JP3507448B2 - 体液中の被分析物濃度を決定するシステム - Google Patents

体液中の被分析物濃度を決定するシステム

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は液体、とくに体液中
の少なくとも一つの被分析物の濃度を決定するシステム
に関する。本発明のシステムは第１の部材および第２の
部材を有し、それらのうちの少なくとも一つはその表面
に凹部を有し、該凹部が少なくとも部分的に他の部材に
よって閉じられて通路が形成されるように、それらの部
材は互いに結合されている。第１および／または第２の
部材は交換領域を有し、該交換領域は凹部の領域または
凹部に対向する他の部材の部分にあり、交換領域によっ
て周囲の液体から物質が取り出されるようになってい
る。本発明のシステムは、付加的に、その通路の中の少
なくとも一つの被分析物の濃度を決定するために使われ
るセンサを有する。さらに、本発明のシステムは、その
通路に結合されている少なくとも一つの組込み貯蔵部を
有する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】体液
中の被分析物濃度を決定するための多種多様な方法が従
来より知られている。その体液が体外にあれば、被分析
物の濃度決定は臨床分析器を用いて従来の方法で実行さ
れ得る。いわゆる糖度計のような携帯装置が、たとえ
ば、血液中のグルコース含有量などの頻繁に測定されな
ければならない被分析物のために従来技術として広く使
用されている。しかしながら、前記分析方法の欠点の一
つは、まず第１に、体液を取り出さなければならないこ
とであり、これは、適用範囲を単発測定に制限してしま
う。しかし、医療のいくつかの領域、とくに、透析液監
視の分野では、グルコースの水準を連続監視または少な
くともほぼ連続的に監視することが大きな利益をもたら
す。これは、患者の死を導くことがある過血糖症（hype
rglycaemic）の状態を手後れにならないうちに検出する
ことを可能にし、他方において、長期損傷（失明、壊疽
など）に通常関連する高血糖状態に対して警告を発す
る。このため、近年、血中グルコース濃度を連続的に監
視することを可能にするように多くの努力がなされれて
いる。研究の一つの流れは、血中グルコース濃度を身体
を傷つけることなく測定すること、たとえば、グルコー
ス濃度に依存する赤外線放射の散乱および／または吸収
を測定することに向けられている。しかし、現在までの
ところ、そのような測定工程に基づく方法であって、す
ぐに大量生産できる製品を開発するまでには到っていな
い。その理由は、非常にわるいＳ／Ｎ比と、制御するこ
とが困難である生理学的影響因子の存在にある。他の開
発は、現場で測定するために、体内に直接埋め込められ
るセンサの使用に基づく。しかしながら、この技術分野
における大きな問題点は、使用されているセンサのかな
り大きなドリフト（drift）にある。この問題は、部分
的には、そのセンサが直接にまたは膜を介して生体組織
および体液の成分と接触することに起因する。適切な膜
はこの問題を少なくするが、センサ物質の経時変化がお
こり、それはドリフトをもたらし、数日という期間にわ
たってそのようなドリフトを補償することは非常に困難
である。前記技術についての例として、米国特許第５８
５５ ８０１号明細書を参考文献としてあげる。
【０００３】直接埋め込みセンサの問題は、マイクロ透
析、限外濾過、およびマイクロ灌流によって大部分が解
決された。マイクロ透析の場合、灌流液はカテーテルを
通り、そして被分析物濃度はカテーテルに現れる透析液
の中で決定される。このことは、液の取り扱いに関して
多くのことを要求し、そして、マイクロ透析は、埋込み
式センサと多くの点で比べられるものである。その理由
は、他にも理由があるが、灌流液と透析液が貯蔵されな
ければならないことにある。他方、マイクロ透析の方法
は、今日においては、生体の中で被分析物濃度を監視す
るための最も信頼できる方法となっている。
【０００４】多数のマイクロ透析プローブが従来より知
られている。その参考文献として、ドイツ特許出願第３
３ ４２ １７０号明細書に記載された装置を代表例と
してあげる。この特許に記載された装置はＣＭＡ６０マ
イクロ透析カテーテルという名前で商業的に入手可能で
ある。この特許は、その装置の大きさを小さくすること
が、必要な製造工程で制限されることを示している。し
かし、この技術をもっと広範に使用することを促進する
ためには、小型化することが絶対に必要である。このこ
とは、マイクロ透析プローブの大きさが小さくなると、
軽量になり、そして、患者にとってより少ない外傷を作
る方法で体内に導入できるという利点がある。さらに、
マイクロ透析プローブの大きさが小さいと、少ない液で
作動でき、液体貯蔵部の大きさを小さくできるという利
点がある。
【０００５】大きさを小さくしたマイクロ透析装置が、
１９９８年、ドルドレヒト、ディー．ジェー．ハリソン
（D. J. Harrison）とエー．ブイ．ディー．バーグ（A.
v.d. Berg）、発行人クルーバー（Kluver）アカデミッ
ク出版の「マイクロトータル分析システム（Micro Tota
l Analysis System）1998」におけるエス．ボエム（S.
