JP3512184B2 - 乳化後の分散相の化学組成の変化による乳状微粒子の製造法 - Google Patents

乳化後の分散相の化学組成の変化による乳状微粒子の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は主として乳化後の分散相の化学組成を変化さ
せることによって乳状微粒子を製造する方法に係わるも
のである。有益には、これらの微粒子の製造は、反応を
引き起こすために、分散剤液にほとんど溶けない薬品を
混合して乳化後の分散相の化学組成を変えることによっ
て、ある物質または物質の混合物のエマルジョンの分散
相内の化学的または物理化学的反応によって得られる。
化学反応によって微粒子を形成することは、文書FR−
Ａ−2,444,497 Mars、FR−Ａ−2,527,438 CNRS、あるい
はまた89 01221 BIOETICAによって周知であり、これら
の文書には酸の二塩化物などの二官能剤を用いて疎水相
内で蛋白質または蛋白質と多糖類の混合物の水溶液の界
面架橋によるマイクロカプセルの調製が開示されてい
る。
さらに高分子溶液から出発して物理化学的修飾によっ
て微粒子を製造することも知られているが、これはそれ
ぞれ１つまたは２種類の高分子を関与させるかによって
単純コアセルベーションまたは複合コアセルベーション
と呼ばれるコアセルベーション法である（例えば、文書
EP 0,273,823 A1 MERO ROUSSELOT SATIA）。この文書に
おいて、コアセルベーション反応は分散剤相内で起こっ
て膜が形成され、分散した疎水液の小滴または分散した
固体の粒子に膜が付着する。この文書に記載の方法は、
さらに、水相の封じ込めは不可能なので、疎水液または
固体の封じ込めに限定される。
文書US−Ａ−4,217,370 RAWLINGSはpHの変化によって
沈殿した蛋白質物質を元にした分散剤相内に分散した脂
質の微小滴の取り込み法を記載している。したがって、
この方法は分散剤相の沈殿によって硬化した基質内に小
滴を閉じ込めることから成る。
文書US−Ａ−4,187,194 WELLMANは溶剤を蒸発させて
閉じ込める方法を記載している。
文書US−Ａ−4,497,593 SIMKINは分散相内で化学変化
が一切行われない従来の界面架橋法に係わるものであ
る。
本発明は界面架橋や単純または複合コアセルベーショ
ンによる従来の方法とは異なる方法による微粒子の製造
を可能にする。
本発明の目的は、優れた再現性、ひいては優れた信頼
性を提供し、得られた粒子の寸法を広い値の範囲で調節
可能にし、またとくにその残留物や反応生成物がそれに
よって形成された微粒子やマイクロカプセルの生体親和
性を阻害する恐れのある二官能架橋剤の使用を避ける可
能性を提供し、それによってその工業的規模での競争力
を高め、好適には、化粧品、医薬品さらには食品用途分
野への適用を可能にする、きわめて単純で安価な製造法
によって、微粒子、とくにマイクロカプセルの製造を実
現することである。本発明の目的は微粒子、特にマイク
ロカプセルを製造するために分散剤相の化学的又は物理
化学的組成を変化させることにある。
本発明はこれらの要求条件を同時に満たすことができ
る。
従って、本発明はまず溶剤内にある物質または物質の
混合物のほぼ均質な溶液を調製する過程と、前記物質ま
たは前記混合物がほとんど溶けない連続相を形成する分
散剤液内で溶液の乳化を実現し、分散相を形成し、つい
で添加条件において、連続相にほとんど溶解または混和
できない薬剤を添加して、分散相内の前記物質または前
記混合物の現場での化学組成の変化によって分散相内に
化学または物理化学反応を引き起こし、この様にして物
理化学的状態の変化を引き起こして、その結果、物質ま
たは物質の混合物を不溶化し、開始溶剤の存在の下に微
粒子を個別化して、つぎに前記微粒子を回収する過程を
特徴とする微粒子、とくにマイクロカプセルの製造法を
提供する。
本発明の対象は、分散が実施された後エマルジョンの
分散相の化学組成を変えることができる、それも連続相
に溶解または混和しない薬剤によってできるという当業
者にとって全く新規な可能性に主として基づいている。
有利な変型実施態様によれば、分散相に混合しようと
する、添加条件において、連続相にほとんど溶解または
混和できない薬剤は分散相の溶剤に混和可能で分散相に
たいする親和性より低い連続相の分散剤液にたいする親
和性を示す溶剤内に溶けた状態である。
特定の用途分野において、この作業は、全く意外な形
で、分散水溶液の小滴内まで疎水相を介して反応を引き
起こすことのできる薬剤を分散させることができるが、
一方同じ薬剤の水溶液は全く効果がない。
溶液の調製に用いられる物質または物質の混合物とし
て、好適には蛋白質、多糖類または核酸、蛋白質の混合
物、多糖類の混合物または蛋白質と多糖類の、必要なら
ば核酸との混合物が選択される。
蛋白質としては下記の精製蛋白質が上げられる：アル
ファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブリン、
