及び(−)エナンチオマーの光
学的に(+)に富む混合物を、1.5〜20当量のモノ
メチルアミンと、塩化メチレン、THF及び芳香族溶媒
(例えばトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼン)
から選ばれた溶媒と合わせる。四塩化チタン(0.2〜
1.2当量)又は分子ふるいを該反応混合物と合わせ、
約−20℃〜約60℃、好ましくは約0℃〜約50℃の
温度で、約1〜約24時間反応させる。固体副産物(二
酸化チタン及び塩酸モノメチルアミン)は、ろ過によっ
て反応混合物から除去でき、反応溶媒で洗浄される。適
切なフィルター助剤を利用してろ過を補助する。脱色炭
又は適切なフィルター助剤を、溶媒含有生成物に加える
ことができ、得られた混合物を攪拌してろ過し、ケーキ
を同じ溶媒で洗浄する。
光学的に純粋な(+)4−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン、
又は同じ化合物の(+)及び(−)エナンチオマーの光
学的に(+)に富む混合物を、1.5〜20当量のモノ
メチルアミンと、塩化メチレン、THF及び芳香族溶媒
(例えばトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼン)
から選ばれた溶媒と合わせる。四塩化チタン(0.2〜
1.2当量)又は分子ふるいを該反応混合物と合わせ、
約−20℃〜約60℃、好ましくは約0℃〜約50℃の
温度で、約1〜約24時間反応させる。固体副産物(二
酸化チタン及び塩酸モノメチルアミン)は、ろ過によっ
て反応混合物から除去でき、反応溶媒で洗浄される。適
切なフィルター助剤を利用してろ過を補助する。脱色炭
又は適切なフィルター助剤を、溶媒含有生成物に加える
ことができ、得られた混合物を攪拌してろ過し、ケーキ
を同じ溶媒で洗浄する。
【0019】
【化6】
【0020】
【化7】
【0021】次に、式IIの(+)ケチミン生成物、又は
その(+)及び(−)エナンチオマーの光学的に(+)
に富む混合物を含有する溶媒を蒸留(大気圧又は減圧下
のいずれか)により濃縮し、次いでヘキサンで実質的に
置換して、最終体積を出発物質1kg当たり3〜10リ
ットルにし得る。ケチミン生成物は、約−10℃〜約3
0℃の温度で粒状化し、ろ過してヘキサン類又はヘプタ
ンで洗浄する。当該生成物は、次のステップ(すなわち
水素化ステップ)に、溶媒で濡れたまま直接使用するこ
とができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、真空下又
は大気圧で最大温度80℃で乾燥することもできる。
その(+)及び(−)エナンチオマーの光学的に(+)
に富む混合物を含有する溶媒を蒸留(大気圧又は減圧下
のいずれか)により濃縮し、次いでヘキサンで実質的に
置換して、最終体積を出発物質1kg当たり3〜10リ
ットルにし得る。ケチミン生成物は、約−10℃〜約3
0℃の温度で粒状化し、ろ過してヘキサン類又はヘプタ
ンで洗浄する。当該生成物は、次のステップ(すなわち
水素化ステップ)に、溶媒で濡れたまま直接使用するこ
とができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、真空下又
は大気圧で最大温度80℃で乾燥することもできる。
【0022】ケチミン生成反応にTHFを反応溶媒とし
て使用する場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留
(大気圧又は減圧下のいずれか)により濃縮し、濃縮溶
液は直接次のステップに回すことができる。上記ステッ
プによる乾燥又は溶媒で濡れたケチミンをTHFと合わ
せる。溶液は、適切な装置内で30%(重量/重量)ま
での水素化触媒、例えばパラジウム担持炭素含水触媒又
はパラジウム担持炭酸カルシウム含水触媒、又は類似の
白金含有触媒の一つを用いて水素化し、シス(+)セル
トラリン及びトランス(−)セルトラリンの混合物を製
造する。水素化反応のための水素圧は、約1〜約8気
圧、好ましくは約1〜約5気圧、温度は約0℃〜約70
℃、好ましくは約室温〜約60℃である。反応時間は、
一般的に約1〜約24時間である。次に触媒をろ過除去
し、水素化反応に用いたのと同じ溶媒で洗浄し、ろ液は
さらに下記のように処理する。
て使用する場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留
(大気圧又は減圧下のいずれか)により濃縮し、濃縮溶
液は直接次のステップに回すことができる。上記ステッ
プによる乾燥又は溶媒で濡れたケチミンをTHFと合わ
せる。溶液は、適切な装置内で30%(重量/重量)ま
での水素化触媒、例えばパラジウム担持炭素含水触媒又
はパラジウム担持炭酸カルシウム含水触媒、又は類似の
白金含有触媒の一つを用いて水素化し、シス(+)セル
トラリン及びトランス(−)セルトラリンの混合物を製
造する。水素化反応のための水素圧は、約1〜約8気