Boem）とダブリュー．オシウス（W. Othius）とピー．
バーグベルト（P. Bergvelt）による「臨床学的に重要
な物質をオンラインで監視するためのマイクロ透析に基
礎を置くμＴＡＳ」に記載されている。その装置は、マ
イクロ技術で作られ、実際のマイクロ透析のための保持
領域とセンサと液体通路を備える部分を有する。そこに
記載されているマイクロ透析プローブは灌流液が流れ込
む内部通路を有し、この通路の端部に、その灌流液が流
れ出る外部通路がある。マイクロ透析は外部通路の膜を
通って起こり、形成透析物はセンサに運ばれる。かなり
の程度の小型化がこの装置によって達成されたが、な
お、多数の問題が解決されずに残っている。そこで記載
されている装置は、基本的には、マイクロ透析プローブ
の従来公知の原理に基いており、同心状のチューブを備
え、内部チューブは外部チューブによって取り囲まれ、
それらは互いに液体連通している。このことは、製造上
の技術的問題を引き起こすばかりでなく、小型化に限界
をもたらす。さらに、前記に装置は、マイクロ透析カテ
ーテルがホルダーの中に接着されなければならない点に
欠点がある。これは製造工程上の欠点であり、そして、
液体通路のあいだの接合部が問題を引き起こす。そのよ
うな液体接合部は信号の応答特性を損ねることがわかっ
た。これは、その接合部が不要空間を作ることによる。
【０００６】前記問題の解決は、ドイツ特許出願第１９
６ ０２ ８６１号明細書の装置によってほとんど達成
された。この明細書に記載されている実施の形態は、測
定通路の断面積の変化をなくし、そしてシステムの応答
関数に及ぼす影響を巧みに迂回している。さらに、そこ
に記載された装置は小型化を可能にしながら、前述のマ
イクロ透析の利点を有している。ドイツ特許出願第１９
６ ０２ ８６１号明細書もまた、センサ要素が挿入さ
れる前に、被分析物が透過できる膜で通路が既に被覆さ
れているので、センサ要素を一体化することは非常に容
易であると述べている。このことは、センサ要素の挿入
による通路の閉塞または汚染を防止する。しかしなが
ら、これは構造上の不利益をもたらす。すなわち、試料
液体からの被分析物の拡散路が、既存のマイクロ透析の
場合のものよりむしろ長くなる。センサ信号が発生する
ためには、被分析物はまず膜を通ってキャリア液体の中
に拡散し、つぎに、そのキャリア液体から別の膜を通っ
てセンサに拡散しなければならない。ドイツ特許出願第
１９６ ０２ ８６１号明細書に記載されたシステムの
付加的な不利益は、被分析物が取り込まれるキャリア液
体が、開口を介してセンサシステムに外部から供給され
ねばならないことである。小型化された装置にこのよう
な方法でチューブを結合することは、付加的な製造工程
を生じさせるばかりでなく、シールの問題を新たに生じ
させる。システムへの気泡の制御できない浸透は不利益
である。その理由は、このことがマイクロ透析領域にお
ける質量移動に影響し、そして、検出領域における信号
発生に影響するからである。
【０００７】本発明の目的は、従来技術の現在の問題を
避けることができ、小型化された分析システムを提案す
ることである。とくに、本発明の一つの目的は、より効
率的に製造できそして充分に小型化できるシステムを提
案することである。本発明のさらに別の目的は、大きく
自己充足的に作動し、できる限り外部貯蔵部と接続され
る必要がない組込み型システムを作ることである。そし
てその結果、いくつかの製造工程が不要になり、そして
システムの大きさを減少させ、そしてさらに外部接続に
起因する問題を減少またはなくすものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、通路が
少なくとも二つの部材を互いに接合することによって形
成され、その通路は少なくとも一つの領域に、周囲の液
体および／または体液から物質を取り込むように、交換
区域を有している小型化された分析システムによって達
成された。さらに、そのシステムは、その通路に接続さ
れている少なくとも一つの組込み貯蔵部を有している。
すなわち、本発明の体液中の被分析物の濃度を決定する
システムは、第１の部材（２、１０２）および少なくと
も一つの付加的な第２の部材（３、１０３）を有し、該
第１および第２部材のうちの少なくとも一つが表面に凹
部を有し、該凹部が少なくとも部分的に他の部材によっ
て閉じられて通路（７、８、１０、１０８）が形成され
るように、前記第１および第２の部材が互いに結合され
る、液体、とくに体液中の少なくとも一つの被分析物の
濃度を決定する小型化された分析システムであって、前
記第１および／または第２の部材が長尺の交換領域
（５、５’）を有し、該交換領域によって前記液体から
物質が取り出され、前記通路の一部分が前記交換領域の
内部に設けられ、前記交換領域の通路が、膜または孔あ
き領域によって覆われており、前記システムが、付加的
に、前記交換領域の下流に設けられ、少なくとも一つの
被分析物の濃度を決定するために採用されるセンサ（１
５、１１５）を有し、さらに、前記通路に結合されてい
る少なくとも一つの組込み貯蔵部（６、１１、１０６、
１１１、１９）を有することを特徴とする。
【０００９】本発明のシステムは、液体および体液のう
ちの少なくとも一つの被分析物の濃度を決定するために
使われる。本発明において、「被分析物」という用語
は、すべての可能な被分析物を含む。たとえば、グルコ
ース、乳酸塩、タンパク質、電解質、神経伝達物質を含
む。本発明における「体液」という用語は、すべての可