カゼイン、オボアルブミン、動物性アルブミン、血液グ
ロブリン、ヘモグロビン、繊維素原、コラーゲン、アテ
ロコラーゲン、ゼラチン、ケラチン、植物性アルブミ
ン、植物性グロブリン、グルテニン、グリアジン；乳、
絹、穀物、豆類、藻類、魚肉からの蛋白抽出物。
多糖類としては寒天、アガロース、アガロペクチン、
カラゲーナン、アルギン酸塩、ペクチン、アミロース、
アミロペクチン、でんぷん、改質でんぷん、ガラクトマ
ンナン（グアール、キャロブ）、グルコマンナン、こん
にゃく、改質セルロース、イニュリン、キサンタン、デ
キストラン、クルドラン、ゲラン、キトサン、硫化コン
ドロイチン、ヒアルロン酸、硫化デルマタン、硫化ヘパ
ラン、ヘパリン、硫化ケラタンが挙げられる。
核酸としては、リボ核酸とデオキシリボ核酸が考えら
れる。
化学反応としては、共役結合の形成とくにエステル化
とアミド化またはある物質もしくは物質の混合物のイオ
ン化可能な基のあいだのイオン結合の形成が考えられ
る。
物理化学反応は主として、コアセルベーション、沈
殿、または不溶化反応などの反応を意味している。
この方法のもう一つの有利な変型実施態様によれば、
この方法は連続相にほとんど溶解または混和できない前
記薬剤が分散相の当初均質であった溶液内の相分離、あ
るいは分散相の前記溶液のゲル化または縮合もしくは重
合による分散相の可溶性の喪失を招くことを特徴とす
る。
この方法のもう一つの有利な変型実施態様によれば、
添加条件において、連続相にほとんど溶解または混和で
きない前記薬剤は分散相の溶剤内に可溶化された物質ま
たは物質の混合物にたいする非溶剤である、または前記
薬剤はpHの変化を引き起こす、または前記薬剤は少なく
とも１つの電解質を含む、または前記薬剤はエマルジョ
ンの分散相内に溶解した物質と反応することのできる少
なくとも１つの分子を含む。
さらに別の有利な変型実施態様によれば、分散相の溶
剤内に可溶化された物質または物質の混合物にたいす
る、また添加条件で連続相にほとんど混和できない前記
非溶剤は、分散相の物質または混合物の不溶化、とくに
ゲル化または凝固を招く。
特別なさらに別の変型実施態様によれば、前記非溶剤
はアルコール、好適にはC1−C6の低級アルコール、でき
ればエチルアルコール、またはケトン、とくにC2−C6の
低級ケトン、できればアセトンから選択される。
有利な第１の実施態様によれば、下記の連続する過程
が実施される： ａ）核酸、蛋白質もしくは多糖類またはこれらの物質の
各種の混合物から選択された物質の水溶液を調製する過
程と； ｂ）前記物質がほとんど溶けない疎水相を提供する過程
と； ｃ）疎水液と水相を混合して水溶液が分散相で疎水液が
連続相であるエマルジョンを形成する過程と； ｄ）非溶剤が連続相にほとんど混和せずに、それによっ
てゲル化または凝固によって微粒子を形成するような比
率で、分散相内で可溶化された物質の非溶剤をエマルジ
ョンに添加する過程と； ｅ）例えば濾過、遠心分離または傾瀉などの物理的分離
手段によって、前記ゲル化または前記凝固によって形成
された微粒子を回収する過程と； ｆ）好適には、架橋によって微粒子の凝集を強化する過
程。
有利な第２の実施態様によれば、物質または物質の混
合物の物理化学的状態がエマルジョンの調製に適した粘
度の溶液のそれであるpHにおいて、pHの変化によって引
き起こされる不溶化に現れる物理化学的状態の変化を化
学または物理化学反応によって受けることができるよう
な物質または物質の混合物の水溶液を乳化を最初に実施
し；ついで、化学または物理化学反応を引き起こし、物
質または物質の混合物を物質または混合物の不溶化に対
応し、物理的に個別化された微粒子の形成にいたる物理
化学状態に導くために、水相に混和可能な有機溶剤内に
溶解したpHを変える物質を含む、前記溶解または混和で
きない薬剤を添加して、pHを変化させる。
pHを変える物質としては、所望のpH値に応じて一般的
に酸、塩基または緩衝液を用いる。
本発明による方法の有利な特徴によれば、エマルジョ
ンの分散相をアルカリ化するために用いられる物質は、
純粋または５から10％（w/v）の水を含んで使用され
る、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、ま
たは、グリセロールあるいはポリエチレングリコールな
どのポリオール内の苛性ソーダまたは苛性カリの溶液で
ある。好適な特徴によれば、溶液は95％（w/v）エタノ
ール内に0.5から10％の苛性ソーダを含有する。
本発明による方法の別の有利な特徴によれば、エマル
ジョンの分散相を酸性化するために用いられる物質は、
アルコール基を有するか否かをとわずモノカルボキシル
またはポリカルボキシル酸、例えば酢酸、クエン酸、乳
酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、または塩酸などの無機
酸を純粋または５から10％の水を含んで使用される、メ
タノールまたはエタノールなどのアルコール内に、また