圧、好ましくは約1〜約5気圧、温度は約0℃〜約70
℃、好ましくは約室温〜約60℃である。反応時間は、
一般的に約1〜約24時間である。次に触媒をろ過除去
し、水素化反応に用いたのと同じ溶媒で洗浄し、ろ液は
さらに下記のように処理する。
【0023】ケチミン生成反応にトルエンを溶媒として
用いる場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留(大
気圧又は減圧下のいずれか)によって濃縮でき、次い
で、水素化溶媒としてトルエンを使用する以外は上記と
同様に水素化し、シス(+)セルトラリン及びトランス
(−)セルトラリンの混合物を製造する。
用いる場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留(大
気圧又は減圧下のいずれか)によって濃縮でき、次い
で、水素化溶媒としてトルエンを使用する以外は上記と
同様に水素化し、シス(+)セルトラリン及びトランス
(−)セルトラリンの混合物を製造する。
【0024】水素化反応は、エタノール、イソプロピル
エーテル、メチルt−ブチルエーテル及び類似溶媒のよ
うな他の溶媒中でも実施できるが、ケチミン生成反応に
用いる溶媒によっては、乾燥ケチミンを単離した後、水
素化溶媒と合わせるのが好ましいことがある。水素化反
応完了後、ろ過を行って触媒を除去する。過剰のモノメ
チルアミンは、蒸留及び/又は(ケチミン生成反応に用
いた)原溶媒を別の適切な溶媒、例えば低級アルカノー
ル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、又はト
ルエンで置換することによって除去する。
エーテル、メチルt−ブチルエーテル及び類似溶媒のよ
うな他の溶媒中でも実施できるが、ケチミン生成反応に
用いる溶媒によっては、乾燥ケチミンを単離した後、水
素化溶媒と合わせるのが好ましいことがある。水素化反
応完了後、ろ過を行って触媒を除去する。過剰のモノメ
チルアミンは、蒸留及び/又は(ケチミン生成反応に用
いた)原溶媒を別の適切な溶媒、例えば低級アルカノー
ル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、又はト
ルエンで置換することによって除去する。
【0025】水素化反応の好適な温度範囲は約0℃〜約
70℃、好適な水素圧範囲は約1気圧〜約8気圧であ
る。最も好適な温度は約室温〜約60℃の範囲内、最も
好適な水素圧は約1気圧〜約5気圧の範囲内である。
70℃、好適な水素圧範囲は約1気圧〜約8気圧であ
る。最も好適な温度は約室温〜約60℃の範囲内、最も
好適な水素圧は約1気圧〜約5気圧の範囲内である。
【0026】上記の還元又は還元的アミノ化に用いる好
適な触媒は、炭素、黒鉛、炭酸カルシウム又は他の類似
の担体上に担持された白金、パラジウム及び他の貴金属
プロモーターなどであり、いずれも接触水素化工業では
周知である。
適な触媒は、炭素、黒鉛、炭酸カルシウム又は他の類似
の担体上に担持された白金、パラジウム及び他の貴金属
プロモーターなどであり、いずれも接触水素化工業では
周知である。
【0027】セルトラリンの塩酸塩は以下のようにして
得ることができる。気体又は水溶液の塩化水素を水素化
反応からのろ液と合わせ、得られた生成物を選択的に結
晶化してシス(+)セルトラリン(セルトラリンと称す
る)を単離、−10℃〜30℃の温度で粒状化し、ろ過
して反応溶媒で洗浄する。得られたセルトラリンの塩酸
塩は、直接、溶媒で濡れたまま次の処理に使用すること
ができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、大気圧又は
減圧下のいずれかで80℃未満で乾燥させる。
得ることができる。気体又は水溶液の塩化水素を水素化
反応からのろ液と合わせ、得られた生成物を選択的に結
晶化してシス(+)セルトラリン(セルトラリンと称す
る)を単離、−10℃〜30℃の温度で粒状化し、ろ過
して反応溶媒で洗浄する。得られたセルトラリンの塩酸
塩は、直接、溶媒で濡れたまま次の処理に使用すること
ができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、大気圧又は
減圧下のいずれかで80℃未満で乾燥させる。
【0028】トルエンを水素化溶媒として用いる場合、
セルトラリンのマンデル酸塩は、水素化反応からのろ液
を、0.9〜1.5当量のD−(−)−マンデル酸と、
約0℃〜約80℃の温度で、直接又はエタノール中スラ
リー/溶液として合わせることによって形成できる。得
られた生成物はセルトラリンのマンデル酸塩(すなわち
シス(+)セルトラリンマンデル酸塩)で、ごく微量の
トランス(−)セルトラリンマンデル酸塩を含む。これ
は、D−(−)−マンデル酸が、トランス(−)セルト
ラリン及びシス(−)セルトラリンの両方をシス(+)
セルトラリンマンデル酸塩(マンデル酸セルトラリンと