能な体液、そしてとくに細胞間液、血液、脳液を外延範
囲内に含む。このシステムは、まず第１に、人間の生体
内診断のために設計されているが、しかし、他の応用、
たとえば動物のためにも使用することができる。
【００１０】本発明の範囲内において、「透析」、「透
析膜」という用語などは、膜を通って外部空間と灌流液
体のあいだで物質交換が起こる実施の形態（すなわちマ
イクロ透析）、および、システムを取り囲んでいる体液
が膜を通って濾過されるシステム（一般的には限外濾過
と呼ばれている）を含む概念である。
【００１１】本発明の本質的な点は、少なくとも二つの
部材からなり、それらの中の少なくとも一つは凹部を有
し、そしてそれらの部材が通路を形成するように組み合
わされている基材の構造にある。とくに、この組み合わ
された構造は、単純な方法で、交換領域と測定領域との
あいだの液接続におけるキャビティや、バックテーパな
どが発生することを防止する。これらは信号を損なう可
能性があるものである。どのような液体接続において
も、製造上の原因により、直接貫流がなく、隅の流れの
結果として主な流れの一部が浸透する領域が生じるもの
である。
【００１２】前記基材がそれから作られる部材、とく
に、凹部を有する一つまたは二つの部材は、たとえばシ
リコンから、公知のシリコンマイクロ加工の技法で作ら
れる。しかしながら、製造コストの観点から、その部材
は、プラスチック、金属、またはセラミックスで作るこ
とが好ましい。とくに、その部材は簡単かつ費用効率よ
く高分子から射出成形の方法で製造することができる。
その際、たとえば凹部は、射出成形工程において貯蔵部
と通路のための基材の中に直接的に導入される。続い
て、スタンピング技術でそのプラスチック部材をプレス
加工することも可能である。この目的に使うことができ
るプラスチックは、たとえば、ポリメチルメタクリレー
トおよびポリカーボネートである。しかしながら、基材
に引き続いてコーティングが施される実施の形態もあ
る。この処理は、表面に保護膜を被せ、適当な表面張力
を与えたり、または電極を取り付けたりするために有利
であるか、または必要である。そのような皮膜を付ける
方法の例として、金や銀またはアルミニウムの蒸着また
はスパッタリングがある。これらの方法は従来技術にお
いてよく知られているので、それらについてはここでは
これ以上詳しくは述べない。
【００１３】その基材は交換領域を有し、周囲の体液か
ら物質をその交換領域を通って通路の中に取り込むこと
ができる。この取込みは、液体（灌流液）を膜を越えて
通過させることにより（すなわちマイクロ透析）、また
は圧力勾配をかけて膜を通って液体を通路に取り込むこ
とにより（すなわち限外濾過）達成できる。さらに、交
換領域に孔を設け、そこを通って物質を外部空間から取
り込むことも可能である。そのような工程は、マイクロ
灌流と普通呼ばれている。
【００１４】本発明の特別な特徴は、交換領域が、たと
えばドイツ特許出願第３３ ４２１７０号明細書に記載
された従来技術において普通となっているように同心状
のチューブのシステムによって形成されているのではな
く、その代わりに、その交換領域は、頂部が開き、そし
て膜または孔あき領域によって被覆されている基材の中
の通路によって形成される。交換領域が体液と接触して
いるときに、灌流液がその通路を通過すると、その灌流
液は体液から物質を取り込む。
【００１５】マイクロ透析と限外濾過の場合、取り込ま
れる物質のタイプは膜の特性ととくに孔の大きさに依存
する。膜のために従来技術で用いられている物質、たと
えば、ポリカーボネート、酢酸セルロース、ポリスルフ
ォンなどを使うことは基本的に可能である。適切な膜に
ついての記載が、たとえばドイツ特許出願第１９６０２
８６１号明細書および米国特許第４ ８３２ ０３４
号明細書にある。
【００１６】膜の主な目的は、分析に干渉する分子また
はセンサに経時変化を引き起こす分子を排除することで
ある。結果として、１００００ダルトン（Dalton）以上
の分子量の物質は膜で排除される。
【００１７】マイクロ灌流の場合は、その交換領域は孔
を有し、液体はその孔を通って外部空間と通路とのあい
だを直接的に交換される。個々の孔は、数マイクロメー
ターから０．５ｍｍの開口直径を有する。マイクロ灌流
の工程に関しては、米国特許第５ ０９７ ８３４号明
細書を参考文献としてあげる。
【００１８】従来のマイクロ透析カテーテルが基本的に
円筒形の形状を有する交換表面を有しているのに対し、
本発明の交換領域は、交換領域としての通路の上に実質
的に平面形状の表面を有している。絶対スケールで小さ
くなっているこの交換表面は、通路が非常に小さく設計
され、そしてとくに交換領域で平らに設計され、この結
果、表面積／体積の比を好ましいものにし、そして、被
分析物の急速な濃度の比率上昇を保証するという事実に
よって補償される。従来のマイクロ透析プローブは数セ
ンチ程度の実効カテーテル長をもつ。本発明における交
換領域は１センチ以下の長さを可能にする。通路が交換
領域でたとえばループまたは蛇行形状などの適切な形状
を有すれば、その部材に要求される長さはさらに減少す
ることができ、実効長も長くできる。すでに述べたよう
に、本発明では交換領域は、通路を膜で被覆したり、透
析領域の孔あき構造によって作られる。この目的のため
に、その膜または孔あき構造は、その透析領域に糊づけ
されたり密閉されたりする。
【００１９】基材の交換領域は、好ましくは、棒状形状
をもつように長い形状を有する。その棒は好ましくは、