はポリオール、例えばグリセロールあるいはポリエチレ
ングリコール内に溶かした溶液である。好適な特徴によ
れば、酸性溶液は95％エタノール内に１から10％（v/
v）の酢酸を含有する。
別の態様によれば、分散相の小滴内のpH変化によって
現場で引き起こされる反応はコアセルベーション物理化
学反応である。
この場合、微粒子製造法は下記のごとくするのが有利
である： ａ）物質または物質の混合物がほぼ均質で、エマルジョ
ンの製造に適した粘度の溶液を形成するようにpHを選択
して、核酸、多糖類あるいは蛋白質またはこれらの物質
の各種の混合物から選択された物質の水溶液を調製す
る； ｂ）前記物質がほとんど溶けない疎水相を提供する； ｃ）疎水液と水相を混合してエマルジョンを形成する； ｄ）水相をアルカリ性にするときは水相に混和する有機
液体内に溶かしたアルカリ性物質を、水相を酸性にする
ときは水相に混和する有機液体内に溶かした酸性物質を
エマルジョンに添加する； ｅ）最初に可溶化した物質のコアセルベーションを実施
するために必要な所定の時間の後、遠心分離または濾過
によって形成された微粒子を回収する； ｆ）好適には、架橋によって微粒子の凝集を強化する。
たいていの場合架橋が望ましい。
ポリアミノ、ポリカルボキシルまたはポリヒドロキシ
ルあるいはこれらの種類の基の混合を備えた化合物の架
橋のための−当業者には周知の−薬剤の中で、例えばい
くつかの試薬を挙げるが、それらは２つの種類にまとめ
ることができる。
第１の種類は微粒子を構成する物質の反応基の間に橋
を形成し、反応生成物の中に残留する二官能性薬剤であ
る。ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、およびジ
アルデヒド一般、酸二塩化物、酸二無水化物、ジイソシ
アン酸塩、ジイミドエステル、ビスクロロホルム塩、琥
珀酸イミドはこの試薬の種類に属する。
試薬の第２の種類は橋を形成しないが、微粒子の製造
に用いられた物質または物質の混合物のアミノ基とアミ
ド結合を、またはアルコール基とエステル結合を形成で
きるように、とくにカルボキシル基を活性化する薬剤に
係わる。文書EP−Ａ−0301977 BIOETICAおよびWO 90/12
055 BIOETICAに記載されたようなアジド法またはカルボ
ジイミドを使用する方法などは、例えば、この種類の方
法の代表である。
医薬品用途で絶対不可欠である、完全な生体親和性を
備えた微粒子を調製しようとするばあい、とくに第２の
種類の方法の使用が特に有利であり、それによって微粒
子を構成する物質の、一方ではカルボキシル基の間に、
他方ではアミノまたはアルコール基の間に直接アミドま
たはエステル結合を形成できるので、架橋剤を全く使わ
ずに、乳化の実施に用いられた物質だけから成る微粒子
を全く見事に得ることができる。
特定の変型において、用いられる蛋白質はコラーゲン
であり、実際この蛋白質は４未満のpHでほとんど溶け、
この値を超えるpHで沈殿する。したがって、pH3.5前後
でコラーゲン溶液を製造する。疎水相中にコラーゲン溶
液を分散して乳化を実施する。エマルジョンにアルカリ
性のアルコール溶液を添加してコラーゲン溶液の小滴を
アルカリ化すると、コラーゲンが沈殿し、それによって
個別化したコラーゲンの微粒子は遠心分離または濾過に
よって回収できる、またついでそれにたいして前記の方
法で架橋を起こすことができる。
本発明の有利な特徴によれば、コラーゲン溶液の濃度
は0.1から２％、好適には0.5％（w/v）前後である。
第２の特定の変型において、用いられる蛋白質はコラ
ーゲン誘導体、好適にはアテロコラーゲンである。
本発明の有利な特徴によれば、アテロコラーゲン溶液
の濃度は0.3から４％（w/v）のあいだに含まれる。
第３の特定の変型によれば、用いられる多糖類は当業
者には周知のグリコースアミノグリカンである。グリコ
ースアミノグリカンは本出願人の先行文書EP−Ａ−0318
154にとくに記載されている。用いられる多糖類もキト
サンとすることができる。キトサンは５未満のpHでしか
水相に溶けないポリイオン高分子である。キトサン溶液
のpHが中性に近いpHにされたとき、高分子は水に全く溶
けない小繊維を形成して沈殿する。この特性を利用して
本発明にしたがって微粒子を製造できる。酸性pHでキト
サン溶液を準備し、疎水相内で乳化を実施し、エマルジ
ョンにアルコールに溶かした塩基を添加して分散相のpH
を変える。現場沈殿によって、回収が容易で必要ならば
後から化学的方法で架橋できるような微粒子が形成され
る。
本発明の有利な特徴によれば、高度に脱アセチル化さ
れ、非常に分子量が大きな、できれば300,000ダルトン
を越えるキトサンが望ましい。「高度に脱アセチル化」
とは残留アセチル化率が約５％未満、できれば3.5％未
満であることを意味する。この様な高度に脱アセチル化
したキトサンは市販されている。
本発明の有利な特徴によれば、キトサン溶液の濃度は
0.2から10％のあいだで、できれば１％（w/v）前後であ
る。