称する)に転化するためである。次に、得られた生成物
を約−10℃〜約30℃の温度で粒状化し、ろ過してエ
タノールで洗浄する。このようにして得られたマンデル
酸セルトラリンは、この後直接、溶媒で濡れたまま次の
処理に使用できる。あるいは、大気圧又は減圧下のいず
れかで80℃未満で乾燥させる。
セルトラリンのマンデル酸塩は、水素化反応からのろ液
を、0.9〜1.5当量のD−(−)−マンデル酸と、
約0℃〜約80℃の温度で、直接又はエタノール中スラ
リー/溶液として合わせることによって形成できる。得
られた生成物はセルトラリンのマンデル酸塩(すなわち
シス(+)セルトラリンマンデル酸塩)で、ごく微量の
トランス(−)セルトラリンマンデル酸塩を含む。これ
は、D−(−)−マンデル酸が、トランス(−)セルト
ラリン及びシス(−)セルトラリンの両方をシス(+)
セルトラリンマンデル酸塩(マンデル酸セルトラリンと
称する)に転化するためである。次に、得られた生成物
を約−10℃〜約30℃の温度で粒状化し、ろ過してエ
タノールで洗浄する。このようにして得られたマンデル
酸セルトラリンは、この後直接、溶媒で濡れたまま次の
処理に使用できる。あるいは、大気圧又は減圧下のいず
れかで80℃未満で乾燥させる。
【0029】前述のD−(−)−マンデル酸との反応
は、他の多様な溶媒(例えば、THF、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、
イソプロピルエーテル、又はメチルt−ブチルエーテ
ル)中で実施できるが、使用する水素化溶媒によって
は、水素化反応後、セルトラリンの遊離塩基を単離する
のが好ましいこともある。
は、他の多様な溶媒(例えば、THF、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、
イソプロピルエーテル、又はメチルt−ブチルエーテ
ル)中で実施できるが、使用する水素化溶媒によって
は、水素化反応後、セルトラリンの遊離塩基を単離する
のが好ましいこともある。
【0030】ケチミン生成反応から固体ケチミン生成物
を濃縮及び単離するのに代わる方法として、該反応から
の溶媒/ケチミン混合物を、単離せずに直接セルトラリ
ン製造における次の合成ステップに進めることができ
る。それによって、ケチミンの接触水素化によるシス
(+)及びトランス(−)セルトラリン混合物の形成
は、同じ溶媒を用いて実施される。水素化は、ケチミン
生成完了後、又はケチミン生成と同時に、還元的アミノ
化の方式でうまく実施できる。還元的アミノ化の手法
は、(+)テトラロンを、モノメチルアミン(理想的に
は2.5〜3.5モル当量)及び先に引用したような適
切な水素化触媒と、水素雰囲気下、トルエン又はTHF
のような適切な有機溶媒中で、水素の取込みが止むか、
それとは別の点で反応の完了が示されるまで合わせるこ
とを含む。この反応は、通常、約20℃〜約100℃、
好ましくは約室温〜約70℃の温度、約20psig〜
約100psig、好ましくは約20psig〜60p
sigの圧力で実施される。これらの条件下で、(+)
テトラロンは、対応する(+)ケチミンに転化され、直
ちに所望のシス(+)セルトラリン及びトランス(−)
セルトラリン混合物に還元される。
を濃縮及び単離するのに代わる方法として、該反応から
の溶媒/ケチミン混合物を、単離せずに直接セルトラリ
ン製造における次の合成ステップに進めることができ
る。それによって、ケチミンの接触水素化によるシス
(+)及びトランス(−)セルトラリン混合物の形成
は、同じ溶媒を用いて実施される。水素化は、ケチミン
生成完了後、又はケチミン生成と同時に、還元的アミノ
化の方式でうまく実施できる。還元的アミノ化の手法
は、(+)テトラロンを、モノメチルアミン(理想的に
は2.5〜3.5モル当量)及び先に引用したような適
切な水素化触媒と、水素雰囲気下、トルエン又はTHF
のような適切な有機溶媒中で、水素の取込みが止むか、
それとは別の点で反応の完了が示されるまで合わせるこ
とを含む。この反応は、通常、約20℃〜約100℃、
好ましくは約室温〜約70℃の温度、約20psig〜
約100psig、好ましくは約20psig〜60p
sigの圧力で実施される。これらの条件下で、(+)
テトラロンは、対応する(+)ケチミンに転化され、直
ちに所望のシス(+)セルトラリン及びトランス(−)
セルトラリン混合物に還元される。
【0031】以下の実施例に本発明の新規な製造法を示
すが、本発明の範囲を制限するものではない。
すが、本発明の範囲を制限するものではない。
【0032】
【実施例】実施例1 N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4−ジ
ヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]メタンアミン
の(+)エナンチオマー 18.5mLのトルエン中18.0gの化合物Iに、−
10℃、窒素下で、8.64g(4.5当量)のモノメ