その基材（またはその基材のうちの一部材）と一体的に
結合されている。その棒のその基材に結合されている部
分を基端、そして反対側の端部を末端と呼ぶ。その末端
は、体内に挿入することを容易にするために、たとえば
尖っている。これに対して、透析領域を体内に挿入する
ためにいわゆる導入装置が使用されるときには、それが
尖端部をもつ必要はない。多種多様な導入装置が従来よ
り存在している。しかし、ここではこれ以上詳細な説明
はしない。代表的な例として、国際公開第９７／１４４
６８号公報（ＴＦＸメディカル株式会社(TFX Medical I
nc.)）と国際公開第９５／２０９９１号公報（ＣＭＡ
マイクロディアリシス ホールディング エービー(CMA M
icrodialysis Holding AB)）を参考文献としてあげるに
とどめる。
【００２０】交換領域の通路は入口と出口を有し、それ
らは好ましくはともに透析領域の基端に位置する。これ
に関連して、つぎのことを指摘しておくべきであろう。
すなわち、交換領域の通路（交換通路）と基材の他の通
路を厳密に区別することはほとんど不可能である、これ
らの通路は互いに他の通路に徐々に合わさっていくもの
であるからである。しかしながら、交換領域を、通路の
透析膜または孔あき構造で被覆された部分であって、そ
してこれゆえ、交換工程に寄与する部分であると定義す
ることができる。交換領域から現れる液体は直接にまた
は通路を経由して基材の測定領域に運ばれることができ
る。測定値の取り出し（すなわち交換工程）と測定との
あいだの時間遅れを少なくするために、その通路は、普
通は、できるだけ短く選ばれる。その通路は基材の中
の、頂部が開きカバープレートで被覆された通路で形成
されている。このカバープレートは、原理的には基材と
同じ材料、とくにプラスチックで作ることができる。
「カバープレート」という用語は、日常的用法ではその
薄さゆえに箔と呼ばれるような実施の形態をも含む概念
である。そのカバープレートは液体を透過させないもの
で、普通はそれ以外の特別な要求に答える必要はない。
つぎのことも述べておくであろう。すなわち、その材料
は透析液またはマイクロ灌流液と両立できるものであっ
て、決定されるべき被分析物の濃度に影響を与えるよう
な変化や、そのような分析に影響を与えるような変化を
導かないものから選択されるべきである。ある種の被分
析物については、しかしながら、そのカバープレートま
たはそれの一部が空気透過性であることは有利である。
このことは、とくに、グルコースオキシダーゼによるグ
ルコース検出において有利である。その理由は、グルコ
ースの検出のためにグルコースは普通、空気の酸素で酸
化されるからである。そのような場合、その灌流液を酸
素で予め飽和させておくことが有利である。この目的の
ために、そのカバープレートは全体にまたは部分的に、
酸素が透過する材料、たとえばシリコンから作られる。
【００２１】被分析物を検出するために、基材の測定領
域に少なくとも一つのセンサが設けられている。グルコ
ースを検出するために、たとえば、表面がグルコースオ
キシダーゼまたはグルコースオキシダーゼを含む試薬混
合物で覆われている金属電極が使われる。この電極は、
カバープレートの上に、カバープレートと基材が互いに
結合されたとき電極がその通路の上部かつ交換領域の下
流の測定領域の中に位置するように、位置することが好
ましい。そのような電極は、たとえば、金属線の蒸着ま
たはスパッタリングによってカバープレートの上に設け
られ、続いて、グルコースオキシダーゼまたは試薬混合
物で被覆される。たとえば、スクリーン印刷工程は試薬
混合物を電極に塗布するの適している。しかしながら、
電極は、原理的に、基材の上に別体として設けることも
できる。
【００２２】前述の測定電極に加えて、このシステムは
対となるべき対向電極を有する。対向電極は同じような
方法でそのカバープレートの上に設けられる。以下詳細
に説明される装置では、試薬混合物で電極を被覆するこ
とを省略することができる。グルコースオキシダーゼの
溶液が透析液に混合されているからである。この測定工
程とこのための適切なセンサー装置はヨーロッパ特許第
Ｂ ０ ３９３ ０５４号明細書に記載されている。こ
こまでに述べてきた電気的測定セルに加えて、本発明の
技術的範囲内において、光学的測定セルを使うこともで
きる。この目的のために、たとえば、被分析物で色を形
成する試薬システムを、測定領域の中に置くことができ
る。これは、血液グルコース測定のための試験片で知ら
れているものと同様なものである。グルコース濃度を測
定するために適した光学センサは、たとえば、ヨーロッ
パ特許第Ａ ０ ６９３ ２７１号明細書に記載されて
いる。システムにセンサを置く他の可能性は、米国特許
第５ ３９３ ４０１号明細書における測定セルを使う
ことである。この測定セルは基材の中に、別体コンポー
ネントとして、または、その部材の中に凹部を設けるこ
とによって、一体化して設けることができる。その凹部
はそのセンサシステムが置かれている通路に向かって先
細りになっている。
【００２３】本発明のシステムの基本的な形態は以下の
ごとくである。すなわち、液体は測定を可能にするため
に、マイクロ透析や限外濾過およびマイクロ灌流のとき
と同様に運ばれ、このために必要な液体または液体を保
持するための貯蔵部が可能な限り、好ましくは完全に、
基材の中に組み込まれ、その結果、液体の結合部を省略
することができる。このことは、貯蔵部を基材の中に組