エマルジョンの分散相のpH変化による球形成の第２の
態様によれば、マイクロカプセル形成は、乳化の実施の
後、物質または物質の混合物の反応基のあいだの化学反
応を引き起こすことによって実施される。
化学反応は、例えば、エステル化したカルボキシル基
を担持する多糖類と、例えば蛋白質などのポリアミノ化
物質、あるいは例えば多糖類などのポリヒドロキシル化
物質のあいだにアルカリ性のpHで生じるトランスアシル
化反応とすることができる。
このばあい、微粒子の製造法は次のようにするのが有
利である： ａ）一方のエステル化したカルボキシル基を担持する多
糖類と、他方の例えば蛋白質などのポリアミノ化物質、
あるいは例えば多糖類などのポリヒドロキシル化物質含
む中性、すなわち非反応性の水溶液を調製する過程と； ｂ）エステル化多糖類とポリアミノ化またはポリヒドロ
キシル化物質がほとんど溶けない疎水液を提供する過程
と； ｃ）疎水液と水溶液を混合してエマルジョンを形成する
過程と； ｄ）水相に混和する有機液体内に溶かしたアルカリ性物
質をエマルジョンに添加し、それによってポリアミノ化
物質またはポリヒドロキシル化物質とエステル化したカ
ルボキシル基を担持する多糖類の間の反応の進行を助長
する物理化学条件を得ることができる過程と；そして、 ｅ）トランスアシル化反応に必要な所定時間の後、それ
によって微粒子、とくにマイクロカプセルを形成し、好
適には水相に混和可能な有機液体に溶かした酸性物質を
エマルジョンに添加して、エマルジョンの中和を実施
し、それによって形成された微粒子、とくにマイクロカ
プセルを中和させ、また安定させる過程。
変型実施態様によれば、連続相を形成する疎水液内に
分散相として水溶液のエマルジョンを形成する。
本発明を利用する第２の態様によれば、乳化の実施後
に現場で誘導される化学組成の変化は特定の電解質の濃
度変化である。
ある数の多糖類はゲルを形成するためにイオンまたは
ポリイオンととくに会合する。
とりわけ、ある数のポリアニオン多糖類はとくにカチ
オンまたはポリカチオンと、より具体的にはカリやナト
リウムなどの１価のカチオンまたはカルシウム、マグネ
シウム、ストロンチウムまたはバリウムなどの２価のカ
チオンと会合する。この会合は使用される多糖類、カチ
オンの性質と濃度に応じて多少とも壊れやすいゲルの形
成となって現れる。
特定の変型によれば、形成されたゲルの凝集を変化で
きるように多糖類の混合を実施する。
好適に用いられる多糖類としては、カッパおよびイオ
ータ−カラゲーナン、弱メチル化ペクチン、アルギン酸
塩およびゲランゴムが選択される。
ある変型実施態様によれば、多糖類は微生物によって
製造される分子量がきわめて大きい（500,000ダルトン
以上）のポリアニオン多糖類のゲランゴムである。水溶
性にすると、ゲランは粘度の低い溶液になるので疎水相
に分散させて乳化を実施することができる。このような
エマルジョンを75℃を超える温度で加熱し、本発明によ
る方法でカチオンを添加すると、分散相の小滴がゲル化
する。室温にもどった後、この様にして形成された球を
回収し、その後必要ならば化学的方法で架橋させること
ができる。
本発明による方法の有利な特徴によれば、ゲラン溶液
の濃度は0.1と５％のあいだで、好ましくは0.6％（w/
v）前後である。
製造法のもう１つの特徴によれば、溶液のイオン濃度
が１から400mMになるように、好適にはカルシウムイオ
ンとマグネシウムイオンについては５から10mMのあい
だ、ナトリウムイオンとカリイオンについては150から2
50mMのあいだになるようにカルシウムまたはマグネシウ
ムまたはナトリウムまたはカリのイオンを含有するエタ
ノール溶液を調製する。
別の変型実施態様によれば、用いられる多糖類はそれ
ぞれカリイオンまたはカルシウムイオンの存在の下でゲ
ル化するカッパ−カラゲーナンまたはイオータ−カラゲ
ーナンである。
本発明の方法の有利な特徴によれば、カラゲーナンを
低温で、中性またはアルカリ性のpHで0.1から５％（w/
v）の、できれば1.5％前後の濃度で溶解する。温度を80
℃前後に上げてから、疎水液中に分散して乳化を実施す
る。ついで水溶液がカッパまたはイオータ−カラゲーナ
ンを含むかによってカリイオンまたはカルシウムイオン
を含有するアルコール溶液を添加して小滴をゲル化させ
る。
第３の変型実施態様によれば、使用される多糖類はカ
ルシウムイオンの存在の下でゲル化可能な溶液を形成す
る弱メチル化ペクチンである。
有利な特徴によれば、濃度が0.1から10％の、できれ
ば１から２％（w/v）程度のペクチン溶液を低温で、中
性pHで調製する。疎水液中に分散して乳化を実施する。
ついで、本発明によれば、塩化カルシウムのアルコール
溶液の形でカルシウムイオンを再度添加する 最後の変型実施態様によればアルギン酸ナトリウムを
１から５％（w/v）含有する溶液から出発して同じ種類
の方法を実施する。
最後に、さらに別の態様によれば、本発明はさらに前
記の方法によって得られた微粒子、とくにマイクロカプ
セルを含むことを特徴とする化粧品組成物または医薬品