チルアミンを加え、混合物を10分間攪拌した。温度を
15℃未満に保持しながら四塩化チタン(4.57g、
0.56当量)を滴下添加した。反応混合物を大気温度
に温まらせ、次いで、1.5時間攪拌した。反応混合物
を窒素下でろ過し、ケーキをトルエンで洗浄し、大部分
のトルエンを真空蒸留により除去した。トルエンの残り
が約90mLとなったとき、真空をやめて72mLのヘ
キサンを加えた。この工程を、必要に応じてヘキサンを
加えながら、すべてのトルエンが除去されるまで続け
た。蒸留の完了後、生成物を一晩冷蔵庫に放置し、次い
で72mLのヘキサン中、0℃で2時間粒状化した。得
られた混合物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。含水重
量15.59gの淡黄色固体を得た。該生成物を週末を
かけて真空オーブン中で乾燥した後、14.96gの生
成物が得られた。ろ液を取り出し、20mLのヘキサン
を加え、混合物を週末冷蔵庫内に放置した。次に0℃で
1時間攪拌し、ろ過して冷ヘキサンで洗浄した。得られ
た固体の含水重量は1.54gであった。生成物を一晩
真空下で乾燥し、1.53g(88%)の黄色固体を得
た。
ヒドロ−1(2H)−ナフタレニリデン]メタンアミン
の(+)エナンチオマー 18.5mLのトルエン中18.0gの化合物Iに、−
10℃、窒素下で、8.64g(4.5当量)のモノメ
チルアミンを加え、混合物を10分間攪拌した。温度を
15℃未満に保持しながら四塩化チタン(4.57g、
0.56当量)を滴下添加した。反応混合物を大気温度
に温まらせ、次いで、1.5時間攪拌した。反応混合物
を窒素下でろ過し、ケーキをトルエンで洗浄し、大部分
のトルエンを真空蒸留により除去した。トルエンの残り
が約90mLとなったとき、真空をやめて72mLのヘ
キサンを加えた。この工程を、必要に応じてヘキサンを
加えながら、すべてのトルエンが除去されるまで続け
た。蒸留の完了後、生成物を一晩冷蔵庫に放置し、次い
で72mLのヘキサン中、0℃で2時間粒状化した。得
られた混合物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。含水重
量15.59gの淡黄色固体を得た。該生成物を週末を
かけて真空オーブン中で乾燥した後、14.96gの生
成物が得られた。ろ液を取り出し、20mLのヘキサン
を加え、混合物を週末冷蔵庫内に放置した。次に0℃で
1時間攪拌し、ろ過して冷ヘキサンで洗浄した。得られ
た固体の含水重量は1.54gであった。生成物を一晩
真空下で乾燥し、1.53g(88%)の黄色固体を得
た。
【0033】NMRは標記化合物のものと一致した。実施例2 マンデル酸セルトラリン
Pd/C(0.740g、50%含水)に、14.8g
の化合物IIと65mLのTHFを窒素下で加えた。この
混合物を40psiで5時間水素化した。反応完了後、
混合物をセライトを通してろ過し、触媒ケーキをTHF
で洗浄した。溶媒は取り除いた。残渣にエタノール(E
tOH)(74mL)を加え、溶媒を取り除いた。得ら
れた生成物にEtOH(74mL)及びD−マンデル酸
(7.40g)を加え、混合物を大気温度で18時間攪
拌した。次に、EtOH(14mL)を加え、混合物を
1時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、固体生成物
をEtOHで洗浄した。生成物の含水重量は21.62
gであった。生成物を真空下で乾燥し、17.34g
(78%)の固体を得た。
の化合物IIと65mLのTHFを窒素下で加えた。この
混合物を40psiで5時間水素化した。反応完了後、
混合物をセライトを通してろ過し、触媒ケーキをTHF
で洗浄した。溶媒は取り除いた。残渣にエタノール(E
tOH)(74mL)を加え、溶媒を取り除いた。得ら
れた生成物にEtOH(74mL)及びD−マンデル酸
(7.40g)を加え、混合物を大気温度で18時間攪
拌した。次に、EtOH(14mL)を加え、混合物を
1時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、固体生成物
をEtOHで洗浄した。生成物の含水重量は21.62
gであった。生成物を真空下で乾燥し、17.34g
(78%)の固体を得た。
【0034】NMRはセルトラリンのマンデル酸塩のも
のと一致した。
のと一致した。
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07C 249/02
C07C 251/20
C07C 209/52
C07C 211/42
Claims (7)
- 【請求項1】 光学的に純粋なシス(+)セルトラリン
マンデレートを製造する方法であって、下記段階からな
る方法: (a)下記式: 【化1】 で示される4−(3,4−ジクロロフェニル)−3,4
−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン(テトラロンと