み込むことによって達成される。マイクロ透析を実施す
るためには、たとえば、灌流液のための貯蔵部および／
または分析ののちの透析液の貯蔵部を設けることが有利
である。限外濾過の場合（その際は灌流液は普通は使わ
れない）、本発明によれば、限外濾過液を受け取るよう
に廃液貯蔵部が測定位置の下流に設けることができる。
マイクロ透析および限外濾過のためには、酵素溶液（と
くにグルコースオキシダーゼ溶液）または校正液のよう
な補助液を使用することが必要または有利である。これ
らの補助液を保持するための貯蔵部を基材の中に組み込
むことも有利である。このことに関連して、基材の中の
省略できる入口通路の省略はすべて有利である。これに
より、接続、製造、消毒のための対応する作業工程を省
略し、そして耐もれ性および信号損傷のようなに液体接
続にともなう問題を回避できるからである。
【００２４】とくに好ましいシステムでは、すべての必
要な貯蔵部は基材の中に組み込まれ、この結果、液体の
外部との接続を完全に省略することができる。そのよう
なシステムは、閉じた液体経路を有する。
【００２５】本発明のシステムでは、そのシステムがマ
イクロ透析またはマイクロ灌流を実施するために使われ
るときには、直接にまたは灌流通路を経由して交換領域
に接続されている灌流液用貯蔵部を有している。灌流液
のための貯蔵部と任意的に灌流通路が基材の中に組み込
まれている。しかしながら、貯蔵部が基材から離れて存
在し、たとえば、直接にまたは通路を経由して前記交換
領域に接続されているプラスチックの袋の形態で存在す
る実施の形態も可能である。しかし、前述の個別に作り
上げるシステムの製造上の問題により、灌流液のための
貯蔵部を基材の中に設けることが有利である。このこと
は、部材に凹部を設け、その凹部を付加的な部材で覆っ
て閉じることにより達成できる。このことに関連してつ
ぎのことも述べておくべきであろう。すなわち、第１の
部材を覆うための単一の部材に代えて、たとえば、板状
部材である２枚以上の個別の部材を使うことにも本発明
の技術的範囲がおよぶ。このことは、貯蔵部を閉じるこ
とと測定部を覆うことを別の工程で行なうことを意図す
るときに有利であろう。
【００２６】本発明によれば、交換領域を通ってセンサ
領域に灌流液を輸送するためにポンプが設けられる。そ
のポンプは、たとえば圧力作動であり、灌流液の貯蔵部
から液体を押し出す。または、それは吸引作動であっ
て、システムを経由して液体を吸い込む。さらに、ポン
プは、たとえば、液体貯蔵部から液体を引き出しそれを
交換領域に運ぶように配置されたものであることができ
る。後者の変形例は、外部から当てられたローラ要素が
液体通路の圧搾可能部分を絞ることにより液体を押す従
来の蠕動ポンプのように設計できる。そのような圧搾可
能な部分はたとえば、灌流通路の領域で一つの部材が変
形可能に設計されているとき、その灌流通路の領域で実
現することができる。
【００２７】本発明の技術的範囲において、システムが
灌流液貯蔵部の領域で圧搾可能で外部からこの領域に機
械的圧力を印加する圧力ポンプを実現できる。さらに加
えて、灌流液を押し出すように、灌流液貯蔵部の内部に
ガス圧力を印加することも可能である。対応するシステ
ムは、たとえば、埋込み供給装置の分野で慣用となって
いるものである。しかし、マイクロ透析の分野から国際
公開第９９／４１６０６号公報（図７参照）の文書を例
として参考文献にあげる。
【００２８】既に述べたように、吸引ポンプも本発明の
技術的範囲内で使うことができる。吸引ポンプは、交換
領域を通ってセンサ領域に液体を引き込むために、測定
領域の下流を負圧にするために使われる。適切な吸引シ
ステムとしては、限外濾過によって体液をオンライン監
視する技術分野で公知のものを例としてあげる。このこ
とに関連して、文献「生物工学技術および計算方法につ
いての医学（Medicala. biological engineering and c
omputing）」, 1966, 34, pages 290-294のディー．ム
スコン（D. Muskone）、ケー．ベネマ（K. Venema）、
ジェー．コールフ（J. Korff）による「連続監視のため
の限外濾過サンプリング装置」および米国特許第４ ７
７７ ９５３号公報に記載されたシステムを参考文献と
してあげる。
【００２９】これらのシステムにおいて、負圧貯蔵部が
まずたとえばバネを引くことにより作られ、数日の期間
にわたって基本的に一定の流量が達成されるように、そ
の負圧貯蔵部への流入が制限されるように流量調整され
ている。
【００３０】直径１０〜１０００ミクロンの通路が、本
発明のためには好ましく使われる。このことは、数セン
チ程度の通路長の場合、１ｃｍ／秒の線形な流量を達成
するためには、数ミリバールの圧力で充分であることを
意味する。しかし、これは、わずかな圧力変動（たとえ
ば、システムの位置の変化）も液体輸送に予期しない効
果をもたらすことがあるであろうことを意味する。これ
に対応して、本発明の技術的範囲において、相対的に大
きい圧力差ができるまで液体輸送が起こらないような流
量制限器を組み込むことが有利である。そのような流量
制限器は、数センチの長さにわたって断面積が小さくな
っている（たとえば１００平方マイクロメーター）通路
領域を設けることによって、基材の中に有利に組み込む
ことができる。そのような断面積の減少は、既に述べた
基材の製造技術を用いて簡単に達成できる。
【００３１】本発明のシステムは、前記センサに結合さ