組成物、あるいは食品組成物などの組成物にも係わるも
のである。
本発明のその他の目的、特徴および利点は、単に例と
して上げられ、したがって、いかなる形でも本発明の範
囲を制限するものではない本発明のいくつかの実施例を
参照して、以下の説明を読むことによっていっそう明ら
かになるだろう。実施例において、特記事項なき限り、
比率は重量百分率とする。
本発明の実施例 １ アテロコラーゲンの微粒子製造 ａ）水相の調製 pHを４に調節した２％（w/v）のウシのアテロコラー
ゲン溶液を調製する。
ｂ）乳化 数分間機械的に撹拌してこの水相40mlを分散剤相とし
てSpan85（登録商標）を２％v/v含む２−エチルヘキシ
ル・ココエート250ml中に乳化する。
ｃ）アルカリ化 95％エタノール中に10分間隔で２回２％（w/v）苛性
ソーダ溶液10mlを添加する。添加のつど、10分間反応さ
せる。
ｄ）洗浄 球形の微粒子を遠心分離によって回収し、95％のエタ
ノール浴で数回洗浄する。
ｅ）架橋 アジ化ジフェニルホスホリルを0.5％（v/v）含むジメ
チルホルムアミド浴内で４℃、24時間、ついでpH8.9の
ホウ酸緩衝液（テトラホウ酸ナトリウム0.04M、ホウ酸
（0.04M）中で、室温で４時間保温して球を架橋する。
水で洗浄した後、この様にして得られた微粒子を凍結
乾燥することができる。
本発明の実施例 ２ キトサンの微粒子製造 ａ）水相の調製 1.25％、pH4の酢酸内に高脱アセチルしたキトサンHPM
（Aber Technologies）１％（w/v）溶液を調製する。
ｂ）乳化 この水相50mlをSpan85（登録商標）を２％（v/v）含
むミリスチン酸イソプロピル250ml中に分散して乳化す
る。エマルジョンは10分間機械的に撹拌する。
ｃ）アルカリ化 95％エタノール中に２％w/vの苛性ソーダ16mlを添加
し、15分間撹拌を継続する。
ｄ）洗浄 微粒子を遠心分離によって回収し、エタノール浴で、
ついで水で数回洗浄する。
ｅ）架橋 実施例１にしたがって微粒子を架橋することができ
る。
本発明の実施例 ３ ヒトの血清アルブミン（HSA）とアルギン酸ポリエチレ
ングリコール（PGA）からの平均直径が150μｍの微粒子
製造 ａ）水相の調製 室温で10分間磁気撹拌して、蒸留水中に20％のHSA
（輸血センター、ストラスブルグ）とエステル化率が80
から85％のPGA1％（Kelcolod S（登録商標）、KELCO
International）を含む溶液を調製する。
ｂ）乳化 ５分間、毎分2000回転で機械的に撹拌して、分散相と
して用いられるこの水相6mlを分散剤相としてSpan85
（登録商標）を２％v/v含むミリスチン酸イソプロピル4
0ml中に乳化する。
ｃ）アルカリ化 95％エタノール中の２％w/v苛性ソーダ溶液2mlを撹拌
しながらエマルジョンに添加し、トランスアシル化反応
を15分間進行させて、微粒子が得られる。
ｄ）酸性化 95％エタノール中に7.6％v/v酢酸を溶かした溶液2ml
を撹拌しながら反応媒質に添加する。形成された微粒子
を中和するように撹拌をさらに15分間継続する。
ｅ）洗浄 微粒子を遠心分離によって回収し、Tween20（登録商
標）２％を含有する95％のエタノール、ついで95％エタ
ノール、ついで蒸留水中に懸濁させて洗浄する。
つづいて、微粒子を冷凍し凍結乾燥することができ
る。
平均寸法150μｍの透明な球が得られる。凍結乾燥
後、得られた粉末を再水和すると、微粒子は無傷で球形
に戻ることが判る。
プロテアーゼを含む／含まない各種環境内での安定性試
験 試験管中で、凍結乾燥した微粒子の標本25mgに1mlの
蒸留水を添加して再水和し、さらに各種の媒質を7.5ml
添加した： ・蒸留水 ・ペプシンを加えた／加えない酸性pH（1.2）溶液（人
工胃内環境、USP XXI） ・トリプシン（0.25％w/v）を加えた／加えない、弱ア
ルカリ性pH（7.5）溶液。
試験管は37℃で保温する。微粒子の安定性を顕微鏡で
検査する。溶解時間は媒質からすべての微粒子が消滅す
るまでの時間である。
結果 この実施例にしたがって調製した微粒子は蒸留水中で
もpH1.2またはpH7.5の溶液中でも３日を越えて安定であ
る。プロテアーゼによって変性する：ペプシンで15分、
トリプシンで25分。
本発明の実施例 ４ ゼラチンとPGAからの微粒子製造 水相の調製 40℃で、濃度が10％のゼラチン タイプＢ、bloom 15
0と濃度１％のPGAの水溶液8mlを調製する。
乳化 40℃の恒温容器内で、この水相6mlをSpan85を２％含
有し40℃に予熱されたミリスチン酸イソプロピル40ml中
で乳化する（撹拌速度：毎分2,000回転）。
アルカリ化 つづいて、実施例３に記載のごとく中和と洗浄を実施
する。微粒子は平均直径1mmの球として現れる。凍結乾
燥後得られる白い粉末は容易に水和する。
本発明の実施例 ５ アテロコラーゲンと硫化コンドロイチンとPGAからの微
粒子製造 水相の調製 pH7.4のリン酸緩衝液中の1.6％アテロコラーゲンと0.