称する)の光学的に純粋な(+)エナンチオマー、又は
前記テトラロンの(+)及び(−)エナンチオマーの光
学的に(+)に富む混合物を、モノメチルアミン及び四
塩化チタン又は分子ふるいのいずれかと反応させて、式
II 【化2】 の光学的に純粋な(+)エナンチオマー、又は上記式II
の化合物とその反対のエナンチオマーの光学的に(+)
に富む混合物を形成し (b)式IIの光学的に純粋な(+)エナンチオマーまた
は上記式IIの化合物とその反対のエナンチオマーの光学
的に(+)に富む混合物をその場で、式IIの上記ケチ
ミン生成物が形成されている同じ溶媒中で水素添加し、
そして (c)水素添加溶液を濾過し、濾液を0℃ないし80℃の
温度で、0.9ないし1.5当量のD(-)-マンデル酸で
処理してシス(+)セルトラリンマンデレートを形成す
る。 - 【請求項2】 出発物質であるテトラロンに対して過剰
のモノメチルアミンを使用する、請求項1に記載の製造
法。 - 【請求項3】 反応が−20℃〜60℃の範囲の温度で
実施される、請求項1に記載の製造法。 - 【請求項4】 溶媒が、THF、塩化メチレン、キシレ
ン類及びジクロロベンゼンから選ばれる、請求項1に記
載の製造法。 - 【請求項5】 モノメチルアミン及び塩化チタンをテト
ラロンと反応させる、請求項1に記載の製造法。 - 【請求項6】 テトラロンをモノメチルアミン及び分子
ふるいと反応させる、請求項1に記載の製造法。 - 【請求項7】 水素添加が1気圧ないし8気圧の水素圧
および0℃ないし70℃の温度で行われる請求項1に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13834099P | 1999-06-09 | 1999-06-09 | |
US60/138340 | 1999-06-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000351758A JP2000351758A (ja) | 2000-12-19 |
JP3529703B2 true JP3529703B2 (ja) | 2004-05-24 |
Family
ID=22481595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000167473A Expired - Fee Related JP3529703B2 (ja) | 1999-06-09 | 2000-06-05 | キラルテトラロンからのセルトラリンの製造法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593496B1 (ja) |
EP (1) | EP1059287A1 (ja) |
JP (1) | JP3529703B2 (ja) |
KR (1) | KR20010066820A (ja) |
CN (1) | CN1277188A (ja) |
AR (1) | AR020300A1 (ja) |
AU (1) | AU767319B2 (ja) |
BR (1) | BR0002606A (ja) |
CA (1) | CA2310799C (ja) |
HU (1) | HUP0002229A3 (ja) |
ID (1) | ID26278A (ja) |
IL (1) | IL136513A (ja) |
PL (1) | PL340620A1 (ja) |
RU (1) | RU2181358C2 (ja) |
TR (1) | TR200001657A2 (ja) |
YU (1) | YU32700A (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4363401A (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Teva Pharma | Novel process for preparing (+)-cis-sertraline |
US20030013768A1 (en) * | 2001-05-31 | 2003-01-16 | Orion Coproration Fermion | Process for the production of sertraline and intermediates useful therefor |
WO2002096860A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline intermediates |
US6723878B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-04-20 | Orion Corporation Fermion | Method for preparing sertraline |