れた分析ユニットをも有する。分析ユニットは、センサ
信号を被分析物の濃度値に変換する。そのような分析ユ
ニットは、たとえば、電気化学的血糖測定装置において
従来より知られており、これゆえ、これ以上ここで説明
する必要はないであろう。しかし、つぎのことを指摘し
ておくべきであろう。すなわち、その分析ユニットはセ
ンサに直接に結合されている必要はなく、たとえば、セ
ンサに結合されている伝送器を備えることも可能であ
り、伝送器が受信器に信号を送り、その受信器が分析ユ
ニットに接続されている。基材と分析ユニットとのあい
だの空間的分離はいくつかの理由によって有利である。
一方では、これは、システムを重量部（分析ユニットま
たは表示部）から自由にする。とくに、患者がこのシス
テムを担持するのに楽である。
【００３２】
【発明の実施の形態】つぎに、図面を参照しながら、本
発明をさらに詳しく説明する。
【００３３】図１〜３はマイクロ透析のための基材の第
１の実施の形態を示す。図１は基材が二つの領域を有す
ることを示す。第１の領域４は測定領域を含み、第２の
領域５は透析領域を含む。この実施の形態においては、
第１の領域４の第１の部材（上部部分２）に凹部がある
ことが示され、それが第２の部材３と組み合わされたと
き、それは灌流液のための貯蔵部６を形成する。この実
施の形態の場合、その貯蔵部は２５０マイクロリットル
の体積を有し、そしてマイクロ透析の技術分野では公知
のリンゲル溶液を収容している。圧力を加えることによ
り、灌流液はこの貯蔵部から灌流通路７を通って透析通
路８に押し出される。図示された実施の形態では、前記
透析通路８は、第２の部材の透析領域の中の頂部が開い
ている凹部からなる。この通路は透析通路の基端から末
端の近傍まで延び、そこで折り返し、透析領域の基端部
分に戻ってくる。透析領域の前部分を通る断面を示す断
面図は、その通路８が膜９によって被覆されていること
を示し、これにより、その透析領域が体液と接触したと
き透析が可能となっている。好ましくは、その膜はこの
領域を越えて延び、第２の部材の上側前部を覆うことが
できる。このことにより、第１の部材−第２の部材−膜
のあいだの接合部における密封の問題を回避できる。
【００３４】透析通路の出口は第１の領域４において透
析液通路１０に結合されている。透析領域で形成された
透析液は、その透析液通路１０を通って測定領域１４に
運ばれる。透析液の中の被分析物濃度を決定するために
使うことができるセンサ１５がその測定領域に設けられ
ている。この目的に適したセンサは、たとえば、ヨーロ
ッパ特許第Ｂ０ ６０３ １５４号明細書（ＡＶＬ メ
ディカル インスツルメンツ アクチェン ゲゼルシャフ
ト(AVL Medical Instruments AG)）に記載されている。
これとは反対に、図示された例の場合、ヨーロッパ特許
第Ｂ ０ ３９３０５４号明細書に記載された単純な金
属電極センサが使われている。そのセンサは定着した酵
素を使うことなく作動する、従って、そうでなければし
ばしば起こる信号ドリフトなどの問題を回避できる。こ
のセンサが使われるとき、グルコースオキシダーゼの溶
液がこの場合透析液と混合され、グルコースは液体の中
で酸化され、過酸化水素が形成される。過酸化水素が、
センサで検出される実際の試薬である。グルコースオキ
シダーゼの溶液はたとえば灌流液として使用でき、従っ
て、このマイクロ透析装置は一つの液体成分だけを必要
とする。しかし、グルコースオキシダーゼを含んでいる
液体の患者の体内への流出を完全に防止するためには、
前記グルコースオキシダーゼ溶液を、図１〜３に示すよ
うにすでに形成されている透析液と混合することが好ま
しい。この目的のために、図１〜３において混合点１３
が設けられている。前記混合点１３の下流の透析液通路
の領域は、酸素を透過させる材料で有効に被覆されてお
り、この結果、グルコースの酸素を消費する酸化が完全
に行なわれる。前記透析液は測定領域１４を通過したの
ちのち、廃液通路１６に入り、そしてそこから下部分６
０の中にある廃液貯蔵部１９の中に入る。図１〜３に示
したセンチメートルのスケールは、組込み型基材を用い
ることによってマイクロ透析システムがどの程度まで小
型化できるかを示す。
【００３５】図２は、基材を通る断面図を示す。図１に
示した貯蔵部６、１１は上部分２に位置する。第２の部
材３は、それが上部分で密封されたとき通路システムを
形成する凹部を有する。前記第２の部分と下部分（符号
６０が付された第３の部材）が互いに結合されたとき、
貯蔵部が形成され、第２の部材は第３の部材の前記廃液
貯蔵部と液体結合している貫通穴をも有する。透析領域
と下部分との外部幾何形状にはほとんどいかなる制限も
ない、従って、種々の解剖学的要求に応えることができ
る。
【００３６】図３は、マイクロ透析システムの分解概念
図を示す。この表現は、有利には上部分がさらに二つの
部分２ａ、２ｂからなることを示している。下の部分２
ｂは、上部分２ａと第２の部分３と協働して、灌流液用
貯蔵部６とグルコースオキシダーゼ用貯蔵部１１とを形
成する孔を有する。それに加えて、部分２ｂは、それの
下側で、測定セルを形成する電極１５を支持している。
液密結合を作るように部分２ｂは付加的に突起部２１を
有し、この突起部２１は、組み立てられた状態では、膜
９の上に置かれるようになっている。図３は、その表面
上に溝が設けられた第２の部材３の微細構造を付加的に
示している。その溝は部分２ａと協働して通路７、８、
１０、１２、１６を形成する。部材３は、付加的に貫通