6％硫化コンドロイチン溶液に濃度0.7％のPGAを添加す
る。つぎに、この水溶液に実施例３の手順を実施する。
平均直径が600μｍの微粒子が得られる。
本発明の実施例 ６ 乳漿の濃縮蛋白とPGAからの微粒子製造 水相の調製 16mlの蒸留水に、160mgのPGAと、3.2gの乳漿の濃縮蛋
白（Prosobel S65E（登録商標）、Bel Industries）を
溶かす。
水相に前記溶液12mlを用い、様々な試薬の量を全て２
倍にして実施例３の手順を再現する。
内容が顆粒状の、平均直径500μｍの球形の微粒子が
得られ、凍結乾燥後無傷である。
本発明の実施例 ７ オボアルブミンとペクチンからの微粒子製造 水相の調製 8mlの蒸留水に、240mgのリンゴのペクチン（FLUKA、
エステル化率:70から75％）と800mgのオボアルブミンを
溶かす。
前記溶液6mlを用い、ミリスチン酸イソプロピルを流
体パラフィン油にかえて、アルカリ性および酸性溶液の
量を全て２倍にして実施例３の手順を適用する。
内容が顆粒状の、平均寸法200μｍの微粒子が得られ
る。
本発明の実施例 ８ カルボキシメチルセルロース（CMC）とPGAからの微粒子
製造 水相の調製:8mlの蒸留水に、80mgのCMC（CMC7LF、置
換度:0.7、HERCULES）と320mgのPGAを40℃で15分間磁気
撹拌して溶かす。
ついで前記溶液6mlを用いて、実施例３の手順を適用
する。
平均寸法1.8mmの顆粒状の微粒子が得られる。
本発明の実施例 ９ アテロコラーゲンの微粒子製造 ａ）水相の調製 特に当業者が参照することのできるEP−Ａ−0318154
などの本出願人の先行文書などから当業者には周知のご
とくpHを3.7に調節した２％（w/v）のウシのアテロコラ
ーゲン溶液を調製する。
ｂ）乳化 数分間機械的に撹拌してこの水相50mlを分散剤相とし
て２−エチルヘキシル・ココエート200ml中に乳化す
る。
ｃ）非溶剤の添加 95゜エチルアルコール400mlを撹拌を止めずに添加す
る。数秒後に撹拌を停止すると、微粒子が沈殿する。
ｄ）洗浄 得られた微粒子を濾過によって回収し、95゜のエタノ
ール浴で数回洗浄する。
ｅ）架橋 微粒子は好適には、アジ化ジフェニルホスホリルを0.
5％（v/v）含むジメチルホルムアミド浴内で４℃、24時
間、ついでpH8.9のホウ酸緩衝液中で、常温で４時間保
温して架橋する。
水で洗浄した後、この様にして得られた微粒子を脱水
乾燥することができる。
本発明の実施例 10 アテロコラーゲンの微粒子製造 この実施例では、微粒子を沈殿させるための非溶剤と
してエチルアルコールの代わりにアセトンを用いた点を
除いて実施例９に記載のごとく実施する。
複数回のアセトン浴で微粒子を数回洗浄した後、実施
例９に記載のごとく架橋を実施する。
水で洗浄した後、微粒子は同じく凍結乾燥できる。
本発明は記載した手段と同等の技術を構成する全ての
手段とそれらの各種の組合せも包含する。さらに、本発
明は全体として把握され、したがって、請求の範囲を含
めた明細書から、いずれかの現状技術にたいして新規と
思われる一切の特徴も包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペリエ，エリック フランス共和国，エフ―38200 ヴィエ ンヌ，ブルヴァール エフ．―ポワン, 23 (56)参考文献 特開 昭56−74130（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−318029（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−105416（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−200268（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−80478（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 13/14 A23L 1/035 A61J 3/07 B01J 13/12

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】まず溶剤内にある物質または物質の混合物
    のほぼ均質な溶液を調製する過程と、前記物質または前
    記混合物がほとんど溶けない連続相を形成する、分散剤
    液内で溶液の乳化を実現し、分散相を形成し、ついで乳
    化液への添加条件において、分散相の溶剤に混和可能
    で、分散相にたいする親和性より低い連続相の分散剤液
    にたいする親和性を示す溶剤内に溶けた状態である、薬
    剤を添加して、分散相内の前記物質または前記混合物の
    現場での化学組成の変化によって分散相内に化学または
    物理化学反応を引き起こし、この様にして物理化学的状
    態の変化を引き起こして、その結果、物質または物質の
    混合物を不溶化し、微粒子を形成し、つぎに前記微粒子
    を回収する過程を特徴とする微粒子の製造法。
  2. 【請求項２】微粒子がマイクロカプセルであることを特
    徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記物質または物質の混合物として、核
    酸、蛋白質または多糖類、あるいはこれらの物質の混合
    物から選択した物質を用いることを特徴とする、請求項
    １または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】化学反応として、共役結合の形成とくにエ
    ステル化とアミド化またはある物質もしくは物質の混合
    物のイオン化可能な基のあいだのイオン結合の形成を実