HUP0500215A2 (hu) * | 2002-05-10 | 2005-06-28 | Jirí Stohandl | Eljárás szertralin előállítására |
TW200503991A (en) * | 2003-04-14 | 2005-02-01 | Teva Pharma | Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts |
HU227495B1 (en) * | 2003-07-21 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing of imine intermediate |
TW200640836A (en) * | 2005-02-23 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Processes for preparing sertraline |
US20070260090A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-11-08 | Hetero Drugs Limited | Highly Steroselective Synthesis of Sertraline |
GB0526444D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Sandoz Ag | Sertraline acid addition salt, its prepartion and its use in the preparation of sertraline hydrochloride form ll |
WO2015193921A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
US4855500A (en) | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
HU226423B1 (en) | 1998-05-05 | 2008-12-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative |
-
2000
- 2000-05-30 YU YU32700A patent/YU32700A/sh unknown
- 2000-05-30 US US09/584,009 patent/US6593496B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-01 IL IL136513A patent/IL136513A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-05 ID IDP20000470A patent/ID26278A/id unknown
- 2000-06-05 JP JP2000167473A patent/JP3529703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-05 EP EP00304724A patent/EP1059287A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-07 TR TR2000/01657A patent/TR200001657A2/xx unknown
- 2000-06-07 AU AU39345/00A patent/AU767319B2/en not_active Ceased
- 2000-06-07 CA CA002310799A patent/CA2310799C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 AR ARP000102832A patent/AR020300A1/es unknown
- 2000-06-08 RU RU2000114587/04A patent/RU2181358C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 HU HU0002229A patent/HUP0002229A3/hu unknown
- 2000-06-08 PL PL00340620A patent/PL340620A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 CN CN00118079A patent/CN1277188A/zh active Pending
- 2000-06-08 KR KR1020000031244A patent/KR20010066820A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 BR BR0002606-9A patent/BR0002606A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3934500A (en) | 2000-12-14 |