孔を有し、それを通って液体が通路１６から廃液貯蔵部
１９に流れ込む。マイクロ透析システムの中で液体を輸
送するために、通路を通って貯蔵部６、１１から液体が
引き出されるように、その廃液貯蔵部に負圧がかけられ
ている。流量は、通路システムの流体抵抗によって調整
できる。とくに、通路断面積によって調整できる。
【００３７】図４〜５は、図１〜３に示した実施の形態
と同様に作られた第２の実施の形態の基材を示してい
る。個々の部材について図１〜３における参照番号に１
００が加えられることによって区別されている。二つの
実施の形態の間の重要な相違点は、第２の実施の形態の
構成が、透析領域１０５が体内に垂直に挿入され、そし
て基材１０４の第１の部分の表面１２０が体に接触して
置かれるように選択されていることである。図４〜５に
示した装置における液体輸送は、図１〜３のものと同様
に行なわれる。つまり、灌流液は貯蔵部１０６から透析
通路１０８を通り、貯蔵部１１１からのグルコースオキ
シダーゼ溶液は混合点１１３において灌流液と混合さ
れ、そして最終的に、センサ１１５に到達する。この実
施の形態では、液体輸送は、液体が貯蔵部１０６から透
析通路を通ってセンサに輸送されるように、負圧を結合
部１１７に印加することによって行なわれる。加えられ
るグルコースオキシダーゼ溶液の量は、液体の流量を調
整したり、または入口１１８を通って貯蔵部１１１へ入
る空気の流量を調整することによって調整される。
【００３８】図５は上面図を示す。この図は、領域１０
４が二つの半分部分からなり、そのあいだに板部材１０
３が設けられていることを示している。その板部材１０
３（第２の部材）は凹部を有し、その凹部は、前記半体
の一方１０２（第１の部材）および／または他方の半分
部分１６０（第３の部材）と協働して、液体通路を形成
する。板部材１０３の両面に凹部構造を作ることができ
るので、種々多様な通路の配置を実現することが可能に
なる。交換領域における両面構造もまた、交換表面の拡
大を可能にする。図５は、センサの下流に位置する廃液
容器１９をも示している。
【００３９】図６〜８は数層からなる本発明に係るシス
テムを示す。図６に示されているように、このシステム
もまた、体内に挿入するための交換領域２０５と、その
中に測定領域が設けられている領域２０４を有する。図
７および図８は、交換領域に沿った断面図（図７
（ａ）、図８（ａ）参照）と、それに直角な方向での交
換領域の断面図（図７（ｂ）、図８（ｂ）参照）を示
す。これらの図は通路を作るための異なった構造を示し
ている。図７においては、平面表面を持ち、構造を持た
ない板部材３０が出発部材として使われ、その上に凹部
を有する板部材３１が置かれる。両方の板部材は協働し
て、頂部が開いている通路を表面上に有する第１の部材
として機能する。この一つまたは複数の通路は、この実
施の形態の場合、膜３２によって被覆され、閉じられた
通路３３を形成する。
【００４０】図８は、頂部が開いている凹部を有する表
面をもつ部材３８が使われ、その部材３８が平らな膜３
９によって被覆される実施の形態を示している。この場
合、それらの部材の間の相互作用により一つまたはいく
つかの液体通路４０となる。
【００４１】図９は、本発明のシステムにおいて好まし
く使われる圧力ポンプの概念図である。この圧力ポンプ
は、まず第１に、入口バルブ５０を有し、それを通って
ガス圧力が、たとえばプランジャなどの装置を用いて圧
力容器５１に与えられる。ピペットまたは正圧用接続部
が引き抜かれたのち、その圧力容器内の圧力を保つため
に、そのバルブは閉じられる。通路５７が、その圧力容
器を、可撓性で不浸透性の膜５４を有する膜システム５
２に接続する。使用準備が完了した最初の段階では、中
空空間が小さくすなわち顕微鏡で見なければならない程
小さく、灌流液で満たされた領域５５は大きいという位
置に、膜５４は位置している。圧力容器から通路５７を
通って流れるガスは膜を移動させ、灌流液が貯蔵部から
通路５８に絞り出される。流量制限器５６が膜システム
の下流に設けられている。流量制限器５６は、たとえ
ば、通路の断面積を先細りにして形成される。流量制限
器は、単位時間当たりに貯蔵部５５から出てくる液体の
量を制限し、それを一定に保つ。このことは、一定流量
の灌流液が数日間にわたって送られ、交換領域に供給さ
れることを可能にする。
【００４２】図９に示したポンプ装置は、サンドイッチ
構造を有する本発明に係るシステムを製造することに関
してとくに有利である。その理由は、膜装置の上の半殻
は第１の部材の凹部として形成でき、下の半殻は第２の
部材の凹部で形成でき、そして膜５４は、簡単な方法で
これらの両半殻のあいだ、いいかえれば両部材のあいだ
に、締め込んだり糊付けすることにより取り付けること
ができるからである。
【００４３】
【発明の効果】本発明によれば、小型化された分析シス
テムを得ることができる。また、より効率的に製造でき
そして充分に小型化できるシステムを得ることができ
る。さらに、大きく自己充足的に作動し、できる限り外
部貯蔵部と接続される必要がない組込み型システムを得
ることができる。そしてその結果、いくつかの製造工程
が不要になり、そしてシステムの大きさを減少させ、そ
してさらに外部接続に起因する問題を減少またはなくす
ことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムの第１の実施の形態の基材の上面図である。
【図２】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムの第１の実施の形態の基材の垂直断面図である。
【図３】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムの第１の実施の形態の基材の分解図である。
【図４】本発明のマイクロ透析システムにおける第２の
実施の形態の上面図である。
【図５】本発明のマイクロ透析システムにおける第２の
実施の形態の基材を通る断面図である。
【図６】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムにおける基材を作るための種々の層の組み合わせの
一例を示す外観図である。
【図７】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムにおける基材を作るための種々の層の組み合わせの
他の例を示す断面図である。
【図８】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムにおける基材を作るための種々の層の組み合わせの
さらに他の例を示す断面図である。
【図９】本発明の体液中の被分析物濃度を決定するシス
テムにおける圧力ポンプ装置の一例を示す概略説明図で
ある。
【符号の説明】
２、１０２ 第１の部材 ３、１０３ 第２の部材 ７、８、１０、１０８ 通路 ６、１１、１９、１０６、１１１ 組込み貯蔵部
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平11−290299（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504758（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−506430（ＪＰ，Ａ) 特表 平９−509498（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−509360（ＪＰ，Ａ) 国際公開99／007276（ＷＯ，Ａ１) 国際公開99／007277（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61B 5/145 A61M 1/14 500

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第１の部材（２、１０２）および少なく
    とも一つの付加的な第２の部材（３、１０３）を有し、
    該第１および第２部材のうちの少なくとも一つが表面に
    凹部を有し、該凹部が少なくとも部分的に他の部材によ
    って閉じられて通路（７、８、１０、１０８）が形成さ
    れるように、前記第１および第２の部材が互いに結合さ
    れる、液体、とくに体液中の少なくとも一つの被分析物
    の濃度を決定する小型化された分析システムであって、 前記第１および／または第２の部材が長尺の交換領域
    （５、５’）を有し、該交換領域によって前記液体から
    物質が取り出され、前記通路の一部分が前記交換領域の
    内部に設けられ、前記交換領域の通路が、膜または孔あ
    き領域によって覆われており、 前記システムが、付加的に、前記交換領域の下流に設け
    られ、少なくとも一つの被分析物の濃度を決定するため
    に採用されるセンサ（１５、１１５）を有し、 さらに、前記通路に結合されている少なくとも一つの組
    込み貯蔵部（６、１１、１０６、１１１、１９）を有す
    ることを特徴とする体液中の被分析物の濃度を決定する
    システム。
  2. 【請求項２】 前記貯蔵部の少なくとも一つが前記第１
    および／または第２の部材の内部の凹部によって形成さ
    れている請求項１記載のシステム。
  3. 【請求項３】 正圧または負圧によって通路を通して液
    体を移動させるポンプを備える請求項１記載のシステ
    ム。
  4. 【請求項４】 前記ポンプが、前記第１および第２の部
    材からなる構造に組み込まれている請求項３記載のシス
    テム。
  5. 【請求項５】 少なくとも一つの貯蔵部または付加的貯
    蔵部が液体を保持するために使われ、かつ前記センサの
    下流に設けられている請求項１記載のシステム。
  6. 【請求項６】 前記通路の中の流量を制限する制限器を
    有する請求項１記載のシステム。
  7. 【請求項７】 前記凹部を有する部材が板部材（３
    ０）、および複数の凹部を有する箔部材（３１）を備
    え、前記板部材および前記箔部材の相互作用により前記
    凹部が形成されるように、前記箔部材（３１）が前記板
    部材に取り付けられる請求項１記載のシステム。
  8. 【請求項８】 システムの機能のために必要なすべての
    貯蔵部が第１および／または第２の部材の中に組み込ま
    れている請求項１記載のシステム。
  9. 【請求項９】 前記ポンプがシステムの中に組み込まれ
    ている請求項４記載のシステム。
  10. 【請求項１０】 前記交換領域の末端が、体内に挿入す
    ることを容易にするために尖っている請求項１記載のシ
    ステム。
  11. 【請求項１１】 前記交換領域を体内に挿入するための
    導入装置をさらに備えてなる請求項１記載のシステム。
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