    施することを特徴とする、請求項１から３に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】物理化学反応として、コアセルベーショ
    ン、沈殿、または不溶化反応などの反応から選択した反
    応を実施することを特徴とする、請求項１から３のいず
    れか一つに記載の方法。
  6. 【請求項６】連続相にほとんど溶解または混和できない
    前記薬剤が分散相の当初均質であった溶液内の相分離、
    あるいは分散相の前記溶液のゲル化または縮合もしくは
    重合による分散相の可溶性の喪失を招くことを特徴とす
    る、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
  7. 【請求項７】添加条件において、連続相にほとんど溶解
    または混和できない前記薬剤が分散相の溶剤内に可溶化
    された物質または物質の混合物にたいする非溶剤であ
    る、または前記薬剤がpHの変化を引き起こす、または前
    記薬剤が少なくとも１つの電解質を含む、または前記薬
    剤がエマルジョンの分散相内に溶解した物質と反応する
    ことのできる少なくとも１つの分子を含むことを特徴と
    する、請求項１から３または６のいずれか一つに記載の
    方法。
  8. 【請求項８】分散相の溶剤内に可溶化された物質または
    物質の混合物にたいする、また添加条件で連続相にほと
    んど混和できない前記非溶剤が、分散相の物質または混
    合物の不溶化、とくにゲル化または凝固を招くことを特
    徴とする、請求項１から３あるいは５から７のいずれか
    一つに記載の方法。
  9. 【請求項９】非溶剤がアルコール、好適にはC1−C6の低
    級アルコール、好ましくはエチルアルコール、またはケ
    トン、とくにC2−C6の低級ケトン、好ましくはアセトン
    から選択されることを特徴とする、請求項５から８のい
    ずれか一つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】下記の連続する過程が実施されることを
    特徴とする、請求項１から９のいずれか一つに記載の方
    法： ａ）核酸、蛋白質もしくは多糖類またはこれらの物質の
    各種の混合物から選択された物質の水溶液を調製する過
    程と； ｂ）前記物質がほとんど溶けない疎水相を提供する過程
    と； ｃ）疎水液と水相を混合して水溶液が分散相で疎水液が
    連続相であるエマルジョンを形成する過程と； ｄ）非溶剤が連続相にほとんど混和せずに、それによっ
    てゲル化または凝固によって微粒子を形成するような比
    率で、分散相内で可溶化された物質の非溶剤をエマルジ
    ョンに添加する過程と； ｅ）例えば濾過、遠心分離または傾瀉などの物理的分離
    手段によって、前記ゲル化または前記凝固によって形成
    された微粒子を回収する過程と； ｆ）好適には、架橋によって微粒子の凝集を強化する過
    程。
  11. 【請求項１１】物質または物質の混合物の物理化学的状
    態がエマルジョンの調製に適した粘度の溶液のそれであ
    るpHにおいて、pHの変化によって引き起こされる不溶化
    に現れる物理化学的状態の変化を化学または物理化学反
    応によって受けることができるような物質または物質の
    混合物の水溶液を乳化を最初に実施し；ついで、化学ま
    たは物理化学反応を引き起こし、物質または物質の混合
    物を物質または混合物の不溶化に対応し、物理的に個別
    化された微粒子の形成にいたる物理化学状態に導くため
    に、水相に混和可能な有機溶剤内に溶解したpHを変える
    物質を含む、前記溶解または混和できない薬剤を添加し
    て、pHを変化させることを特徴とする、請求項１から３
    または７のいずれか一つに記載の方法。
  12. 【請求項１２】pHを変える物質として、所望のpH値に応
    じて一般的に酸、塩基または緩衝液を用いることを特徴
    とする、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】下記の連続する過程を実施することを特
    徴とする、請求項11または12に記載の方法： ａ）物質または物質の混合物がほぼ均質で、エマルジョ
    ンの調製に適した粘度の溶液を形成するようにpHを選択
    して、核酸、多糖類あるいは蛋白質またはこれらの物質
    の各種の混合物から選択された物質の水溶液を調製する
    過程と； ｂ）前記物質がほとんど溶けない疎水相を提供する過程
    と； ｃ）疎水液と水相を混合してエマルジョンを形成する過
    程と； ｄ）水相をアルカリ性にするときは水相に混和する有機
    液体内に溶かしたアルカリ性物質を、水相を酸性にする
    ときは水相に混和する有機液体内に溶かした酸性物質を
    エマルジョンに添加する過程と； ｅ）最初に可溶化した物質のコルセルベーションを実施
    するために必要な所定の時間の後、遠心分離または濾過
    によって形成された微粒子を回収する過程と； ｆ）好適には、架橋によって微粒子の凝集を強化する過
    程。
  14. 【請求項１４】前記ポリアミノ、ポリカルボキシルまた
    はポリヒドロキシル化合物またはそれらの混合物の架橋
    剤として二官能性薬剤、例えばホルムアルデヒド、グル
    タルアルデヒド、およびジアルデヒド、酸二塩化物、酸
    二無水化物、ジイソシアン酸塩、ジイミドエステル、ビ
    スクロロホルム塩、琥珀酸イミド；またはカルボジイミ
    ドやアジドなどの、物質または物質の混合物のアミノ基
    とアミド結合を、またはアルコール基とエステル結合を
    形成するためにカルボキシル基を活性化する薬剤を用い
    ることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】コラーゲンまたはコラーゲン誘導体、好
    適にはアテロコラーゲンから選択された好適な蛋白質；
    またはグリコースアミノグリカンまたはキトサンから選
    択された好適な多糖類を用いることを特徴とする、請求
    項１から14のいずれか一つに記載の方法。
  16. 【請求項１６】エステル化したカルボキシル基を担持す
    る多糖類と、例えば蛋白質などのポリアミノ化物質、あ
    るいは例えばヒドロキシル基を担持する多糖類などのポ
    リヒドロキシル化物質のあいだにアルカリ性のpHで生じ
    るトランスアシル化の化学反応を実施することを特徴と
    する、請求項１から５の一つに記載の方法。
  17. 【請求項１７】請求項16に記載の方法において、 ａ）一方のエステル化したカルボキシル基を担持する多
    糖類と、他方の例えば蛋白質などのポリアミノ化物質、
    あるいは例えばヒドロキシル基を担持する多糖類などの
    ポリヒドロキシル化物質含む中性、すなわち非反応性の
    水溶液を調製する過程と； ｂ）エステル化多糖類とポリアミノ化またはポリヒドロ
    キシル化物質がほとんど溶けない疎水液を提供する過程
    と； ｃ）疎水液と水溶液を混合してエマルジョンを形成する
    過程と； ｄ）水相に混和する有機液体内に溶かしたアルカリ性物
    質をエマルジョンに添加し、それによってポリアミノ化
    またはポリヒドロキシル化物質とエステル化したカルボ
    キシル基を担持する多糖類の間の反応の進行を助長する
    物理化学条件を得る過程と； ｅ）トランスアシル化反応の実現に必要な所定時間の
    後、それによって微粒子、とくにマイクロカプセルを形
    成し、好適には水相に混和可能な有機液体に溶かした酸
    性物質をエマルジョンに添加して、エマルジョンの中和
    を実施し；それによって形成された微粒子、とくにマイ
    クロカプセルを中和させ、また安定させる過程： とから成ることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】連続相を形成する疎水液内に分散相とし
    て水溶液のエマルジョンを形成することを特徴とする、
    請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】物質として、ゲルを形成するためにイオ
    ンまたはポリイオンと会合することのできる多糖類、好
    適には、500,000ダルトン以上の高分子量を有するカッ
    パおよびイオータ−カラゲーナン、弱メチル化ペクチ
    ン、アルギン酸塩およびゲランゴムから選択された多糖
    類を用いることを特徴とする、請求項１から18の一つに
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】水溶液の濃度が0.1と５％のあいだ、さ
    らに好適には0.6％（w/v）前後であるゲランを用いるこ
    とを特徴とする、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】溶液のイオン濃度が１から400mMのあい
    だになるように、カルシウムまたはマグネシウムまたは
    ナトリウムまたはカリのイオンを含有するエタノール溶
    液を調製することを特徴とする、請求項19または20に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】それぞれカリイオンまたはカルシウムイ
    オンの存在の下でゲル化するカッパまたはイオータ−カ
    ラゲーナンを使用し；カラゲーナンを低温で、中性また
    はアルカリ性のpHで0.1から５％（w/v）の濃度で溶解
    し、温度を80℃前後に上げ、疎水液中に分散して乳化を
    実施し；ついで水溶液がカッパまたはイオータ−カラゲ
    ーナンを含むかによってカリイオンまたはカルシウムイ
    オンを含有するアルコール溶液を添加して小滴をゲル化
    させることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
  23. 【請求項２３】多糖類として、カルシウムイオンの存在
    の下でゲル化可能な溶液を形成する弱メチル化ペクチン
    を用い；濃度が0.1から10％（w/v）のペクチン溶液を低
    温で、中性pHで調製し、ついで疎水液中に分散して乳化
    を実施し、ついで最後に塩化カルシウムのアルコール溶
    液の形でカルシウムイオンを再度添加することを特徴と
    する、請求項19に記載の方法。
  24. 【請求項２４】多糖類として、アルギン酸ナトリウムの
    １から５％（w/v）溶液を用いることを特徴とする、請
    求項19に記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記請求項１から24のいずれか一つによ
    る方法によって得られた微粒子、とくにマイクロカプセ
    ルを含むことを特徴とする化粧品組成物または医薬品組
    成物または食品組成物などの組成物。
  26. 【請求項２６】連続相がオイルであることを特徴とす
    る、請求項１から25に記載の方法。
  27. 【請求項２７】連続相であるオイルがエチルヘキシル・
    ココエートおよびミリスチン酸イソプロピルから選択さ
    れることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
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