HUP0002229A2 (hu) | 2002-04-29 |
IL136513A (en) | 2006-06-11 |
RU2181358C2 (ru) | 2002-04-20 |
YU32700A (sh) | 2002-03-18 |
AU767319B2 (en) | 2003-11-06 |
KR20010066820A (ko) | 2001-07-11 |
PL340620A1 (en) | 2000-12-18 |
IL136513A0 (en) | 2001-06-14 |
JP2000351758A (ja) | 2000-12-19 |
HUP0002229A3 (en) | 2003-05-28 |
ID26278A (id) | 2000-12-14 |
BR0002606A (pt) | 2001-01-02 |
AR020300A1 (es) | 2002-05-02 |
HU0002229D0 (en) | 2000-08-28 |
US6593496B1 (en) | 2003-07-15 |
CA2310799C (en) | 2004-05-04 |
CA2310799A1 (en) | 2000-12-09 |
CN1277188A (zh) | 2000-12-20 |
TR200001657A2 (tr) | 2001-01-22 |
EP1059287A1 (en) | 2000-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3529703B2 (ja) | キラルテトラロンからのセルトラリンの製造法 | |
KR100704590B1 (ko) | (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법 | |
AP956A (en) | Novel process for preparing ketimine. | |
IL141690A (en) | Process for preparation of rasagiline and its salts | |
RU2000114587A (ru) | Способ получения сертралина из хирального тетралона | |
WO2001016089A1 (en) | A process for the preparation of cis-(1s,4s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine hydrochloride | |
US6900355B2 (en) | Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines | |
JP3545351B2 (ja) | イソインドリンの新規製造方法 | |
MXPA00005680A (en) | Process for preparing sertraline from chiral tetralone | |
CZ20002085A3 (cs) | Způsob přípravy sertralinu z chirálního tetralonu | |
US20030065223A1 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
US20070260090A1 (en) | Highly Steroselective Synthesis of Sertraline | |
WO2007071421A1 (en) | An improved process for the preparation of sertraline | |
JP2002187875A (ja) | 光学活性な2−アミノ−5−メトキシテトラリンの製造方法 | |
JP2006528167A (ja) | イミン中間体の製法 | |
MXPA00006986A (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
CA2448300A1 (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
JPH0820574A (ja) | 3−メチルピペリジンの製造法 | |
WO2010084459A2 (en) | Improved process for preparing an intermediate of sertraline | |
JPH10506380A (ja) | O−(2−ヒドロキシアルキル)オキシムの製造方法 | |
KR980009228A (ko) | 에페드린계 화합물의 입체선택적 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |