KR20010066820A - 키랄 테트랄론으로부터 세르트랄린을 제조하는 방법 - Google Patents

키랄 테트랄론으로부터 세르트랄린을 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논의 (+) 거울상이성질체를 모노메틸아민 및 염화티타늄 또는 분자체와 반응시킴으로써 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 (+) 거울상이성질체를 제조하는 개선된 신규 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 테트랄론으로부터 세르트랄린을 제조하는 방법 {Process for Preparing Sertraline from Chiral Tetralone}
본 발명은 공지되어 있는 특정 케티민 화합물을 제조하는 단순화된 신규 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민 (세르트랄린)의 제조에 있어서 중요한 중간체인 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 (+) 거울상이성질체의 합성법에 관한 것이다. 세르트랄린 히드로클로라이드는 항우울제인 졸로프트(Zoloft:등록)의 활성 성분이다.
시스-(1S)(4S)-N-메틸-4(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1(2H)-나프탈렌아민 (세르트랄린)을 얻기 위한 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 상업적 제조를 위해 지금까지 가장 널리 사용되는 방법은 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논을 모노메틸아민과 축합 반응시키는 것이며, 이 반응은 미국 특허 제4,536,518호 및 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, p. 1508, 1984]에서 웰치 (W.R. Welch, Jr.) 등에 의해 설명된 바와 같이 사염화티타늄에 의해 촉매화된다. N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민을 제조하는 또다른 방법이 스파빈스(Spavins)의 미국 특허 제4,855,500호에 기재되어 있으며, 이 방법에서는 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논과 모노메틸아민과의 축합 반응을 촉진시키기 위해 적당한 메시 분자체의 탈수 특성을 사용한다. 적당한 형태의 분자체 (구체적으로, 약 3 Å의 공극 크기를 갖는 분자체)를 동일계에서 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논과 모노메틸아민의 혼합물에 접촉시켜 축합 반응으로부터 형성된 물을 흡착하게 한다.
출발 물질로 테트랄론 라세미체를 사용하기보다는 광학적으로 순수한 테트랄론의 (+) 거울상이성질체 또는 테트랄론의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 사용하여 앞 문단에서 설명한 것과 유사한 방법을 실질적으로 경제적으로 수행할 수 있다. 키랄 출발 물질을 사용함으로써 최종 생성물을 분할할 필요가 없으며, 원치않는 입체화학적 구조를 갖는 중간체가 생성되지도 않는다.
본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논의 (+) 거울상이성질체를 모노메틸아민 및 염화티타늄 또는 분자체와 반응시킴으로써 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 (+) 거울상이성질체를 제조하는 개선된 신규 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ("테트랄론")의 광학적으로 순수한 (+) 거울상이성질체 또는 테트랄론의(+)와 (-) 이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 테트라히드로푸란 ("THF"), 염화메틸렌 및 방향족 용매 (예를 들면 톨루엔, 크실렌 및 디클로로벤젠) 중에서 선택된 용매 중에서 약 -20 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 모노메틸아민 및 사염화티타늄 또는 분자체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 광학적으로 순수한 (+) 이성질체 또는 화학식 2의 화합물과 그의 반대 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 실시태양은 (a) 상기 방법으로 형성된 화학식 2 의 케티민 생성물을 수소화시켜 시스 (+) 세르트랄린 ("세르트랄린")과 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물을 형성하는 단계; (b) 임의로 세르트랄린을 이 혼합물로부터 분리하는 단계: 및 (c) 임의로 세르트랄린을 히드로클로라이드 또는 만델레이트 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 상기한 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "세르트랄린" 및 "시스 (+) 세르트랄린"은 모두 시스-(1S)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "트랜스 (+) 세르트랄린"은 트랜스-(1R)(4S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "시스 (-) 세르트랄린"은 시스-(1R)(4R)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "트랜스 (-) 세르트랄린"은 트랜스-(1S)(4R)-N-메틸 -4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈렌아민을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "라세미 시스 세르트랄린"은 시스 (+) 세르트랄린과 시스 (-) 세르트랄린의 광학적으로 불활성인 혼합물을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "라세미 트랜스 세르트랄린"은 트랜스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린의 광학적으로 불활성인 혼합물을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "라세미 세르트랄린"은 라세미 시스 세르트랄린과라세미 트랜스 세르트랄린의 광학적으로 불활성인 혼합물을 말한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 방법, 및 세르트랄린의 합성에서 이러한 방법의 케티민 생성물의 용도를 하기의 반응식으로 예시하고, 하기에서 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, 출발 물질인, 광학적으로 순수한 (+) 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 또는 이 화합물의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 1.5 내지 25 당량의 모노메틸아민, 및 염화메틸렌, THF 및 방향족 용매 (예를 들면, 톨루엔, 크실렌 또는 디클로로벤젠) 중에서 선택된 용매와 혼합한다. 사염화티타늄 (0.2 내지 1.2 당량) 또는 분자체를 이 반응 혼합물과 혼합하고, 약 -20 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 반응시킨다. 고형 부산물 (이산화티타늄 및 모노메틸아민 히드로클로라이드)을 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거해서 반응 용매로 세척할 수 있다. 여과를 돕기 위해 적합한 여과 보조제를 사용할 수 있다. 탈색용 카본 또는 적합한 여과 보조제를 생성물을 함유하고 있는 용매에 가하고, 얻어진 혼합물을 교반 및 여과하고, 케이크를 동일한 용매로 세척할 수 있다.
그후, 화학식 2의 (+) 케티민 생성물 또는 이 화합물의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 함유하는 용매를 증류 (대기압하에 또는 감압하에)에 의해 농축시킨 후, 출발 물질 1 kg 당 최종 부피가 3 내지 10 리터가 되도록 헥산으로 거의 완전히 대체할 수 있다. 이 케티민 생성물을 약 -10 내지 약 30 ℃의 온도에서 과립화하고, 여과하고, 헥산 또는 헵탄으로 세척한다. 이러한 생성물을 용매 함유 상태로 다음 단계에서 (즉, 수소화 단계에서) 직접 사용할 수 있고, 또 보관상 필요한 경우 최대 온도 80 ℃에서 진공하에 또는 대기압하에 건조할 수 있다.
케티민 형성 반응을 위한 반응 용매로 THF를 사용한다면, 케티민 생성물을 함유하는 용매를 증류 (대기압하에 또는 감압하에)에 의해 농축시킬 수 있고, 농축 용액을 다음 단계에 직접 사용할 수 있다. 상기 단계로부터 얻은 건조 케티민 생성물 또는 용매 함유 상태의 케티민 생성물을 THF와 혼합한다. 이 용액을 적당한 장치에서 탄소상 팔라듐 함수 촉매 또는 탄산 칼슘상 팔라듐 함수 촉매, 또는 유사한 백금 함유 촉매 중 하나와 같은 수소화 촉매를 최대 30% (중량/중량)까지 사용하여 수소화시켜 시스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물을 생성한다. 수소화 반응에 대한 수소압은 약 1 내지 약 8 atm, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 atm이고, 온도는 약 0 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 60 ℃이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 약 24 시간이다. 그후, 촉매를 여과 제거하고, 수소화 반응에 사용된 것과 동일한 용매로 세척하고, 여액을 하기에서 설명하는 바와 같이 후속 처리한다.
케티민 형성 반응을 위한 용매로 톨루엔을 사용한다면, 케티민 생성물을 함유하는 용매를 증류 (대기압하에 또는 감압하에)에 의해 농축시킨 후, 수소화 용매로 톨루엔을 사용하는 것을 제외하고는 상기에서 설명된 대로 수소화시켜 시스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물을 생성시킬 수 있다.
수소화 반응은 에탄올, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등의 다른 용매 중에서 수행될 수도 있으며, 케티민 형성 반응에서 사용된 용매에 따라서는 케티민 생성물을 수소화 용매와 혼합하기 전에 건조된 케티민을 단리하는 것이 바람직할 수 있다. 수소화 반응이 완료된 후에는, 촉매를 제거하기 위해 여과를 수행한다. 여분의 모노메틸아민은 증류, 및(또는) (케티민 형성 반응에서 사용된) 원 용매를 저급 알칸올, 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤 또는 톨루엔과 같은 또다른 적합한 용매로 대체함으로써 제거할 수 있다.
수소화 반응에 바람직한 온도 범위는 약 0 내지 약 70 ℃이고, 수소압의 바람직한 범위는 약 1 내지 약 8 atm이다. 가장 바람직한 온도는 약 실온 내지 약60 ℃의 범위이고, 가장 바람직한 수소압은 약 1 내지 약 5 atm의 범위이다.
상기에서 설명된 환원 또는 환원성 아민화를 위한 바람직한 촉매에는 탄소, 흑연, 탄산 칼슘과 같은 지지체 또는 기타 지지체 상의 백금, 팔라듐 및 그밖의 귀금속 촉매가 있으며, 이들 모두는 촉매 수소화 업계에 잘 알려져 있다.
세르트랄린의 히드로클로라이드 염을 다음과 같이 수득할 수 있다. 기체 또는 수용액 상태의 염산을 수소화 반응으로부터의 여액과 혼합하고, 얻어진 생성물을 선택적으로 결정화하여 시스 (+) 세르트랄린 ("세르트랄린")을 단리하고, 약 -10 내지 30 ℃의 온도에서 과립화하고, 여과하고, 반응 용매로 세척한다. 생성된 세르트랄린 히드로클로라이드염을 용매 함유 상태로 추가의 공정에 직접 사용하거나, 또는 보관상 필요하다면 대기압하에 또는 감압하에 80 ℃ 미만에서 건조할 수 있다.
톨루엔을 수소화 용매로 사용할 경우, 수소화 반응으로부터의 여액을 약 0 내지 약 80 ℃의 온도에서 직접, 또는 에탄올 중의 슬러리/용액으로서 0.9 내지 1.5 당량의 D-(-)-만델산과 혼합하여 세르트랄린 만델레이트 염을 형성할 수 있다. 얻어진 생성물은 미량의 트랜스 (-) 세르트랄린 만델레이트를 함유하는 세르트랄린 만델레이트 염 (즉, 시스 (+) 세르트랄린 만델레이트염)이다. 이는 D-(-)-만델산이 트랜스-(-)-세르트랄린과 시스 (-) 세르트랄린 모두를 시스 (+) 세르트랄린 만델레이트 ("세르트랄린 만델레이트")로 전환시키기 때문이다. 그후, 얻어진 생성물을 약 -10 내지 약 30 ℃의 온도에서 과립화하고, 여과하고, 에탄올로 세척한다. 이렇게 얻어진 세르트랄린 만델레이트를 용매 함유 상태로 추가의 공정에 직접 사용하거나, 또는 대기압하에 또는 감압하에 80 ℃ 미만에서 건조할 수 있다.
사용되는 수소화 용매에 따라 수소화 반응 후 세르트랄린 유리 염기를 단리하는 것이 바람직할 수 있지만, D-(-)-만델산과의 상기 반응은 여러가지 다른 용매 (예, THF, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르) 중에서 수행할 수도 있다.
케티민 형성 반응으로부터 고상 케티민 생성물을 농축 및 단리하는 대신, 이 반응으로부터의 용매/케티민 혼합물의 단리 과정을 거치지 않고 세르트랄린 제법에서의 다음 합성 단계에 직접 사용할 수 있고, 이로써 시스 (+)와 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물을 형성하는 케티민의 촉매 수소화 반응은 동일한 용매를 사용하여 수행된다. 수소화 반응은 케티민 형성이 완료된 후에, 또는 케틴민 형성과 동시에 환원성 아민화 방식으로 성공적으로 수행될 수 있다. 환원성 아민화 방법은 (+) 테트랄론을 수소 분위기하, 톨루엔 또는 THF와 같은 적합한 유기 용매 중에서, 수소 흡수가 정지되거나 다른 방식으로 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 모노메틸아민 (이상적으로는 2.5 내지 3.5 몰 당량) 및 상기에서 언급한 것과 같은 적당한 수소화 촉매와 혼합하는 것이다. 이 반응은 통상적으로 약 20 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 70 ℃의 온도에서, 약 20 내지 약 100 psig, 바람직하게는 약 20 내지 약 60 psig의 압력에서 수행된다. 이런 조건하에서, (+) 테트랄론은 상응하는 (+) 케티민으로 전환되고, 즉시 목적하는 시스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물로 환원된다.
하기 실시예들은 본 발명의 신규한 방법을 설명하지만 그의 범위를 제한하는것은 아니다.
<실시예 1>
N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 (+) 거울상이성질체
질소하에 -10 ℃에서 톨루엔 18.5 ml 중 화학식 1의 화합물 18.0 g에 모노메틸아민 8.64 g (4.5 당량)을 가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 사염화티타늄 (4.57 g, 0.56 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되도록 한 후, 1시간 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 여과하고, 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 진공하에서 증류에 의해 대부분의 톨루엔을 제거하였다. 약 90 ml의 톨루엔이 남아 있을 때, 진공 상태를 해지하고 헥산 72 ml를 가하였다. 이 과정을 톨루엔이 모두 제거될 때까지 필요에 따라 헥산을 가하면서 계속하였다. 증류가 완료된 후, 생성물을 냉장고에 밤새 둔 후, 0 ℃에서 2 시간 동안 72 ml의 헥산 중에서 과립화하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 차가운 헥산으로 세척하였다. 습윤 중량이 15.59 g인 담황색 고상물이 얻어졌다. 이 생성물을 진공 오븐에서 주말에 걸쳐 건조하여 생성물 14.96 g을 얻었다. 분리된 여액에 20 ml의 헥산을 가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 냉장고에 두었다. 그후, 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 헥산으로 세척하였다. 생성된 고상물의 습윤 중량은 1.54 g이었다. 이 생성물을 진공하에 밤새 건조하여 황색 고체 1.53 g (88 %)을 얻었다.
NMR은 표제 화합물의 것과 일치하였다.
<실시예 2>
세르트랄린 만델레이트
Pd/C (0.740 g, 함수율 50%)에 화학식 2의 화합물 14.8 g 및 THF 65 ml를 질소하에 가하였다. 이 혼합물을 40 psi에서 5 시간 동안 수소화하였다. 반응이 완료되면, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매 케이크를 THF로 세척하였다. 그후 용매를 제거하였다. 에탄올 (EtOH) (74 ml)을 잔사에 가하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물에 EtOH (74 ml)와 D-만델산 (7.40 g)을 가하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, EtOH (14 ml)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고상물을 EtOH로 세척하였다. 생성물의 습윤 중량은 21.62 g이었다. 이 생성물을 진공하에 건조하여 고상물 17.34 g (78 %)을 얻었다.
NMR은 세르트랄린의 만델레이트염의 것과 일치하였다.
본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논의 (+) 거울상이성질체를 모노메틸아민 및 염화티타늄 또는 분자체와 반응시킴으로써 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 (+) 거울상이성질체를 제조하는 개선된 신규 방법에 관한 것으로, 키랄 출발 물질을 사용함으로써 최종 생성물을 분리할 필요가 없으며, 원치않는 입체화학적 구조를 갖는 중간체가 생성되지도 않기 때문에 이 공정을 경제적으로 수행할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ("테트랄론")의 광학적으로 순수한 (+) 거울상이성질체 또는 테트랄론의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 모노메틸아민 및 사염화티타늄 또는 분자체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레닐리덴]메탄아민의 광학적으로 순수한 (+) 이성질체 또는 화학식 2의 화합물과 그의 반대 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
  2. 제1항에 있어서, (a) 상기 방법으로 형성된 화학식 2의 케티민 생성물을 수소화시켜 시스 (+) 세르트랄린 ("세르트랄린")과 트랜스 (-) 세르트랄린의 혼합물을 형성하는 단계; (b) 임의로 세르트랄린을 이 혼합물로부터 분리하는 단계: 및 (c) 임의로 세르트랄린을 히드로클로라이드 또는 만델레이트 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 출발 물질인 테트랄론에 비해 과량의 모노메틸아민을 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응을 약 -20 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 THF, 염화메틸렌, 크실렌 및 디클로로벤젠 중에서선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 모노메틸아민 및 염화티타늄을 테트랄론과 반응시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 테트랄론을 모노메틸아민 및 분자체와 반응시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 2의 케티민 생성물 또는 이 화합물과 그의 반대 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 케티민 생성물이 형성된 용매 중의 동일계에서 수소화하여 시스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린으로 이루어진 광학적으로 순수한 혼합물, 또는 시스 (+) 세르트랄린, 시스 (-) 세르트랄린, 시스 (-) 세르트랄린 및 트랜스 (-) 세르트랄린으로 이루어진 혼합물을 얻는 방법.
  9. 하기 화학식 1의 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논 ("테트랄론")의 광학적으로 순수한 (+) 거울상이성질체 또는 테트랄론의 (+)와 (-) 거울상이성질체의 광학적으로 강화된 (+) 혼합물을 적합한 유기 용매 중에서 약 20 내지 약 100 psig 압력의 수소 분위기 및 약 실온 내지 약 70 ℃의 온도에서 모노메틸아민 및 사염화티타늄 또는 분자체와 반응시키는 것을 포함하는, 시스 (+) 세르트랄린과 트랜스 (-) 세르트랄린 혼합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
KR1020000031244A 1999-06-09 2000-06-08 키랄 테트랄론으로부터 세르트랄린을 제조하는 방법 KR20010066820A (ko)

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